血尿酸與肺動脈高壓

汪漢 綜述

(成都市心血管病研究所,四川 成都 610031)

血尿酸是核蛋白和嘌呤堿的最終代謝產(chǎn)物，主要來源于體內(nèi)嘌呤生物合成以及富含嘌呤食物的攝取。其水平受年齡、性別、人種、飲食等多種因素影響。一般認(rèn)為：血尿酸水平>420 μmol/L是高尿酸血癥，高尿酸血癥除可引起痛風(fēng)外，還與腎臟、呼吸、內(nèi)分泌及心血管等系統(tǒng)疾病相關(guān)。目前，越來越多的研究發(fā)現(xiàn)血尿酸/高尿酸血癥與肺動脈高壓相關(guān)，現(xiàn)就此做一綜述。

1 哪些疾病與血尿酸升高相關(guān)證據(jù)明確

高尿酸血癥與多個系統(tǒng)的疾病相關(guān)[1-2]，例如：高尿酸血癥已被證實為慢性腎臟病的獨立危險因素；其他研究也顯示高尿酸血癥與代謝綜合征(包括肥胖、高血壓、高血糖以及高血脂等組分)關(guān)系密切，部分研究者甚至認(rèn)為高尿酸血癥是代謝綜合征的一個組分。此外，高尿酸血癥還與慢性阻塞性肺病、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、心力衰竭以及缺血性卒中等密切相關(guān)。

總之，在這些疾病中，高尿酸血癥有時作為危險因素/獨立危險因素，有時是疾病發(fā)病、發(fā)展乃至預(yù)后的預(yù)測因子，甚至，有時候還擔(dān)當(dāng)死亡的獨立危險因素或預(yù)測因子。因此，高尿酸血癥與以上疾病的關(guān)聯(lián)證據(jù)明確、級別較強。

2 哪些疾病與肺動脈高壓相關(guān)證據(jù)明確

據(jù)2003年世界衛(wèi)生組織，肺動脈高壓被分為以下5大類：(1)動脈性肺動脈高壓；(2)左心疾病相關(guān)性肺動脈高壓；(3)肺部疾病/缺氧性肺動脈高壓；(4)慢性血栓栓塞性肺動脈高壓；(5)多種不明機制的肺動脈高壓。

以上分類中以心肺系統(tǒng)為主的疾病與肺動脈高壓關(guān)系證據(jù)級別較高，同時，多個遺傳性以及全身性疾病與肺動脈高壓關(guān)系密切。

3 血尿酸與肺動脈高壓的研究狀況

根據(jù)國內(nèi)外零散報道，血尿酸增高常見于以下類型肺動脈高壓：特發(fā)性肺動脈高壓，結(jié)締組織疾病相關(guān)肺動脈高壓以及先天性心臟病相關(guān)肺動脈高壓，而慢性阻塞性肺病相關(guān)肺動脈高壓則少見報道。一般認(rèn)為：血尿酸水平與結(jié)締組織疾病相關(guān)肺動脈高壓關(guān)系最為密切，而與左心相關(guān)性肺動脈高壓的相關(guān)性最低[3-5]。

在中國的一項橫斷面研究中[5]，228例不同類型的肺動脈高壓患者被納入，研究者觀察治療前和治療至少6個月后這些患者血尿酸水平與血流動力學(xué)、臨床指標(biāo)之間的關(guān)系。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：與正常對照組人群相比，肺動脈高壓患者血尿酸水平較高，且與多項肺動脈壓力指標(biāo)正相關(guān)；血尿酸水平部分與肺動脈高壓的嚴(yán)重程度相關(guān)，特別是結(jié)締組織疾病相關(guān)肺動脈高壓，而且，血尿酸水平可能反映藥物治療效果。一項樣本量較小的研究[6]也得出了類似的結(jié)果，作者發(fā)現(xiàn)肺動脈高壓人群中，血尿酸水平與右心導(dǎo)管所測肺動脈收縮壓、肺動脈平均壓以及全肺血管阻力正相關(guān)，而且，此趨勢與血漿腦鈉肽與以上指標(biāo)的關(guān)系趨勢一致。以上研究提示各種類型的肺動脈高壓的血尿酸水平是升高的，而且與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)。

1999年，Nagaya等[7]最先研究了血尿酸與特發(fā)性肺動脈高壓之間的關(guān)系，研究歷時20年，結(jié)果顯示，特發(fā)性肺動脈高壓患者血尿酸水平明顯升高，且與紐約心功能分級正相關(guān)，進(jìn)一步的統(tǒng)計結(jié)果發(fā)現(xiàn)，血尿酸水平與總肺循環(huán)阻力的變化是一致的，多因素分析也顯示高尿酸血癥是特發(fā)性肺動脈高壓預(yù)后不良的危險因素。另一個來自中國的研究[8]則發(fā)現(xiàn)，高達(dá)60.4%的特發(fā)性肺動脈高壓患者存在高尿酸血癥，而且，血尿酸水平與平均肺動脈壓以及紐約心功能分級正相關(guān)，與左室/右室射血分?jǐn)?shù)則為負(fù)相關(guān)。進(jìn)一步的研究[9]發(fā)現(xiàn)：特發(fā)性肺動脈高壓患者中血尿酸水平升高常與右房壓較高相關(guān)，提示特發(fā)性肺動脈高壓右心衰竭常見而發(fā)展較迅速。這些研究提示了高尿酸血癥在特發(fā)性肺動脈高壓中可能很常見，而且與疾病嚴(yán)重程度、預(yù)后密切相關(guān)[10]。

然而，目前國外文獻(xiàn)報道得最多的還是結(jié)締組織疾病相關(guān)肺動脈高壓，尤其是系統(tǒng)性硬化病[11]。Dimitroulas等[12]的橫斷面研究報道合并肺動脈高壓的系統(tǒng)性硬化病患者血尿酸水平明顯高于無肺動脈高壓患者，同時，血尿酸與反應(yīng)肺動脈高壓嚴(yán)重程度的6分鐘步行試驗距離負(fù)相關(guān)。另一個針對系統(tǒng)性紅斑狼瘡相關(guān)肺動脈高壓的一個隨訪研究[13]表明：某一時間點的血尿酸水平對于檢測是否存在肺動脈高壓是無用的，然而穩(wěn)定的高尿酸血癥(≥7 mg/dL)可預(yù)測基線為正常肺動脈收縮壓值時的系統(tǒng)性紅斑狼瘡相關(guān)肺動脈高壓。此外，血尿酸與結(jié)締組織疾病相關(guān)肺動脈高壓的預(yù)后相關(guān)。Njaman等[14]進(jìn)行了一項前瞻性隊列隨訪研究，研究共納入了90例結(jié)締組織疾病相關(guān)肺動脈高壓患者，生存分析顯示較高中位數(shù)的血尿酸水平不僅與全因死亡相關(guān)，而且與肺動脈高壓死亡密切相關(guān)，進(jìn)一步的多因素分析也提示高尿酸血癥是結(jié)締組織相關(guān)肺動脈高壓患者生存的獨立危險因素。

甲狀腺功能亢進(jìn)的原發(fā)病多為免疫、結(jié)締組織疾病，Yazar等[15]的研究發(fā)現(xiàn)了甲狀腺功能亢進(jìn)患者肺動脈收縮壓水平及血尿酸水平高于對照組，且二者呈直線正相關(guān)。其他的一些疾病，例如鐮狀細(xì)胞貧血患者的血尿酸水平也與肺動脈收縮壓密切相關(guān)[16]。

就以上研究而言，血尿酸水平看起來不僅僅只是一個“標(biāo)志物”，而且可能是一個“動態(tài)的標(biāo)志物”，甚至，對于肺動脈高壓而言，其本身可能就是一個獨立的危險因素以及預(yù)測因子。這一點在Dhaun等[17]的試驗中也得到了印證。這個研究是一個為時18周的隨機雙盲安慰劑對照試驗，246例肺動脈高壓患者隨機分為安慰劑組、每天50～100 mg 西他生坦治療組以及每天2次125 mg波生坦治療組，結(jié)果顯示：血尿酸升高是這些患者1年病死率的重要危險因素；西他生坦/波生坦不僅降低了肺動脈壓力，還降低了血尿酸水平，而且這種“降低”與患者生存率延長密切相關(guān)。

4 血尿酸為何與肺動脈高壓相關(guān)

前文所述的研究大多只顯示了二者之間的現(xiàn)象，其具體機制目前仍不明確。從病因?qū)W和生理學(xué)角度來講，血尿酸與肺動脈高壓應(yīng)該是互相影響，共同促進(jìn)疾病的進(jìn)展。

諸多導(dǎo)致肺動脈高壓的原發(fā)性疾病可導(dǎo)致血尿酸升高。最常見的是心力衰竭、糖尿病、高血壓以及慢性腎臟疾病。在這些疾病中，尿酸升高的主要原因是尿酸排泄障礙/尿酸合成增加。例如，在炎癥、缺氧狀態(tài)下，無氧代謝增加，腺苷三磷酸合成減少，嘌呤降解速度增加，尿酸生成也隨之增加；另一方面，心力衰竭常常伴隨腎功能不全，嚴(yán)重時甚至可發(fā)生腎功能衰竭，逐漸導(dǎo)致尿酸排泄減少，血尿酸增加。

對于肺動脈高壓患者而言，炎癥、缺氧和內(nèi)皮損傷、肺血管重構(gòu)和纖維化是最關(guān)鍵的病理生理變化。在炎癥缺氧的狀態(tài)下，通過上述過程致使血尿酸增加，增加的血尿酸可能通過以下途徑進(jìn)一步加重肺動脈高壓[18]：(1)直接損傷：高尿酸血癥析出的尿酸鹽結(jié)晶附壁于血管內(nèi)皮，導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷，進(jìn)一步加重組織細(xì)胞缺氧；(2)間接作用：主要表現(xiàn)在高水平的血尿酸通過介導(dǎo)黃嘌呤氧化酶、多種炎癥介質(zhì)/細(xì)胞因子，激活炎癥細(xì)胞，促進(jìn)炎癥反應(yīng)，其中，最值得提出是高血尿酸增加了血液黏稠度，使肺動脈高壓患者更容易罹患肺血管血栓，增加了肺動脈高壓的嚴(yán)重性，增高了肺動脈高壓的死亡風(fēng)險。

總之，血尿酸和肺動脈高壓之間可能互相促進(jìn)、互相影響，值得臨床重視。下一步的研究應(yīng)該關(guān)注于二者之間的具體機制；也需要更多的前瞻性研究探討血尿酸是否可以成為肺動脈高壓診斷的一個標(biāo)志物；另外，降低血尿酸/肺動脈高壓的藥物是否對另一方有作用也值得臨床研究探討。

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