胃蛋白酶原與胃部疾病相關(guān)性的研究進展

楊文泰綜述，陳建勇審校

(江西省人民醫(yī)院消化科，南昌 330000)

幽門螺桿菌 （Hp）感染被認為與胃疾病如炎癥、萎縮、潰瘍和癌癥有關(guān)[1]。目前，胃鏡檢查被公認為診斷胃病的金標準，但是胃鏡檢查作為常規(guī)體檢方式是行不通的，它是一種侵入性的和潛在痛苦的操作。然而，血清學檢測作為非侵入性的手段可以鑒別出胃部疾病高風險患者，再選擇性內(nèi)鏡檢查是更為可行的方法。胃蛋白酶原（Pepsinogen，PG）是胃蛋白酶的無活性前體，包括胃蛋白酶原Ⅰ（PGⅠ）和胃蛋白酶原Ⅱ（PGⅡ），血清 PGⅠ由胃底腺主細胞和黏液頸細胞產(chǎn)生，而PGⅡ是由賁門腺、胃底腺、幽門腺和近端十二指腸布魯納腺體細胞產(chǎn)生[2]。血清PG大部分分泌到胃腔，在胃酸的作用下轉(zhuǎn)化成胃蛋白酶，起到消化食物的作用，只有大約1%進入血液循環(huán)。血清PGⅠ和PGⅡ水平能準確地反映胃黏膜功能與組織學狀態(tài)，胃黏膜活躍的炎癥引起PG增加，胃體部分的萎縮與PGⅠ降低有關(guān)，PGⅠ和PGⅡ之間的比值(PGⅠ/PGⅡ）被認為是胃體萎縮更好的標記物[3]。因此，血清PGⅠ和PGⅡ可用于胃疾病的篩查，為提高廣大臨床醫(yī)師對胃蛋白酶原的認識，本文將對胃蛋白酶原與幽門螺桿菌、萎縮性胃炎、胃癌的關(guān)系進行綜述。

1 胃蛋白酶原與幽門螺桿菌

眾所周知，Hp感染導致萎縮性胃炎和胃癌的發(fā)生。Hp引起的胃炎患者血清PG增加，Hp清除后PG快速下降[4]。幾項研究報告了Hp感染與血清學參數(shù)之間的關(guān)系。例如，Sun等的研究表明Hp陽性患者血清PGⅠ、PGⅡ水平顯著較高，而PGⅠ/PGⅡ明顯低于那些沒有感染Hp的人[5]。流行病學調(diào)查顯示Hp感染與PG升高顯著相關(guān)，尤其是PGⅡ，而與未感染Hp者相比，PGⅠ/PGⅡ降低[6]。目前，還沒有關(guān)于胃功能指標變化表明Hp感染狀態(tài)的報告。一般來說，Hp清除后，血漿PGI和PGⅡ水平減少，PGⅡ比PGI減少更為明顯，因此PGⅠ/PGⅡ增加[7]。然而，關(guān)于Hp根除后胃生物標志物動態(tài)變化的長期數(shù)據(jù)很少，我們不知道Hp陰性消化不良患者PG和胃泌素是否能恢復正常水平。一般來說，在幽門螺桿菌根除1個月后PGⅡ下降[8]。而PGI水平下降出現(xiàn)在6個月內(nèi)[9]，這已被大家接受。另外，目前對于胃蛋白酶原是否能作為一種無創(chuàng)的評價Hp根除效果的血清學指標，國內(nèi)外有大量研究，但研究結(jié)果并不完全一致。Gatta等[10]建議，Hp根除治療8周后PGⅡ水平是Hp成功根除的可靠標志，他們使用的最佳截斷值(<22.7ng/ml）檢測幽門螺桿菌成功根除的靈敏度為100%，特異性為96.6%，而他們評價的其他標記（PGⅠ、胃泌素-17）沒有給出可接受的結(jié)果。PGⅡ水平的下降可能不會作為治療完成4周后確定幽門螺桿菌根除成功一種可靠的標記物，為了避免治療對炎癥的影響所造成的潛在偏倚，應在根除治療后幾個時間點測量PGⅠ/PGⅡ[9]。

2 胃蛋白酶原與萎縮性胃炎

萎縮性胃炎以胃內(nèi)特殊細胞和腺體的喪失為特征，是導致胃腺癌的級聯(lián)反應的第一步[11]。萎縮性胃炎的確診的金標準是胃鏡與活檢標本的組織學檢查。然而，由于后者是隨機進行的，而萎縮性胃炎的分布通常是片狀的，組織學僅代表黏膜狀態(tài)?？紤]此限制，以測量血中PGⅠ和PGⅡ的濃度，胃泌素-17和幽門螺桿菌抗體的胃功能實驗，已經(jīng)發(fā)展成為一個潛在的非侵入性活檢，胃萎縮可通過組織學檢查和血清PG確診。大多數(shù)的研究表明，低水平的血清PGⅠ和低水平PGⅠ/PGⅡ是萎縮性胃炎的指標[12]。胃體萎縮性胃炎定義為血清PGⅠ/PGⅡ＜3，血清 PGⅠ水平＜70ng/ml[13]。 盡管內(nèi)鏡、組織學、血清學和萎縮性胃炎有很好的相關(guān)性，胃體萎縮的存在并不總是與內(nèi)鏡表現(xiàn)相一致。當萎縮性胃炎在組織學上進展時，血清PGⅠ和PGⅠ/PGⅡ降低。同樣，當萎縮程度加重時，血清PGⅠ/PGⅡ降低。中度或重度萎縮性胃炎患者PGⅠ/PGⅡ顯著低于輕度萎縮性胃炎者[14]。

萎縮和腸上皮化生的胃炎在日本更為普遍和嚴重[15，16]。PGⅠ≤70ng/ml、PGⅠ/PGⅡ≤3 被用于診斷廣泛萎縮性胃炎的特異度、敏感度為80%和70%[17]。由于不同的遺傳背景、不同的ELISA試劑盒和不同的截止值用于評估胃黏膜萎縮，導致這些研究結(jié)果之間的不一致[18]。根據(jù)中國人群萎縮性胃炎的研究，我們一般用PGⅠ≤82.3μg/L和PGⅠ/PGⅡ≤6.05作為診斷的界值[19]。在瑞典的一項研究，976例患者接受內(nèi)鏡活檢和血清PGⅠ和PGⅡ測量，這些標志物診斷胃體萎縮性胃炎的敏感度和特異度分別為71%和98%[20]。在瑞典的另一項研究，Hp抗體和PGⅠ的測定診斷萎縮性胃炎的靈敏性和特異性分別為98%和84%[21]。歐洲的一項研究表明，PGⅠ/PGⅡ的值≤4.7診斷胃體為主萎縮性胃炎的敏感度和特異度為77.1%和87.4%[22]。

3 胃蛋白酶原與胃癌

盡管西方國家的胃癌有所下降，但它仍然是亞洲國家癌癥相關(guān)死亡的主要原因[23]。PG是用來識別萎縮性胃炎，其在診斷胃癌的潛在效用已被眾多研究證明。在日本，PG檢測已經(jīng)成為一種無創(chuàng)性的胃癌篩查項目。PG的測量可以作為一種非侵入性的方式檢測胃黏膜萎縮或腸化生，這有助于降低胃癌的發(fā)病率和死亡率。此外，PG對單個癌檢測的成本遠遠低于常規(guī)篩查[24]。然而，只有少數(shù)的薈萃分析對PG預測胃癌和胃癌的癌前病變的精度是可用的。一些前瞻性研究顯示Hp抗體和PG與胃癌進展密切相關(guān)，Hp抗體和PG聯(lián)合檢測是胃癌發(fā)展的一個重要預測指標。Miki和一些研究人員提出聯(lián)合檢測抗幽門螺桿菌抗體和血清PG水平即ABC法用于篩查胃癌，這個ABC法是根據(jù)血清抗Hp抗體和血清PG水平分類的，分為A 組 Hp（-）PG（-）、B 組 Hp（+）PG（-）、C 組 Hp（+）PG（+）、D 組 Hp（-）PG（+）[2]。發(fā)生胃癌可能性最小的是 A 組，最大的是 D 組[25，26]。

有大量的研究證據(jù)支持血清PGⅠ和PGⅠ/PGⅡ水平與胃黏膜形態(tài)學和功能變化有很好的相關(guān)性，血清PG測定可在胃癌的篩查中起作用。在日本的一項關(guān)于胃癌和對照組的研究中，PGⅠ≤50ng/ml，PGⅠ/PGⅡ＜3診斷胃癌的敏感性、特異性和準確度分別為55%、75%和72%[27]。在Portugal的一項研究，通過對13118參與者設(shè)定截斷值PGⅠ≤70ng/ml，PGⅠ/PGⅡ＜3，446 例有陽性試驗 （3.4%），通過對274例陽性試驗的患者進行內(nèi)鏡檢查，9例患者患胃癌，240例陰性試驗的患者中只有3例發(fā)現(xiàn)胃癌，靈敏度、特異度、陽性預測值、陰性預測值分別為67%、47%、2%和99%[28]。伊朗北部81例有癥狀的胃癌患者只有42例 （51.8%）血清PGⅠ＞70ng/ml和PGⅠ/PGⅡ＞5[29]。而以日本人群為基礎(chǔ)為期14年的隊列研究顯示2742例40歲以上居民中有97例發(fā)展成有癥狀的癌癥，這些有早期癥狀患者中，61例（62.8%）PGⅠ水平＜70ng/ml和 PGⅠ/PGⅡ＜3[30]。因此，血清PG可以很好地預測胃癌。在一項基于42例個體研究的薈萃分析中，PGⅠ≤70ng/ml，PGⅠ/PGⅡ≤3，預測胃癌的敏感性為77%，假陽性率為27%，陽性預測值介于0.77%和1.25%，陰性預測值介于99%和99.9%[31]。研究表明血清標記物的檢測對于無癥狀胃癌的檢測是有用的，但血清生物標志物正常的胃癌患者仍然無法識別。

4 胃蛋白酶原與胃潰瘍

關(guān)于血清PG水平與胃潰瘍病變的關(guān)系，目前研究結(jié)果有所差別，這可能與人群本身的差異、檢測方法及飲食的因素的干擾有關(guān)。有研究報道胃潰瘍患者血清PGⅠ、PGⅡ水平顯著升高。胃潰瘍患者PGⅠ、PGⅡ的升高與胃潰瘍患者胃酸分泌增多，導致血清PG分泌增加，及胃粘膜通透性增加，PG大量進入血液有關(guān)，因此，血清PG的可作為胃潰瘍的血清標志物。另外胃潰瘍患者的血清PGⅠ的水平與胃潰瘍的分期及病變部位有關(guān)，處于活動期或愈合期的胃體和胃角潰瘍患者的血清PGⅠ水平要明顯高于處于瘢痕期的潰瘍。

綜上所述，血清PG水平與胃部疾病明顯相關(guān)，它可在一定程度上提示某種胃病的存在。雖然血清PG應用于胃部疾病診斷和篩查的界值尚未完全統(tǒng)一，但是，大量臨床試驗已證明胃蛋白酶原能反映胃黏膜的功能狀態(tài)，可用于胃部疾病的篩查和診斷，并且，相對于胃鏡檢查而言，其具有廉價、無創(chuàng)、簡便的優(yōu)點，因而適用于大規(guī)模人群的胃部疾病的篩查。

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