IL-19在炎癥性疾病中的作用機(jī)制與研究進(jìn)展*

王錕琨　綜述　萬(wàn)春　文富強(qiáng)　審校

(1.四川大學(xué)華西臨床醫(yī)學(xué)院， 四川 成都 610041； 2.四川大學(xué)華西醫(yī)院呼吸內(nèi)科，四川 成都 610041)

白細(xì)胞介素-19(interleukin-19,IL-19)是IL-10超家族中的成員，由Gallagher等[1]于2000年首次發(fā)現(xiàn)并克隆測(cè)序。IL-19與IL-10有21%的氨基酸同源性[2]，并且基因都由5個(gè)外顯子和4個(gè)內(nèi)含子組成，在序列和結(jié)構(gòu)上十分相似。盡管IL-19與IL-10在結(jié)構(gòu)上極為相似，但它們的作用卻各不相同。作為眾所周知的抗炎細(xì)胞因子，在哮喘[3]、慢性鼻鼻竇炎伴鼻息肉[4]以及呼吸道合胞病毒性細(xì)支氣管炎[5]等呼吸系統(tǒng)疾病中，IL-10均作為有效的抗炎細(xì)胞因子發(fā)揮保護(hù)作用；在急性呼吸窘迫綜合征中，IL-10通過(guò)下調(diào)促炎因子如IL-6和TNF-α的表達(dá)或誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞M2極化發(fā)揮其抗炎作用[6]。IL-19主要在活化的單核細(xì)胞、T/B淋巴細(xì)胞和巨噬細(xì)胞等免疫細(xì)胞中表達(dá)，其次在角質(zhì)形成細(xì)胞、上皮細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞以及神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞等非免疫細(xì)胞中表達(dá)[2,7-11]，參與多種疾病的發(fā)生發(fā)展過(guò)程，與組織器官的炎癥反應(yīng)和損傷修復(fù)密切相關(guān)。細(xì)胞因子如粒細(xì)胞-巨噬細(xì)胞集落刺激因子(granulocyte-macrophage colony stimulating factor，GM-CSF)、IL-6和腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor-α，TNF-α)等可以刺激單核細(xì)胞產(chǎn)生IL-19[1,12]；此外，脂多糖(lipopolysaccharide，LPS)可通過(guò)刺激細(xì)胞Toll樣受體4(Toll-like receptors 4，TLR4)激活MyD88信號(hào)通路，從而誘導(dǎo)單核細(xì)胞IL-19表達(dá)上調(diào)[13]。研究表明IL-19不與IL-10共用受體，而是與IL-20Ra/IL-20Rb異二聚體受體復(fù)合物結(jié)合后通過(guò)STAT1和STAT3等信號(hào)傳導(dǎo)分子發(fā)揮生物效應(yīng)[2,13-15]。上述研究提示IL-19參與了多種炎癥反應(yīng)調(diào)節(jié)進(jìn)程，在炎癥反應(yīng)中可能發(fā)揮了重要作用。國(guó)內(nèi)外學(xué)者就IL-19在不同炎癥性疾病中的作用及機(jī)制、作為預(yù)后評(píng)價(jià)指標(biāo)及潛在治療靶點(diǎn)的可行性做了不少研究，現(xiàn)就IL-19在心血管系統(tǒng)、呼吸系統(tǒng)、皮膚、神經(jīng)系統(tǒng)等不同系統(tǒng)常見炎癥性疾病中的作用及研究進(jìn)展做一綜述。

1　IL-19與心血管系統(tǒng)疾病

目前認(rèn)為，炎癥反應(yīng)在心血管系統(tǒng)疾病發(fā)病中發(fā)揮著重要作用，IL-19參與了多種心血管系統(tǒng)疾病的炎癥反應(yīng)，目前研究較多的是關(guān)于IL-19在動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)中的抗炎作用，主要通過(guò)調(diào)控血管平滑肌細(xì)胞(vascular smooth muscle cell，VSMC)和巨噬細(xì)胞的功能實(shí)現(xiàn)。IL-19一方面通過(guò)激活STAT3信號(hào)傳導(dǎo)通路誘導(dǎo)細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)抑制因子-5(suppressor of cytokine signaling，SOCS5)表達(dá)增加，使其通過(guò)結(jié)合信號(hào)中間體、蛋白激酶和受體鏈上的酪氨酸磷酸化殘基發(fā)揮其信號(hào)抑制作用從而減輕血管的損傷反應(yīng)[16]；另一方面通過(guò)上調(diào)血管平滑肌細(xì)胞中血紅素加氧酶-1(hemeoxygenase-1，HO-1)的表達(dá)減少細(xì)胞中活性氧(reactive oxygen species，ROS)的產(chǎn)生，從而減輕局部炎癥反應(yīng)及組織損傷[17]。除此之外，IL-19還能通過(guò)抑制肌球蛋白輕鏈(myosin light chain，MLC)和細(xì)胞骨架調(diào)節(jié)蛋白HSP27的磷酸化、絲切蛋白的去磷酸化以及抑制單體GTP酶Rac1和Rho A的活性來(lái)降低細(xì)胞運(yùn)動(dòng)相關(guān)蛋白的功能以減少VSMC的遷移[18]。M1巨噬細(xì)胞常由促炎細(xì)胞因子誘導(dǎo)并在動(dòng)脈粥樣硬化炎癥進(jìn)展中起主要作用，M2巨噬細(xì)胞被認(rèn)為與抗炎和修復(fù)有關(guān)，主要參與抑制AS的炎癥反應(yīng)[19]。IL-19能夠減少巨噬細(xì)胞聚集，并可將巨噬細(xì)胞極化為M2表型，同時(shí)減少M(fèi)1巨噬細(xì)胞標(biāo)志物的表達(dá)[20]。膽固醇累積為AS炎癥反應(yīng)中一個(gè)重要的組成部分，IL-19可誘導(dǎo)巨噬細(xì)胞抗炎轉(zhuǎn)錄因子過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體-γ(peroxisome proliferator-activated receptor-γ，PPAR-γ)的表達(dá)，進(jìn)一步通過(guò)清道夫受體和外排蛋白調(diào)控巨噬細(xì)胞對(duì)膽固醇的攝取[20-21]。因此，IL-19能夠通過(guò)影響巨噬細(xì)胞的分化及其對(duì)膽固醇的攝取起到抗炎的作用。2017年最新研究發(fā)現(xiàn)，IL-19能夠上調(diào)VSMC中miR133a的表達(dá)，降低VSMC上低密度脂蛋白受體結(jié)合蛋白1(low density lipoprotein receptor adaptor protein 1，LDLRAP1)的表達(dá)，進(jìn)一步降低氧化性低密度脂蛋白(oxidized LDL ，ox-LDL)的攝取，顯著減少膽固醇在VSMC的沉積[22]。

IL-19在AS中作用的另一個(gè)重要的靶細(xì)胞是內(nèi)皮細(xì)胞(endothelial cell，EC)。IL-19 能使編碼內(nèi)皮細(xì)胞粘附分子(如ICAM-1、VCAM-1)的mRNA穩(wěn)定性下降，進(jìn)一步通過(guò)減弱白細(xì)胞-內(nèi)皮細(xì)胞的相互作用來(lái)抑制血管平滑肌的炎癥反應(yīng)[23]。IL-19還可通過(guò)p44/42 MAPK途徑促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞有絲分裂、擴(kuò)散和遷移，從而促進(jìn)微血管形成[24]，有利于受損組織的修復(fù)。但是有研究表明在Ⅱ型糖尿病患者中，長(zhǎng)期高血糖刺激內(nèi)皮細(xì)胞，增加了IL-19的表達(dá)，導(dǎo)致局部炎癥并加速血管內(nèi)皮損傷和動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生[25]，說(shuō)明IL-19在心血管疾病炎癥調(diào)節(jié)中的作用機(jī)制較為復(fù)雜，還需要更多的研究來(lái)證實(shí)。此外，在對(duì)自身免疫性心肌炎大鼠模型發(fā)病機(jī)制的研究中發(fā)現(xiàn)，IL-19及其受體在疾病急性期出現(xiàn)表達(dá)高峰，說(shuō)明其在急性炎癥反應(yīng)中具有重要作用[26]?？傊琁L-19通過(guò)多種途徑參與了AS等心血管疾病炎癥反應(yīng)的發(fā)生發(fā)展過(guò)程，IL-19是否可作為AS等心血管疾病未來(lái)的治療方向之一值得進(jìn)一步探索。

2　IL-19與呼吸系統(tǒng)疾病

就現(xiàn)有的研究而言，在呼吸系統(tǒng)疾病炎癥反應(yīng)中，IL-19主要通過(guò)影響Th1/Th2細(xì)胞平衡來(lái)發(fā)揮其促炎作用。眾所周知，Th1細(xì)胞主要分泌干擾素(IFN-γ)、TNF-β等介導(dǎo)細(xì)胞毒性免疫反應(yīng)，而Th2細(xì)胞主要分泌IL-4、IL-10等刺激B細(xì)胞增殖分化，產(chǎn)生IgG及IgE等免疫球蛋白參與體液免疫。有研究發(fā)現(xiàn)，哮喘患者氣道上皮細(xì)胞、肺黏膜上皮細(xì)胞及浸潤(rùn)的免疫細(xì)胞中高表達(dá)的IL-19及其受體復(fù)合物可通過(guò)激活T細(xì)胞促進(jìn)Th2細(xì)胞因子產(chǎn)生，而Th2細(xì)胞因子IL-4、IL-13聯(lián)合IL-17A可通過(guò)STAT6通路正反饋上調(diào)IL-19的表達(dá)，同時(shí)IL-4、IL-13可增加IgE的產(chǎn)生以及嗜酸性粒細(xì)胞的趨化；IL-19還可通過(guò)結(jié)合其特異性受體激活STAT1、STAT3通路使氣道具有高反應(yīng)性而促進(jìn)哮喘的炎癥反應(yīng)發(fā)生[27-29]。

在慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)的臨床研究中發(fā)現(xiàn)，支氣管上皮細(xì)胞可能由于腺苷A2B受體被激活而被誘導(dǎo)釋放IL-19，后者進(jìn)一步誘導(dǎo)單核細(xì)胞產(chǎn)生TNF-α，從而參與COPD的氣道炎癥反應(yīng)發(fā)生[30]。對(duì)變應(yīng)性鼻炎及慢性鼻-鼻竇炎伴鼻息肉的研究表明，IL-19同樣促進(jìn)Th2細(xì)胞分化并產(chǎn)生細(xì)胞因子促進(jìn)炎癥反應(yīng)的發(fā)生發(fā)展[31]。上述研究表明，IL-19在呼吸系統(tǒng)疾病中具有促進(jìn)炎癥反應(yīng)的作用，并且還需要開展更多的研究以探索IL-19在呼吸系統(tǒng)炎癥性疾病中的作用機(jī)制，并尋找基于IL-19的干預(yù)靶點(diǎn)。

3　IL-19與皮膚炎性疾病

銀屑病為一種慢性炎癥性皮膚病，研究發(fā)現(xiàn)患者皮損處及外周血中IL-19水平明顯升高，并與IL-17A協(xié)同上調(diào)IL-1β、IL-20、IL-23p19、CXCL1、CXCL8和CCL20等促炎癥介質(zhì)的表達(dá)。皮損處IL-19水平升高尤其明顯，甚至可達(dá)正常皮膚的1000倍，而經(jīng)過(guò)有效治療后其表達(dá)水平隨臨床癥狀的改善而逐漸下降[32]，暗示循環(huán)中IL-19水平的降低可能對(duì)于選擇特異性抗銀屑病療法及監(jiān)測(cè)療效有重要意義。

與上述促炎癥作用相反，IL-19可通過(guò)上調(diào)CD8+ T細(xì)胞和成纖維細(xì)胞中的角質(zhì)細(xì)胞生長(zhǎng)因子(keratinocyte growth factor，KGF)促進(jìn)皮膚傷口愈合，利于炎癥反應(yīng)的消除[33]。研究發(fā)現(xiàn)在皮膚金黃色葡萄球菌感染中，金黃色葡萄球菌通過(guò)分泌α-toxin促進(jìn)感染后的角質(zhì)形成細(xì)胞表達(dá)IL-1β，從而誘導(dǎo)IL-19的表達(dá)，而IL-19通過(guò)IL-20Rb受體信號(hào)傳導(dǎo)反過(guò)來(lái)抑制IL-1β產(chǎn)生，減輕皮膚炎癥反應(yīng)[34-35]。除單一地促進(jìn)或抑制炎癥反應(yīng)的作用外，IL-19的作用還可能相互矛盾。IL-19以協(xié)同的方式增加IL-17A對(duì)抗細(xì)菌蛋白BD2、BD3和S100A7表達(dá)的上調(diào)，以增強(qiáng)角質(zhì)形成細(xì)胞的抗菌能力從而提高抗感染能力，但是IL-19亦可抑制皮膚產(chǎn)生IL-17A，從而增加皮膚對(duì)MRSA的易感性[32]。由此可見，IL-19在皮膚炎癥反應(yīng)中的作用復(fù)雜多樣，可能與疾病以及病變組織的特異性或不同機(jī)體的自身調(diào)節(jié)有關(guān)，而具體在何種因素影響下具有何種作用，還有待進(jìn)一步研究。

4　IL-19與其他炎癥性疾病

在中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染中，病原體及其抗原成分包括LPS、Poly I:C以及鞭毛蛋白分別與其受體TLR4、TLR3、TLR5結(jié)合誘導(dǎo)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞上調(diào)IL-19表達(dá)，以自分泌方式對(duì)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞起負(fù)性調(diào)節(jié)作用而抑制促炎因子的表達(dá)[10-11]。在局灶性腦缺血及急性顱腦損傷等中樞神經(jīng)系統(tǒng)非感染性疾病中，IL-19分別通過(guò)減少白細(xì)胞趨化及介導(dǎo)HSP70合成增加發(fā)揮抑制炎癥、保護(hù)腦組織的作用，且IL-19水平可提示顱腦損傷腦組織炎癥反應(yīng)嚴(yán)重程度，在是否能夠作為患者預(yù)后評(píng)價(jià)指標(biāo)方面有重要研究?jī)r(jià)值。

結(jié)腸炎模型小鼠IL-19基因敲除后，循環(huán)IgE水平和嗜酸性粒細(xì)胞數(shù)顯著升高，炎性腸段中促炎因子IL-1β及主導(dǎo)Th2免疫反應(yīng)的細(xì)胞因子IL-4轉(zhuǎn)錄增加，同時(shí)白細(xì)胞趨化因子G-CSF、CXCL1表達(dá)增加，而抗炎因子IL-10轉(zhuǎn)錄減少，小鼠結(jié)腸炎明顯加重，表明IL-19在Th2免疫反應(yīng)介導(dǎo)的結(jié)腸炎中具有保護(hù)作用[38]，提示IL-19可能作為結(jié)腸炎癥的一個(gè)潛在治療靶點(diǎn)。研究中發(fā)現(xiàn)IL-19基因敲除后Th2細(xì)胞因子IL-4轉(zhuǎn)錄增加，與前述呼吸系統(tǒng)等疾病中IL-19促進(jìn)Th2細(xì)胞因子表達(dá)結(jié)果不同，可能是由于不同疾病的特異性所致，或需要進(jìn)一步研究證實(shí)。

在膿毒性休克患者中，IL-19可直接或間接通過(guò)誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞趨化、促進(jìn)中性粒細(xì)胞遷移和延遲中性粒細(xì)胞凋亡而加重炎癥反應(yīng)；還可誘導(dǎo)肺上皮細(xì)胞凋亡以及肝細(xì)胞產(chǎn)生ROS，促進(jìn)炎癥反應(yīng)及組織損傷，且上述作用可被抗IL-19單克隆抗體明顯抑制。IL-19是內(nèi)毒素休克發(fā)病機(jī)制中的重要分子，因此可能是內(nèi)毒素休克的另一個(gè)治療靶點(diǎn)，也是評(píng)估疾病發(fā)病機(jī)制的參照物。

5　小結(jié)與展望

綜上所述，IL-19在多種疾病炎癥反應(yīng)中均具有重要作用。除在Th1/Th2免疫平衡中影響Th2免疫應(yīng)答外，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染以及AS的VSMC中IL-19均能誘導(dǎo)SOCS表達(dá)起到抑炎作用[10，16]；在哮喘以及銀屑病患者中IL-19能協(xié)同IL-17A上調(diào)炎癥介質(zhì)的表達(dá)而起到促炎作用[27,32]。IL-19在不同疾病炎癥反應(yīng)中還可能通過(guò)多種作用機(jī)制起到抑炎或促炎作用，因此還需要進(jìn)行更多研究深入探討，以期尋找基于IL-19的可能的疾病治療方向或干預(yù)靶點(diǎn)。