內(nèi)皮細(xì)胞特異分子-1與微血管心絞痛的研究進(jìn)展

劉秋梅 李博 綜述 金鳳表 侯瑞田 審校

(承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院心臟內(nèi)科，河北 承德 067000)

目前，心血管疾病是人類死亡的主要原因，其中冠心病最常見[1]。因胸痛而就診的患者在行冠狀動脈造影后發(fā)現(xiàn)20%～30%結(jié)果正常，此類患者臨床呈典型的勞力性心絞痛表現(xiàn)，心電圖運(yùn)動負(fù)荷試驗(yàn)陽性，同時(shí)排除如肥厚型心肌病、變異型心絞痛、肺炎、糖尿病等導(dǎo)致胸痛的其他疾病。1966年Likoff 等首次報(bào)道了相關(guān)病例，1973年由Kemp正式命名為心臟X綜合征(cardiac syndromex X,CSX)，是指冠狀動脈造影正常，而心電圖運(yùn)動負(fù)荷試驗(yàn)陽性，呈典型的勞力性心絞痛表現(xiàn)，同時(shí)又可排除因冠狀動脈痙攣而導(dǎo)致胸痛的臨床癥候群。1998年Cannon等認(rèn)為此癥狀的出現(xiàn)可能與冠狀動脈微循環(huán)舒張反應(yīng)受損有關(guān)，故改稱為微血管性心絞痛(coronary microvascular angina，MVA)。MVA尤以絕經(jīng)后女性多見[2]，過去人們認(rèn)為其預(yù)后較好，最近相關(guān)研究表明其預(yù)后較差，在經(jīng)過規(guī)范的臨床治療后，仍有相當(dāng)一部分患者心絞痛癥狀無改善，導(dǎo)致反復(fù)進(jìn)行包括冠狀動脈造影在內(nèi)的各項(xiàng)檢查，大大增加患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和精神壓力，降低生活質(zhì)量，甚至誘發(fā)心血管危險(xiǎn)事件。內(nèi)皮細(xì)胞特異分子-1(endothelial cell specific molecule-1,ESM-1)是一種可溶性蛋白聚糖，大量研究證明其與人類腫瘤、炎癥等疾病過程密切相關(guān)，被認(rèn)為是導(dǎo)致包括肺癌、肝癌、腎癌在內(nèi)的幾種惡性腫瘤預(yù)后不佳最重要的分子生物學(xué)指標(biāo)之一[3-4]。最近有研究表明，ESM-1對預(yù)測MVA也有重要意義。

1 ESM-1的概述

1.1 ESM-1的組成

ESM-1是一種蛋白聚糖，1996年由法國科學(xué)家Lassalle從人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞cDNA文庫中分離出來，包括一條硫酸皮膚素鏈和一個(gè)含有165個(gè)氨基酸的核心蛋白，相對分子質(zhì)量為50 000，其cDNA序列全長2 006個(gè)堿基對，包含1 398個(gè)核苷酸的3’端非翻譯區(qū)和552個(gè)核苷酸的開放閱讀框，3’端非翻譯區(qū)編碼的mRNA約含有66%的腺嘌呤尿嘧啶單核苷酸，其中包括數(shù)個(gè)與mRNA不穩(wěn)定性相關(guān)的結(jié)構(gòu)域。

1.2 ESM-1的表達(dá)及調(diào)控

ESM-1表達(dá)于人類內(nèi)皮細(xì)胞，優(yōu)先表達(dá)在肺腎內(nèi)皮細(xì)胞，正常個(gè)體的血液中即含有ESM-1。正常人血清中ESM-1水平較低，在大動脈內(nèi)皮和脾等沉默或靜息組織細(xì)胞中未檢測到，在積極增生或新生組織和細(xì)胞中ESM-1高表達(dá)[5]。許多人惡性腫瘤(如乳腺癌、甲狀腺癌、卵巢癌、肺癌、腎癌、惡性淋巴瘤、肝癌等)、急性白血病、膿毒癥、肥胖等疾病血中ESM-1都呈過表達(dá)[6-11]，且表達(dá)量與疾病的嚴(yán)重程度及腫瘤分期呈正相關(guān)，它可使腫瘤的惡性程度和轉(zhuǎn)移潛能增加。其mRNA水平還是肺癌很有潛力的標(biāo)志物和治療靶點(diǎn)。不僅如此，ESM-1還參與了心血管疾病的病理過程，與其臨床并發(fā)癥密切相關(guān)[12]。

ESM-1的表達(dá)受一系列細(xì)胞因子和生長因子的調(diào)節(jié)，其中白介素-1β(interleukin-1β,IL-1β)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)、血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)可以介導(dǎo)ESM-1在血管內(nèi)皮細(xì)胞中的表達(dá)，而γ-干擾素(interferon-γ,IFN-γ)則可抑制ESM-1的表達(dá)。VEGF與受體結(jié)合后可引起細(xì)胞內(nèi)酪氨酸基團(tuán)受體，如Tyr951、Tyr1175和Tyr1214的二聚化和反磷酸化，使各相關(guān)激酶的活化和信號級聯(lián)放大，包括胞外信號調(diào)節(jié)激酶1/2通路、蛋白激酶 B/磷脂酰肌醇3-激酶信號通路、p38絲裂原活化蛋白激酶信號通路、蛋白激酶C/核因子κB通路和黏著斑激酶通路。在這些通路中，蛋白激酶C/核因子κB通路可誘導(dǎo)ESM-1的mRNA的表達(dá)。Lassalle 等研究發(fā)現(xiàn)，在人類臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞的體外培養(yǎng)基中添加TNF-α和IL-1β可使ESM-1的mRNA表達(dá)上調(diào)，并且這種上調(diào)呈時(shí)間和劑量依賴性。ESM-1在加入TNF-α后2 h表達(dá)量開始增加，在48 h達(dá)高峰，增加3～4倍，但在加入開始有持續(xù)1.5 h的早期、暫時(shí)性的負(fù)調(diào)節(jié)。IL-4或IFN-γ單獨(dú)作用對ESM-1的表達(dá)無明顯影響，而TNF-α和IFN-γ聯(lián)合作用時(shí)，TNF-α對ESM-1的正調(diào)控作用被IFN-γ明顯抑制，說明ESM-1受細(xì)胞因子的調(diào)控比較復(fù)雜[13]。此外，能上調(diào)ESM-1的物質(zhì)還有核因子κB、成纖維細(xì)胞生長因子-2(fibroblast growth factor 2，F(xiàn)GF-2)和肝細(xì)胞生長因子/散射因子、脂多糖、佛波酯、維甲酸等[14]。其中，經(jīng)過血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子C處理的淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞24 h后ESM-1表達(dá)增加4倍，而經(jīng)過血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子A處理的淋巴管內(nèi)皮細(xì)胞24 h后ESM-1表達(dá)增加10倍。

1.3 ESM-1的生物學(xué)活性

ESM-l中的蛋白聚糖具有復(fù)雜、高度多樣化的特點(diǎn)，根據(jù)其糖化蛋白質(zhì)核上黏多糖類型(肝素、硫酸乙酰肝素、硫酸皮膚素、硫酸軟骨素、硫酸角質(zhì)素)歸類核蛋白的性質(zhì)，并且對其進(jìn)行定位。蛋白聚糖依靠核蛋白分泌到細(xì)胞外基質(zhì)或插入胞膜[15]，便于控制細(xì)胞周圍及細(xì)胞表面許多反應(yīng)的發(fā)生。例如參與細(xì)胞外基質(zhì)矩陣網(wǎng)絡(luò)的形成[16]；參與受體和整合素相互作用，從而控制黏附、遷移或信號轉(zhuǎn)導(dǎo)；與細(xì)胞骨架發(fā)生相互作用等。蛋白聚糖鏈還可結(jié)合蛋白質(zhì)，通過與蛋白質(zhì)相互作用調(diào)控其穩(wěn)定性和活性。

2 ESM-1的檢測

隨著人們對ESM-1的認(rèn)識越來越深入，ESM-1的檢測方法也越來越受到人們的關(guān)注，目前，ESM-1的檢測方法主要有免疫印跡分析、免疫組化分析、ELISA分析，通過這幾種方法可較準(zhǔn)確地檢測ESM-1的含量。

3 MVA

近年來，隨著冠狀動脈造影技術(shù)的發(fā)展，MVA越來越被人們所認(rèn)識和重視，對其的研究也越來越多。2010年在《Circulation》上Lanza等[17]提出了CSX的概念，其診斷標(biāo)準(zhǔn)概括為：(1)主要或僅由勞力誘發(fā)的典型穩(wěn)定型心絞痛癥狀；(2)具有心肌缺血或冠狀動脈微循環(huán)功能障礙的診斷依據(jù)：需至少包含≥1個(gè)證據(jù)：①心肌負(fù)荷灌注顯像出現(xiàn)可逆的灌注充盈缺損；②典型胸痛過程中出現(xiàn)有診斷意義的ST段改變；③通過輔助檢查(如正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)體層掃描術(shù)、心臟磁共振成像、多普勒超聲等)發(fā)現(xiàn)冠狀動脈血流灌注異常，與負(fù)荷相關(guān)；④通過心臟正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)體層掃描術(shù)、磁共振或有創(chuàng)檢查等發(fā)現(xiàn)短暫心肌缺血的代謝證據(jù)；(3)冠狀動脈造影提示心外膜冠狀動脈血管管腔不連續(xù)的輕度狹窄或血管壁不規(guī)則，狹窄程度<20%；(4)排除其他如心臟瓣膜病、心肌病、變異型心絞痛等特殊心臟病。

4 ESM-1與MVA

MVA的發(fā)病機(jī)制仍有待探究，目前公認(rèn)的發(fā)病機(jī)制有內(nèi)皮功能障礙、炎癥反應(yīng)、雌激素缺乏、精神因素等。其中內(nèi)皮功能障礙和炎癥反應(yīng)被認(rèn)為是MVA的重要機(jī)制。內(nèi)皮功能障礙的重要原因是血管舒縮物質(zhì)失衡導(dǎo)致的血管舒縮功能失調(diào)，內(nèi)皮細(xì)胞調(diào)節(jié)冠狀動脈血流量的作用是通過釋放各種收縮和舒張因子進(jìn)入冠狀動脈微循環(huán)實(shí)現(xiàn)的，包括內(nèi)皮素-1等收縮因子及一氧化氮(NO)等舒張因子，這些因子在一定條件下釋放入血液循環(huán)，直接影響心臟血管的管腔容量，改變冠狀動脈微循環(huán)血流量，收縮因子過多則引起冠狀動脈微血管變窄，導(dǎo)致心肌供血不足，出現(xiàn)典型的心絞痛樣胸痛及心電圖變化。

有研究表明，高血壓合并冠心病患者血清中ESM-1水平較單純高血壓患者高，并發(fā)現(xiàn)ESM-1與冠心病發(fā)病獨(dú)立相關(guān)，表明ESM-1在微循環(huán)病變的發(fā)生發(fā)展中也發(fā)揮著重要作用，主要通過參與內(nèi)皮功能障礙和炎癥反應(yīng)過程促進(jìn)微循環(huán)功能障礙，促進(jìn)動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展，因此，ESM-1成為微循環(huán)病變的新型標(biāo)志物。

4.1 ESM-1與內(nèi)皮功能障礙

ESM-1主要表達(dá)于內(nèi)皮細(xì)胞，可能參與內(nèi)皮細(xì)胞依賴的病理生理過程。內(nèi)皮細(xì)胞主要有7個(gè)生理作用：(1)維持血液流動狀態(tài)；(2)參與代謝調(diào)節(jié)；(3)參與新生血管的形成；(4)調(diào)節(jié)血管張力；(5)調(diào)節(jié)物質(zhì)交換；(6)抗血栓形成；(7)內(nèi)分泌功能。內(nèi)皮功能障礙會引發(fā)心血管疾病，也與腫瘤、炎癥等密切相關(guān)。在人的病理生理過程中，ESM-1積極參與內(nèi)皮細(xì)胞與白細(xì)胞之間的相互作用，發(fā)揮重要的生理功能。ESM-1可使包括細(xì)胞間黏附分子-1(intercellular adhesion molecule,ICAM-1)、血管細(xì)胞黏附分子-1(vascular cell adhesion molecule-1,VCAM-1)和E選擇素在內(nèi)的黏附分子活化[18]。ICAM-1、VCAM-1以及E選擇素可促進(jìn)白細(xì)胞滾動、黏附、浸潤和遷移以及血小板的活化和聚集，并使其穿透活化的血管內(nèi)皮，導(dǎo)致血管內(nèi)皮功能障礙。在血管內(nèi)皮細(xì)胞培養(yǎng)基培養(yǎng)的血管內(nèi)皮細(xì)胞，ESM-1與血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子A/C呈正反饋且相互促進(jìn)表達(dá)，同時(shí)血管內(nèi)皮細(xì)胞更容易形成管狀結(jié)構(gòu)，增生更加明顯。在加入抗血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子抗體后，可觀察到血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子介導(dǎo)的ESM-1的表達(dá)水平呈劑量依賴性地被抑制。因此，ESM-1可能是一種潛在的血管內(nèi)皮功能障礙標(biāo)志物，與MVA的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)。

ESM-1通過多種信號傳導(dǎo)途徑參與體內(nèi)的炎性反應(yīng)、血管生成、腫瘤的發(fā)生和發(fā)展等過程，多項(xiàng)研究表明，其具有廣泛的生物學(xué)活性，結(jié)合其主要在內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)，推測ESM-1可能是內(nèi)皮功能紊亂的一種新型生物標(biāo)志物[19-20]，與內(nèi)皮依賴的病理紊亂有關(guān)，因此是一種潛在的血管內(nèi)皮功能紊亂的標(biāo)志物，與MVA的發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)。

4.2 ESM-1與炎癥反應(yīng)

炎癥反應(yīng)是導(dǎo)致MVA患者微循環(huán)功能障礙的另一重要因素。研究表明，局部內(nèi)皮細(xì)胞活化在炎癥反應(yīng)中占有重要位置，內(nèi)皮細(xì)胞是炎性反應(yīng)的靶細(xì)胞和效應(yīng)細(xì)胞，全身內(nèi)皮細(xì)胞活化可使微血管通透性增加，白細(xì)胞的黏附和遷移活動增強(qiáng)，加速活性氧家族活化，從而使細(xì)胞因子產(chǎn)生增多，最終導(dǎo)致微血管狹窄、阻塞，甚至出現(xiàn)微循環(huán)出血和組織循環(huán)狀態(tài)惡化。而如上所述，ESM-1與內(nèi)皮細(xì)胞參與炎癥反應(yīng)的過程密切相關(guān)，可能是一種潛在的血管內(nèi)皮功能障礙標(biāo)志物，故ESM-1是炎癥反應(yīng)的重要因子。

ESM-1在人類肺和腎組織中也有表達(dá)，表明在器官特異性炎癥反應(yīng)的血管生成中也可能發(fā)揮重要作用，可能會反映腎移植后內(nèi)皮細(xì)胞的損傷程度，并可能成為腎移植后急性排斥反應(yīng)的高度敏感性和特異性的標(biāo)志物[21]，但是它參與腎移植急性排斥反應(yīng)的機(jī)理還不是很清楚。

4.3 ESM-1與血管生成

ESM-1表達(dá)于正常組織血管內(nèi)皮細(xì)胞，如毛細(xì)血管、小動脈和小靜脈。研究發(fā)現(xiàn),ESM-1高水平表達(dá)與某些血管生成因子有關(guān),如VEGF-A和FGF-2，并且與血管增殖呈正相關(guān)。Aitkenheadet等利用cDNA探針和Northern blot方法發(fā)現(xiàn)，在培養(yǎng)的內(nèi)皮細(xì)胞中，由于VEGF和FGF-2的刺激，ESM-1基因表達(dá)水平增加了4倍，其機(jī)制可能是ESM-1的硫酸皮膚素鏈結(jié)合在FGF-2上，引發(fā)了FGF-2依賴的促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖作用,導(dǎo)致管狀結(jié)構(gòu)更易形成血管，從而促進(jìn)血管的生成。

4.4 ESM-1在循環(huán)系統(tǒng)疾病的特異性

Yilmaz等[12]發(fā)現(xiàn)在合并心血管疾病的慢性腎臟疾病患者的血漿ESM-1水平顯著升高，且與可溶性ICAM-1和可溶性VCAM-1的濃度呈正相關(guān)；Tadzic等[22]發(fā)現(xiàn)，在使用氨氯地平治療8周后，高血壓患者的血清ESM-1水平呈下降趨勢，同時(shí)伴有ICAM-1和VCAM-1濃度的下降；Cox等[23]在內(nèi)毒素誘導(dǎo)的炎癥反應(yīng)中發(fā)現(xiàn)，血漿ESM-1濃度的升高與乙酰膽堿引起的前臂血流量變化有關(guān)，ESM-1濃度越高，前臂血流量增加越少，提示ESM-1與炎癥條件下的內(nèi)皮功能障礙有關(guān)，與前述相符。

邱崇榮等[24]對ESM-1水平與冠狀動脈疾病的關(guān)系進(jìn)行相關(guān)試驗(yàn)研究。連續(xù)入選住院的初發(fā)ST段抬高型心肌梗死患者121例為實(shí)驗(yàn)組，同一時(shí)期內(nèi)于體檢中心體檢的健康成人40例為對照組，所有研究對象清晨抽取外周血，采用酶聯(lián)免疫法檢測血清ESM-1表達(dá)水平，檢測下限為0.2 ng/mL，靈敏度為0.02 ng/mL，同時(shí)對試驗(yàn)組進(jìn)行冠狀動脈造影檢查，兩組在年齡、性別、體質(zhì)上的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。與對照組相比，試驗(yàn)組的ESM-1水平較高[(1.19±0.45)ng/mL vs(1.03±0.03)ng/mL,P<0.05]。這表明冠狀動脈循環(huán)功能障礙可使血液中ESM-1產(chǎn)生增加。Menon等[25]在動物實(shí)驗(yàn)研究中發(fā)現(xiàn)，ESM-1在粥樣斑塊中高表達(dá)，推測ESM-1分泌增加可能與促進(jìn)動脈血管平滑肌的增殖和遷移有關(guān)，從而參與動脈粥樣硬化的發(fā)病過程。Gensini積分為冠狀動脈狹窄程度評分乘以病變部位評分,每位患者的積分為所有病變積分的總和，通過冠狀動脈造影結(jié)果對每位試驗(yàn)組成員進(jìn)行Gensini積分，結(jié)果表明ESM-1與Gensini積分(r=0.18，P>0.05)及病變支數(shù)(r=0.03，P>0.05)均無明顯相關(guān)性，表明ESM-1與冠狀動脈狹窄程度及病情的嚴(yán)重程度可能均無明顯相關(guān)。內(nèi)皮功能紊亂和炎癥反應(yīng)是冠心病的發(fā)病基礎(chǔ)，而ESM-1主要由內(nèi)皮細(xì)胞分泌，在內(nèi)皮細(xì)胞增殖中起重要作用，炎癥反應(yīng)也可促進(jìn)ESM-1的產(chǎn)生。Kose等[26]通過檢測確診為急性冠脈綜合征的53例患者血清ESM-1水平，發(fā)現(xiàn)較非急性冠脈綜合征患者明顯增高。Tadzic等[22]研究證實(shí)，ESM-1水平下降可降低內(nèi)皮細(xì)胞活化，延緩動脈粥樣硬化的發(fā)展。冠狀動脈循環(huán)障礙患者的ESM-1水平明顯高于非冠狀動脈循環(huán)障礙者，結(jié)合本試驗(yàn)結(jié)果可推斷，ESM-1與冠狀動脈循環(huán)功能障礙密切相關(guān)。而MVA的發(fā)病機(jī)制主要為冠狀動脈微循環(huán)障礙，故ESM-1有望成為冠狀動脈微循環(huán)功能障礙的新型標(biāo)志物，但國內(nèi)尚無ESM-1血清水平變化與MVA相關(guān)性及特異性的研究，因此具有廣闊的研究前景。

血清ESM-1在腫瘤、炎癥及循環(huán)系統(tǒng)等疾病中均升高，但目前尚不能僅根據(jù)血液中升高的ESM-1水平來判斷其特異性，需結(jié)合患者的臨床表現(xiàn)、病史、既往史及臨床醫(yī)師對病情的仔細(xì)分析判斷其是否為循環(huán)系統(tǒng)疾病所誘發(fā)，在除外炎癥、腫瘤等原因后仍有不能解釋的血清ESM-1水平升高，要格外注意循環(huán)系統(tǒng)疾病的發(fā)生，尤其是在心血管疾病的早期階段，以便盡早干預(yù)，防止心血管疾病的進(jìn)展。因此，ESM-1是微循環(huán)病變的新型標(biāo)志物，具有廣闊的研究前景。

5 結(jié)語

MVA是近年來的研究熱點(diǎn)，大量研究結(jié)果顯示，MVA給患者帶來巨大的經(jīng)濟(jì)損失，同時(shí)使患者發(fā)生不良心臟事件的危險(xiǎn)程度持續(xù)增加，從長期預(yù)后來看并沒有以前想象的那么樂觀，現(xiàn)行指南多是強(qiáng)調(diào)對MVA患者癥狀的控制。隨著醫(yī)學(xué)及科技的進(jìn)步，發(fā)現(xiàn)其最主要的發(fā)病機(jī)制是內(nèi)皮功能障礙和炎癥反應(yīng)，ESM-1成為MVA的新型標(biāo)志物，因此積極檢測ESM-1水平對于預(yù)測MVA及早期進(jìn)行干預(yù)治療具有重要意義。

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