新型血管擴張劑治療急性心力衰竭研究進展

陳小芳 綜述 黃瑋 審校

(重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院心血管內科，重慶 400016)

據(jù)AHA發(fā)布的2017心臟病統(tǒng)計資料顯示，在美國每年有將近960 000新發(fā)的心力衰竭患者，在年齡>65歲的人群中，心力衰竭發(fā)生率達2.1%[1]。而急性心力衰竭(acute heart failure，AHF)是指心力衰竭的癥狀和/或體征迅速發(fā)作或惡化，是一種需緊急評估和治療的威脅生命的臨床情況，通常導致急診住院。左室充盈壓急性升高和外周血管阻力(SVR)增加是AHF發(fā)作的病理生理學改變。

一直以來，利尿劑都是治療AHF伴液體負荷過重和有充血征象患者的基石。而血管擴張劑作為AHF治療中第二常用的藥物，主要通過降低動靜脈張力(減輕前后負荷)改善AHF患者癥狀。在血壓允許的情況下，靜脈予以利尿劑聯(lián)合血管擴張劑，能減輕肺淤血，緩解呼吸困難。2013年美國AHA在心力衰竭指南中提及在急性失代償心力衰竭發(fā)生時，若患者血壓耐受，血管擴張劑可以使用(Ⅱb類推薦，證據(jù)等級A)。指南中主要提及的血管擴張劑包括：(1)靜脈使用硝酸甘油；(2)硝普鈉；(3)奈西立肽[2]。2017年AHA心力衰竭指南更新仍保留了血管擴張劑在AHF中的治療地位[3]。2016年歐洲ESC心力衰竭指南中也對血管擴張劑在AHF患者中的應用做了相似的推薦(Ⅱb類推薦，證據(jù)等級B)[4]。然而，目前尚缺乏充分臨床研究證據(jù)來證實傳統(tǒng)血管擴張劑在改善患者臨床結局上有顯著獲益。因此近些年，一些新型血管擴張劑，包括可溶性鳥苷酸環(huán)化酶(soluble guanylate cyclase,sGC)調節(jié)劑、新型硝?；绑w藥物、利鈉肽、松弛素及血管緊張素受體偏配體在AHF的藥物治療中嶄露頭角，旨在改善AHF患者住院期間及出院后的臨床預后。現(xiàn)就5類新型血管擴張劑做以下綜述。

1 sGC調節(jié)劑

鳥苷酸環(huán)化酶主要存在于細胞膜及細胞質中，在細胞質中以可溶性形式存在。生物信使NO能激活sGC-環(huán)鳥苷磷酸(cGMP)信號通路。在心血管系統(tǒng)中，NO-sGC-cGMP信號通路在舒張血管、抗血管平滑肌細胞增生、抗血小板聚集等方面有重要作用。在AHF中，內皮細胞功能紊亂使sGC對NO反應性減低，cGMP信號減少，導致病理性外周及肺血管阻力增加，腎灌注減少，促進心力衰竭、心血管病及腎臟病的發(fā)展[5]。傳統(tǒng)治療藥物硝酸鹽及血管擴張劑主要關注外源性補充NO，往往導致藥物劑量依賴性耐受，有效性逐漸下降，同時因缺乏特異性存在脫靶效應。新型sGC調節(jié)劑能夠在NO相對或絕對不足時刺激sGC-cGMP信號通路。根據(jù)作用機制不同，新型sGC調節(jié)劑分為兩種[6]：(1)sGC激動劑(催化劑)：vericiguat(BAY 1021189)能增強sGC對低水平NO的親和力；(2)sGC活化劑：cinaciguat (BAY 58-2667) 無論是否有NO的存在均可以激活cGMP信號通路。

Vericiguat(BAY 1021189)是一種口服sGC調節(jié)劑。相關Ⅱ期臨床試驗包括SOCRATES-REDUCED和SOCRATES-PRESERVED試驗。SOCRATES-REDUCED發(fā)現(xiàn)在慢性心力衰竭失代償伴射血分數(shù)減少(左室射血分數(shù)<45%)的患者中，給予vericiguat 治療12周后，患者血漿N-末端B型利鈉肽原(NT-proBNP)水平變化無統(tǒng)計學意義，但患者對藥物耐受性良好。在該試驗中發(fā)現(xiàn)給予較大劑量的藥物時，NT-proBNP降低幅度也越大[7]?；诖搜芯康贸龅膭┝?效應關系，研究者認為需要進一步的臨床試驗，以評估該藥在心力衰竭失代償患者中潛在的治療作用。由此研究設計的Ⅲ期臨床試驗VICTORIA(ClinicalTrials.gov ID：NCT02861534)正在進行中。而SOCRATES-PRESERVED試驗發(fā)現(xiàn)在心力衰竭失代償伴射血分數(shù)保留的患者中，通過堪薩斯城心肌病患者生活質量量表(KCCQ)、歐洲五維度健康量表(EQ-5D)及紐約心功能分級(NYHA)評價，vericiguat治療能夠顯著改善患者臨床癥狀，提高生活質量[8]。上述試驗提示vericiguat在心力衰竭失代償患者中可能帶來良好獲益，但仍需更多隨機雙盲對照試驗證實其有效性及安全性。

關于cinaciguat (BAY 58-2667)，在動物實驗階段發(fā)現(xiàn)該藥有擴張外周血管及腎血管，減輕心臟前后負荷，增加心排血量作用[5]。Ⅰ期及Ⅱ期臨床試驗表明該藥物對血流動力學影響呈劑量依賴性[9-10]。COMPOSE系列試驗是Ⅱb期臨床試驗，由三個多中心隨機雙盲對照試驗組成：COMPOSE1、COMPOSE2、COMPOSE EARLY[11]。COMPOSE1和COMPOSE EARLY分別評估三種劑量下(50、100、150 μg/h)cinaciguat在AHF患者中血流動力學及呼吸困難癥狀改善方面的有效性及安全性。COMPOSE2評估藥物在低劑量10 μg/h和25 μg/h下對AHF患者血流動力學的改善情況；但該系列試驗因低血壓發(fā)生率高及入組困難而提前終止[11-13]。COPMOSE1中，與安慰劑組相比，靜脈使用該藥物8 h后，cinaciguat能有效降低肺毛細血管楔壓值(PCWP)；但在心排血指數(shù)(CI)上無明顯獲益。COMPOSE EARLY及COMPOSE2試驗也未得到陽性結果[11]；但因上述試驗均為短效靜脈使用，若長期使用該藥物，對改善心力衰竭患者血管內皮功能方面可能存在獲益，這是該藥物研發(fā)的另一個方向。

2 新型硝酰基前體藥物

CXL-1020是一種人工合成的新型硝?；绑w藥物，通過非酶途徑即可分解生成硝?；?。硝?；环矫媾cNO作用相似，通過sGC-cGMP信號途徑產(chǎn)生舒張血管、抗血管平滑肌細胞增生、抗血小板聚集等作用[14]。另一方面，硝酰基能與心肌細胞中特定的半胱氨酸殘基通過二硫鍵可逆性結合，通過刺激蘭尼堿受體，激活肌漿網(wǎng)上Ca2+-ATP酶2a活性增強心肌細胞中鈣循環(huán)，同時增強肌絲對鈣的敏感性，從而有增強心肌細胞收縮性及舒張性作用[15]。在前期臨床試驗中發(fā)現(xiàn)在心力衰竭失代償患者中，靜脈輸注CXL-1020能顯著降低PCWP及SVR，在更高的治療劑量下[20 μg/(kg·min)]能增加CI及每搏量，但隨后發(fā)現(xiàn)以20 μg/(kg·min)連續(xù)輸注12～24 h會對輸注部位產(chǎn)生炎性刺激，由此促使了二代硝?；绑w藥物CXL-1427的研發(fā)。在今年完成的一項Ⅱa期臨床試驗發(fā)現(xiàn)在AHF患者中，CXL-1427可以顯著降低PCWP，提升CI，減少SVR，且對心率無明顯影響，患者對該藥耐受性良好[16]。該試驗提示CXL-1427在AHF的治療中有潛在的獲益，相關Ⅱb期臨床試驗正在入組階段(NCT03016325)。

3 利鈉肽

利鈉肽在維持心血管穩(wěn)態(tài)過程中發(fā)揮著關鍵作用，包括心房利鈉肽、腦鈉肽或B型利鈉肽、C型利鈉肽(CNP)、D型利鈉肽(DNP)、血管擴張因子及利尿素。利鈉肽受體(NPR)主要包括NPRA、NPRB及NPRC。NPRA主要位于腎臟、腎上腺及大血管內皮細胞。NPRB主要位于腦組織及血管平滑肌細胞中。心房利鈉肽、B型利鈉肽及利尿素通過與NPRA結合，CNP通過與NPRB結合，從而發(fā)揮相應生理作用：激活鳥苷酸環(huán)化酶，增加cGMP水平，產(chǎn)生抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)、舒張血管、利尿、抗纖維化增生及抗炎效應。心房利鈉肽、B型利鈉肽及CNP能與NPRC結合，從而對血漿中利鈉肽水平進行調控。在發(fā)生AHF情況下，利鈉肽的合成及分泌會相應增多，同時NPR會出現(xiàn)下調及脫敏現(xiàn)象[17]。上述病理生理機制給藥物治療提供了新的靶點。下面介紹目前正在研發(fā)的兩種新型的利鈉肽系統(tǒng)相關藥物。

3.1 烏拉立肽(ularitide)

烏拉立肽是一種人工合成的利尿素，主要通過在集合管與NPRA結合，產(chǎn)生抑制水鈉重吸收、增加水鈉排泄、舒張腎小球前后動脈及維持腎小球濾過率等作用[17-18]。在Ⅰ期臨床試驗中發(fā)現(xiàn)在AHF患者中靜脈使用烏拉立肽，可快速降低PCWP及SVR，同時增加CI、每搏量及水鈉排泄。另一項前瞻性隨機雙盲對照研究Ⅱ期臨床試驗(SIRIUS-1和SIRIUS-2)發(fā)現(xiàn)烏拉立肽能有效改善血流動力學及臨床癥狀[18]。

今年完成的一項大型前瞻性多中心隨機雙盲TRUE-AHF試驗共納入2 157例AHF患者。通過連續(xù)靜脈使用烏拉立肽15 ng/(kg·min)48 h與安慰劑對比，評價藥物的安全性及有效性[19]。該試驗的主要終點包括遠期死亡率及臨床復合終點，次要終點包括住院時長、心力衰竭發(fā)作次數(shù)、30 d內因心力衰竭再住院比例等。然而該Ⅲ期臨床試驗結果顯示兩組之間主要及次要臨床終點無明顯統(tǒng)計學差異；但對比安慰劑組，烏拉立肽能減少48 h院內心力衰竭惡化率，能顯著降低收縮壓及NT-proBNP；但肌鈣蛋白無明顯變化。同時，在該藥應用48 h后，肝轉氨酶有明顯下降，提示該藥可以緩解肝淤血，且血清肌酐及血紅蛋白均有明顯增加，提示血管充血狀態(tài)有所改善。

在該臨床試驗中，收縮壓、NT-proBNP、肝轉氨酶的下降以及血清肌酐、血紅蛋白的增加提示在短時間內(48 h)，烏拉立肽能顯著降低心臟前后負荷，減少室壁壓力，改善肝淤血，但不能改善心肌損傷，同時在心源性死亡及臨床復合終點上無明顯獲益。這使烏拉立肽在AHF的應用前景有限。值得注意的是：研究者通過肌鈣蛋白變化情況得出該藥不能改善心肌損傷，但烏拉立肽能在短時間內顯著減少室壁壓力，對心肌應有保護作用，故進一步試驗是否需通過心臟彩超去評估心肌功能值得商榷。

3.2 蛇毒肽

蛇毒肽(cenderitide，CDNP)是一種人工合成利鈉肽，通過將人類CNP與曼巴蛇利鈉肽DNP進行融合而成，此利鈉肽有以下兩個特點：(1)在循環(huán)系統(tǒng)中被降解的時間延長，有更長的治療半衰期；(2)因DNP能夠和NPRA結合，CNP與NPRB親和力高，所以該藥能充分放大利鈉肽的生理作用[17]。在臨床前及首批人類研究中發(fā)現(xiàn)CDNP不僅可以改善血流動力學參數(shù)，對比奈西立肽，CDNP組低血壓的發(fā)生率更低，同時能增加腎小球濾過率，改善腎功能；但關于CDNP在AHF治療的臨床試驗很少，有兩個小型Ⅱ期臨床試驗提示CDNP在AHF患者中能改善血流動力學及腎功能，但樣本量太少，缺乏隨機對照，需多臨床證據(jù)來證實[20]。現(xiàn)在CDNP逐漸轉向慢性心力衰竭合并腎功能不全的治療，相關臨床試驗正在進行中。

4 松弛素

松弛素是一種人類內源性肽——松弛素-2的重組藥物[21]。在心肌、腎臟及外周血管中，松弛素-2通過G蛋白偶聯(lián)受體相關信號通路，上調NO，舒張血管，從而增加腎血流量及腎小球濾過率，降低SVR，增加心排血量。并通過調節(jié)成纖維細胞膠原蛋白的合成起到抗纖維化作用[22]。在Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗Pre-RELAX及RELAX-AHF中發(fā)現(xiàn)AHF患者使用松弛素可能能夠改善患者生存率[23-24]。RELAX-AHF雖然在一個一級終點，即改善用藥后第5天呼吸困難上有獲益，但更為關鍵的24 h即短期呼吸困難未見改善，另一個終點即再住院率也無明顯降低；但出乎意料的是，試驗發(fā)現(xiàn)松弛素能改善患者6個月內的死亡率。據(jù)此該藥在美國和歐盟申請上市，但因臨床證據(jù)不足先后被拒。由此推動了第二個Ⅲ期臨床試驗RELAX-AHF-2的進行。在該試驗中納入了更多患者(n=6 505)，然而與安慰劑比較，在兩個主要終點(減少住院5 d內心力衰竭惡化和出院后6個月死亡率)上無明顯獲益[25]。由此RELAX-AHF-ASIA(NCT02007720)等相關Ⅲ期臨床試驗提前終止。因此，綜合目前臨床研究證據(jù)，松弛素在AHF患者中的獲益有限，而松弛素今后的研究重心可能會轉向慢性心力衰竭治療。

5 血管緊張素受體偏配體

血管緊張素Ⅱ通過與血管緊張素Ⅱ1型受體(AT1R)結合，通過經(jīng)典G蛋白偶聯(lián)信號通路激活RAAS，引起水鈉潴留、血管收縮，加快心力衰竭的發(fā)生發(fā)展。血管緊張素受體偏配體TRV120027(或TRV027)是一種新型AT1R拮抗劑，一方面通過阻斷G蛋白偶聯(lián)信號通路，起到舒張血管、促進水鈉排泄作用。另一方面，不同于傳統(tǒng)的AT1R拮抗劑，TRV120027能激活不依懶于G蛋白的β-arrestins信號通路，從而起到增強心肌收縮力、減少心肌細胞凋亡的作用，是心力衰竭治療上的潛在作用靶點[26]。在一系列動物模型中發(fā)現(xiàn)TRV027能改善外周血管及腎血管阻力、減輕心臟前后負荷、增加心排血量及改善腎功能[27]。一些臨床前試驗發(fā)現(xiàn)TRV027在健康人群中的安全性及耐受性較好[28]。一項Ⅱa期臨床試驗納入了32例慢性心力衰竭患者，試驗發(fā)現(xiàn)在血漿腎素水平增高的患者中，靜脈使用該藥物，能有效降低血壓及PCWP，改善血流動力學，同時具有良好的耐受性，但在血漿腎素水平正常的患者中卻無上述改變[29]；但是，由此設計的Ⅱb期臨床試驗(BLAST-AHF)發(fā)現(xiàn)在5個一級臨床復合終點(首次住院天數(shù)、5 d內呼吸困難、5 d內病情惡化、30 d再入院、30 d全因死亡)上，對比安慰劑組，TRV027組并無明顯臨床獲益。令人失望的是在TRV027組，血壓和NT-proBNP也無顯著下降。從Ⅱa期試驗中可以發(fā)現(xiàn)TRV027對血流動力學的影響是基于機體處于高腎素水平狀態(tài)。Basu 等[30]研究人員在近期一項研究中提出在AHF發(fā)生時，循環(huán)系統(tǒng)中血管緊張素Ⅱ并未明顯增高，這可能是Ⅱb期臨床試驗結果陰性的一種推測。盡管TRV027在AHF的治療中不盡如人意，但在慢性心力衰竭的治療上仍有廣闊的前景，需更多的臨床試驗證實。同時關于RAAS激活及AT1R水平在AHF中的作用機制及變化仍不明確，仍需進一步探尋。

6 總結與展望

綜上所述，新型血管擴張劑在AHF的臨床應用仍面臨很多挑戰(zhàn)。從臨床前試驗到臨床應用仍有很多困難。上述5種新型血管擴張劑在治療AHF的相關試驗中，在改善臨床預后方面仍不理想。目前新型硝酰基前體藥物CXL-1427Ⅱb期臨床試驗和Vericiguat Ⅲ期臨床試驗VICTORIA仍備受期待。血管擴張劑在AHF中的應用仍需更多的臨床循證依據(jù)來證實其有效性和安全性。

[1] Benjamin EJ,Blaha MJ,Chiuve SE,et al.Heart disease and stroke statistics—2017 update:a report from the American Heart Association[J].Circulation,2017,135(10):e146-e603.

[2] Yancy CW,Jessup M,Bozkurt B,et al.2013 ACCF/AHA guideline for the management of heart failure:a report of the American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines[J].Circulation,2013,128(16):e240.

[3] Yancy CW,Jessup M,Bozkurt B,et al.2017 ACC/AHA/HFSA focused update of the 2013 ACCF/AHA guideline for the management of heart failure:a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines and the Heart Failure Society of America[J].Circulation,2017,136(6):e137-e161.

[4] Ponikowski P,Voors AA,Anker SD,et al.2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure:The Task Force for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure of the European Society of Cardiology(ESC) Developed with the special contribution of the Heart Failure Association(HFA) of the ESC[J].Eur Heart J,2016,37(27):2129-2200.

[5] Hingorany S,Frishman WH.Soluble guanylate cyclase activation with cinaciguat:a new approach to the treatment of decompensated heart failure[J].Cardiol Rev,2011,19(1):23-29.

[6] Singh A,Laribi S,Teerlink JR,et al.Agents with vasodilator properties in acute heart failure[J].Eur Heart J,2016,38(5):317-325.

[7] Gheorghiade M,Greene SJ,Butler J,et al.Effect of vericiguat,a soluble guanylate cyclase stimulator,on natriuretic peptide levels in patients with worsening chronic heart failure and reduced ejection fraction:the SOCRATES-REDUCED randomized trial[J].JAMA,2015,314(21):2251-2262.

[8] Filippatos G,Maggioni AP,Lam CSP,et al.Patient-reported outcomes in the SOluble guanylate Cyclase stimulatoR in heArT failurE patientS with PRESERVED ejection fraction (SOCRATES‐PRESERVED) study[J].Eur J Heart Fail,2017,19(6):782-791.

[9] Frey R,Mück W,Unger S,et al.Pharmacokinetics,pharmacodynamics,tolerability,and safety of the soluble guanylate cyclase activator cinaciguat (BAY 58-2667) in healthy male volunteers[J].J Clin Pharmacol,2008,48(12):1400-1410.

[10] Lapp H,Mitrovic V,Franz N,et al.Cinaciguat (BAY 58-2667) improves cardiopulmonary hemodynamics in patients with acute decompensated heart failure[J].Circulation,2009,119(21):2781-2788.

[11] Gheorghiade M,Greene SJ,Filippatos G,et al.Cinaciguat,a soluble guanylate cyclase activator:results from the randomized,controlled,phase Ⅱb COMPOSE programme in acute heart failure syndromes[J].Eur J Heart Fail,2012,14(9):1056-1066.

[12] Erdmann E,Semigran MJ,Nieminen MS,et al.Cinaciguat,a soluble guanylate cyclase activator,unloads the heart but also causes hypotension in acute decompensated heart failure[J].Eur Heart J,2012,34(1):57-67.

[13] Levy PD,Laribi S,Mebazaa A.Vasodilators in acute heart failure:review of the latest studies[J].Curr Emerg Hosp Med Rep,2014,2(2):126-132.

[14] Flores-Santana W,Salmon DJ,Donzelli S,et al.The specificity of nitroxyl chemistry is unique among nitrogen oxides in biological systems[J].Antioxid Redox Signal,2011,14(9):1659-1674.

[15] Kohr MJ,Kaludercic N,Tocchetti CG,et al.Nitroxyl enhances myocyte Ca2+transients by exclusively targeting SR Ca2+-cycling[J].Front Biosci (Elite Ed),2010,2:614.

[16] Tita C,Gilbert EM,van Bakel AB,et al.A Phase 2a dose-escalation study of the safety,tolerability,pharmacokinetics and haemodynamic effects of BMS-986231 in hospitalized patients with heart failure with reduced ejection fraction[J].Eur J Heart Fail,2017,19(10):1321-1332.

[17] von Lueder TG,Krum H.New medical therapies for heart failure[J].Nat Rev Cardiol,2015,12(12):730.

[18] Anker SD,Ponikowski P,Mitrovic V,et al.Ularitide for the treatment of acute decompensated heart failure:from preclinical to clinical studies[J].Eur Heart J,2015,36(12):715-723.

[19] Packer M,O’Connor C,McMurray JJV,et al.Effect of ularitide on cardiovascular mortality in acute heart failure[J].N Engl J Med,2017,376(20):1956-1964.

[20] Lieu HD,Young J,Elkayam U,et al.A phaseⅡ,dose-ranging study with CD-NP,a chimeric natriuretic peptide,in acute decompensated heart failure patients with renal compromise[J].J Am Coll Cardiol,2011,57(14):E2029.

[21] Bathgate RAD,Halls ML,van der Westhuizen ET,et al.Relaxin family peptides and their receptors[J].Physiol Rev,2013,93(1):405-480.

[22] Ghosh RK,Banerjee K,Tummala R,et al.Serelaxin in acute heart failure:most recent update on clinical and preclinical evidence[J].Cardiovasc Ther,2017,35(1):55-63.

[23] Teerlink JR,Metra M,Felker GM,et al.Relaxin for the treatment of patients with acute heart failure(Pre-RELAX-AHF):a multicentre,randomised,placebo-controlled,parallel-group,dose-finding phaseⅡb study[J].Lancet,2009,373(9673):1429-1439.

[24] Teerlink JR,Cotter G,Davison BA,et al.Serelaxin,recombinant human relaxin-2,for treatment of acute heart failure(RELAX-AHF):a randomised,placebo-controlled trial[J].Lancet,2013,381(9860):29-39.

[25] Cotter G,Cohen-Solal A,Davison BA,et al.RELAX-AHF,BLAST-AHF,TRUE-AHF,and other important truths in acute heart failure research[J].Eur J Heart Fail,2017,19(11):1355-1357.

[26] Violin JD,Crombie AL,Soergel DG,et al.Biased ligands at G-protein-coupled receptors:promise and progress[J].Trends Pharmacol Sci,2014,35(7):308-316.

[27] Boerrigter G,Lark MW,Whalen EJ,et al.Cardiorenal actions of TRV120027,a novel β-Arrestin-biased ligand at the angiotensinⅡtypeⅠreceptor,in healthy and heart failure canines[J].Circ Heart Fail,2011,4(6):770-778.

[28] Soergel DG,Subach RA,Cowan CL,et al.First clinical experience with TRV027:pharmacokinetics and pharmacodynamics in healthy volunteers[J].J Clin Pharmacol,2013,53(9):892-899.

[29] Soergel D,Subach RA,James IE,et al.TRVO27,a beta-arrestin biased ligand at the angiotensin 2 type 1 receptor,produces rapid,reversible changes in hemodynamics in patients with stable systolic heart failure[J].J Am Coll Cardiol,2013,61(10):E683.

[30] Basu R,Poglitsch M,Yogasundaram H,et al.Roles of angiotensin peptides and recombinant human ACE2 in heart failure[J].J Am Coll Cardiol,2017,69(7):805-819.