锝[99Tc]亞甲基二膦酸鹽治療骨質(zhì)疏松癥的研究進(jìn)展

秦艷娥,陳 彪

(南寧市第一人民醫(yī)院藥學(xué)部,南寧 530022)

锝[99Tc]亞甲基二膦酸鹽(Technetium [99Tc] methylenedi-phosphonate,99Tc-MDP)注射液(云克)是我國自主研制成功的新藥,其主要成分是锝[99Tc]經(jīng)氯化亞錫還原后與亞甲基二膦酸鹽形成的螯合物,具有抑制炎癥反應(yīng)與調(diào)節(jié)免疫、延緩和修復(fù)骨侵蝕、促進(jìn)成骨等作用[1],目前廣泛應(yīng)用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)疏松癥,并具有較好效果,且長期使用毒性和不良反應(yīng)較低?，F(xiàn)對99Tc-MDP治療OP的藥理作用和臨床應(yīng)用研究進(jìn)展進(jìn)行總結(jié)。

1 藥理學(xué)研究

骨是由鈣離子和磷組成的結(jié)晶沉著于膠原形成的具有新陳代謝的活組織,由破骨細(xì)胞不斷吸收舊骨和成骨細(xì)胞形成新骨的緊密偶聯(lián)完成骨重建。骨質(zhì)疏松的病因和危險因素包括骨吸收因素(性激素缺乏、活性維生素D缺乏和甲狀旁腺激素(PTH)增高、細(xì)胞因子表達(dá)紊亂)、骨形成因素(峰值骨量降低、骨重建功能衰退)、骨質(zhì)量下降及不良的生活方式和生活環(huán)境[2-3]。目前常使用骨密度(BMD)反映骨強度的高低和骨質(zhì)量的好壞。

1.1抑制破骨細(xì)胞活性 藥代動力學(xué)方面99Tc-MDP具有穩(wěn)定的P-C-P鍵,對骨組織有良好的靶向性,進(jìn)入體內(nèi)后被骨生成區(qū)和帶有炎癥的骨關(guān)節(jié)和軟骨迅速攝取、蓄積[4]。在骨吸收期,99Tc-MDP通過細(xì)胞吞噬作用進(jìn)入破骨細(xì)胞。研究[5-7]顯示，99Tc-MDP通過多種途徑干預(yù)破骨細(xì)胞骨吸收,影響破骨細(xì)胞的募集、分化和再吸收活性,并直接誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的通路。Gong W等[5]利用來源于C57BL/6小鼠的RAW 264.7巨噬細(xì)胞株和由骨髓衍生的巨噬細(xì)胞,建立破骨細(xì)胞生成的體外模型,研究了RANKL中一些關(guān)鍵因子的表達(dá)。研究顯示,99Tc-MDP通過抑制RANKL誘導(dǎo)的MAPK信號通路[6]；實驗發(fā)現(xiàn)，99Tc-MDP顯著抑制破骨細(xì)胞的標(biāo)志物CD51,TPACP、Cathepsin K 及MMP-9的表達(dá),從而抑制破骨細(xì)胞生成[7]。

1.2影響細(xì)胞因子的表達(dá) 骨量的保持不僅與破骨細(xì)胞吸收功能和成骨細(xì)胞功能的強弱有關(guān),還與參與骨代謝的生長因子、細(xì)胞因子和全身激素的調(diào)控有關(guān)[8]。類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的炎癥滑膜組織可以產(chǎn)生大量的IL-1α(白細(xì)胞介素-1α)、IL-1β、IL-11和TNF-α(腫瘤壞死因子-α)等細(xì)胞因子,促進(jìn)破骨細(xì)胞的生成、提高破骨細(xì)胞的活性和/或延長破骨細(xì)胞的存活期。其中,IL-1和TNF-α在類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎局灶性骨侵蝕的發(fā)病機制中尤為重要。穆榮等[9]一項前瞻性隨機開放研究表明，99Tc-MDP可降低類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者血清中IL-1β和TNF-α等細(xì)胞因子水平,且與用藥前相比差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

1.3促進(jìn)骨形成 骨的重建伴隨人的一生。骨重建是破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞共同完成的舊骨退化,等量新骨取代骨組織的更新過程。骨吸收時破骨細(xì)胞清除舊骨的礦物質(zhì),骨形成時成骨細(xì)胞先形成類骨質(zhì)并礦化形成新骨。99Tc-MDP通過降低DKK-1表達(dá),調(diào)節(jié)Wnt信號通路促進(jìn)成骨細(xì)胞活化增殖,從而促進(jìn)骨形成[10-11]；通過降低MMP-3,抑制軟骨及骨質(zhì)破壞；通過修復(fù)骨顯微結(jié)構(gòu),改善骨生物力學(xué)指標(biāo),改善骨強度[12]。另外,Zhao Y等[13]研究顯示,與唑來膦酸相比,99Tc-MDP引起下頜骨壞死的風(fēng)險很小,機制可能是99Tc-MDP不抑制Treg細(xì)胞表達(dá)水平和不激活Th17細(xì)胞表達(dá)水平。

2 臨床應(yīng)用

骨質(zhì)疏松癥(osteoporosis,OP)是一種以骨量降低和骨組織微結(jié)構(gòu)破壞為特征,導(dǎo)致骨脆性增加和易于骨折的代謝性骨病[2]。按照病因可分為原發(fā)性和繼發(fā)性兩類。Ⅰ型原發(fā)性O(shè)P即絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥(postmenopausal osteoporosis,PMOP),發(fā)生于絕經(jīng)后女性；Ⅱ型原發(fā)性O(shè)P即老年性O(shè)P,見于老年人。繼發(fā)性O(shè)P的原發(fā)病病因明確,常由內(nèi)分泌代謝疾病(如性腺功能減退癥、甲亢、甲旁亢庫欣綜合征和1型糖尿病)或全身性疾病引起。

2.199Tc-MDP用于治療原發(fā)性骨質(zhì)疏松癥

2.1.199Tc-MDP用于治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥 在骨重建過程中,IL-1、IL-6和TNF-α被認(rèn)為是骨組織微環(huán)境中溶骨細(xì)胞因子網(wǎng)絡(luò)中的關(guān)鍵成員。骨組織的高轉(zhuǎn)換狀態(tài)常伴隨骨組織和外周血IL-1水平升高,與絕經(jīng)后婦女雌激素水平降低和IL 表達(dá)失控相關(guān)[14]。IL-6 的主要作用是促進(jìn)破骨性譜系細(xì)胞生成,是絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的重要致病因子。胰島素生長因子(IGF)-Ⅰ、IGF-Ⅱ不僅能促進(jìn)骨細(xì)胞有絲分裂,還能提高成骨細(xì)胞的分化功能,促進(jìn)骨形成。絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者IGF-Ⅰ、IGF-Ⅱ分泌減少,成骨細(xì)胞處于低分化狀態(tài),使體內(nèi)骨吸收大于骨形成。張萌萌等[15]觀察99Tc-MDP治療102例絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松患者骨代謝指標(biāo)變化。使用99Tc-MDP治療6個月患者骨密度增加,骨鈣素(BGP)水平升高,IL-1和IL-6水平降低,IGF-Ⅰ和IGF-Ⅱ水平升高。研究結(jié)果顯示，99Tc-MDP抑制骨丟失,提高成骨細(xì)胞活性,增加骨密度作用確切。杜以武等[14]研究納入了明確診斷為絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的患者231名,99Tc-MDP治療前及治療12個月后,相關(guān)參數(shù)的變化顯示2周后患者腰背疼痛及脛膝酸軟癥狀明顯緩解。1 個月后80%患者自述骨痛癥狀消失。治療前血清BALP(特異性堿性磷酸酶)、TNF-α、BGP、IL-1和IL -6水平分別為15.98±4.62 ng·mL-1、2.51±0.52 mg·mL-1、6.57±1.83 ng·mL-1、0.65±0.13 pg·mL-1和128.95±21.39 ng·mL-1；治療后12 個月血清BALP、TNF-α、BGP、IL-1 和IL-6水平分別為7.06±3.21 ng·mL-1、1.36±0.43 mg ·mL-1、5.19±1.51 ng·mL-1、0.33±0.08 pg·mL-1和92.17±25.76 ng·mL-1,與治療前比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。治療前后骨密度(BMD)差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。研究顯示,99Tc-MDP對骨生成區(qū)具有明顯的導(dǎo)向性,可進(jìn)入骨組織參與骨代謝調(diào)節(jié),具有抑制破骨細(xì)胞活性、抑制骨丟失及增加BMD(骨密度)的作用。

2.1.299Tc-MDP用于治療老年骨質(zhì)疏松癥 老年骨質(zhì)疏松癥是一種骨量的減少、骨的結(jié)構(gòu)紊亂和骨折危險度增加的疾病。既有骨量的變化,又有骨質(zhì)(骨結(jié)構(gòu)、力學(xué)性能)的改變[16]。高曉空[16]研究顯示，使用鮭魚降鈣素聯(lián)合鈣劑治療與99Tc-MDP聯(lián)合鈣劑治療老年性骨質(zhì)疏松3個月后,2組患者骨鈣素水平均降低(P<0.05)、骨密度明顯增強(P<0.05),骨質(zhì)疏松引起疼痛癥狀明顯緩解(P<0.05)；且2組間3項指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。潘衛(wèi)民等[17]觀察阿侖磷酸鈉+鈣劑+維生素D組和99Tc-MDP+鈣劑+維生素D組治療老年性骨質(zhì)疏松癥的臨床療效和安全性。結(jié)果顯示,阿侖膦酸鈉組、99Tc-MDP組2組治療后腰背痛均有緩解,組間比較99Tc-MDP組止痛起效快,改善較為顯著(P<0.05)。阿侖膦酸鈉組、99Tc-MDP組2組治療后BMD均有一定增加,BMD 的增加以99Tc-MDP組治療6 個月后最為顯著(P<0.05)。

2.299Tc-MDP用于治療繼發(fā)性骨質(zhì)疏松

2.2.199Tc-MDP用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎引起的骨質(zhì)疏松 骨關(guān)節(jié)的破壞是類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎致殘的主要原因,其主要變化為關(guān)節(jié)內(nèi)滑膜血管增生,滑膜增厚,引起骨組織破壞,影響周圍軟組織,造成關(guān)節(jié)功能障礙,并出現(xiàn)持續(xù)疼痛或關(guān)節(jié)變形。類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎引起骨質(zhì)疏松的因素包括患者活動減少、長期使用影響骨代謝的藥物(如糖皮質(zhì)激素)、營養(yǎng)攝入及吸收障礙等[18]。類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者患骨質(zhì)疏松的風(fēng)險是正常人的2倍[19],因此類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者繼發(fā)骨密度降低是不容忽視的問題,尤其是病程長、病情重、關(guān)節(jié)受損較重和長期臥床的患者。皺亮等[18]采用2種及以上慢作用抗風(fēng)濕藥同時口服鈣劑和維生素D3為對照組,治療組在對照組治療基礎(chǔ)上加用99Tc-MDP和辛伐他汀。結(jié)果顯示,治療6個月后,治療組骨密度(橈-BMD、腰-BMD)顯著增加,骨合成指標(biāo)(ALP)顯著改善,治療前后比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；對照組則治療前后比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。劉愛學(xué)等[20]的研究也得到同樣的結(jié)論。庫爾班江等[21]研究顯示，99Tc-MDP治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎繼發(fā)骨質(zhì)疏松骨痛的有效率為90.3%?？娨莸萚22]研究納入48名類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎合并骨質(zhì)疏松患者,對照組以甲氨喋呤(10 mg,每周1次),硫酸羥氯喹片(0.1 g，每日2次),根據(jù)病情加用來氟米特(10～20 mg,晚睡服)治療,觀察組在對照組治療基礎(chǔ)上加用99Tc-MDP(3套,靜脈滴注,每日1次,15 d為1個療程,每療程間隔14 d,連續(xù)治療4個療程,治療時間為4個月)。結(jié)果顯示,治療后觀察組的BMD水平顯著高于對照組(P<0.05)；而對照組治療前后BMD未見明顯變化。

2.2.299Tc-MDP用于治療甲亢引起的骨質(zhì)疏松 骨質(zhì)疏松是甲亢患者較常見的繼發(fā)性疾病,其發(fā)生機制包括[23]：過量的甲狀腺激素使破骨細(xì)胞活性大于成骨細(xì)胞,導(dǎo)致骨量丟失；甲狀腺激素分泌增多可抑制活性維生素D形成；過量的甲狀腺激素加快蛋白質(zhì)分解代謝,導(dǎo)致鈣、磷代謝紊亂。朱鄖鶴等[24]將89例甲亢繼發(fā)骨質(zhì)疏松患者分為聯(lián)合治療組和對照組,2組均采用131Ⅰ治療甲亢,對照組采用常規(guī)口服鈣劑加活性維生素D3治療,聯(lián)合治療組在對照組基礎(chǔ)上加用99Tc-MDP注射治療,10 d為1個療程,連續(xù)3個療程,各療程間隔3～4周。結(jié)果顯示,治療6個月后聯(lián)合治療組血清骨鈣素、骨堿性磷酸酶開始下降(P<0.05)。聯(lián)合治療組骨密度在治療12個月較前增加。聯(lián)合治療組與對照組總有效率分別為92.8%和76.6%。

2.2.399Tc-MDP用于治療其他疾病引起的骨質(zhì)疏松 雌激素對骨的調(diào)節(jié)作用包括抑制骨吸收、促進(jìn)腸鈣吸收等。乳腺癌激素治療后雌激素失活,骨質(zhì)疏松患病率明顯增加,引起全身多處疼痛及骨折等,但這些患者不能使用雌激素來治療骨質(zhì)疏松癥及骨痛。劉楓等[25]使用99Tc-MDP聯(lián)合鈣劑和活性維生素D3治療乳腺癌激素治療后骨質(zhì)疏松癥及骨痛患者30例。結(jié)果顯示,99Tc-MDP治療后總有效率為90%。

系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病本身及治療藥物導(dǎo)致的骨質(zhì)疏松是繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥的常見病因。杜迅等[26]將系統(tǒng)性紅斑狼瘡繼發(fā)骨量減少及骨質(zhì)疏松的30名患者納入研究,結(jié)果顯示,99Tc-MDP治療6個月后,患者各部位BMD較治療前增加(P>0.05)；腰椎(L1～L4)BMD高于對照組(P<0.05)；在治療過程中,未出現(xiàn)嚴(yán)重不良事件,患者耐受性好。

曹晉峰[27]使用99Tc-MDP治療糖尿病并發(fā)骨質(zhì)疏松癥患者58例,經(jīng)過6個月治療后,患者腰椎、股骨頸和髖部骨密度增加,血清25-羥維生素D3水平升高,骨型堿性磷酸酶(BAP)水平下降,PTH變化不明顯。

骨質(zhì)疏松是腦卒中偏癱患者的常見并發(fā)癥之一,屬于繼發(fā)性骨質(zhì)疏松,通常與運動功能障礙并發(fā)存在[28]。骨質(zhì)疏松癥使骨礦含量減少,骨脆性增加,骨折風(fēng)險加大。骨折的發(fā)生將導(dǎo)致患者生活質(zhì)量下降,預(yù)后較差。99Tc-MDP用于治療腦卒中后骨質(zhì)疏松癥患者的臨床療效尚未見相關(guān)報道。

3 小結(jié)

綜上所述,99Tc-MDP進(jìn)入人體后,富集于骨組織,通過抑制破骨細(xì)胞活性、影響骨重建過程中細(xì)胞因子的表達(dá)等多種機制,緩解骨痛、抑制骨破壞和促進(jìn)骨形成。目前,99Tc-MDP可用于多種原發(fā)性和繼發(fā)性骨質(zhì)疏松癥患者的治療,且療效好,不良反應(yīng)少,值得臨床推廣。文獻(xiàn)檢索過程中發(fā)現(xiàn),99Tc-MDP用于治療OP也存在一些不足,如缺少Meta分析、RCT等高級別的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。因此,嚴(yán)謹(jǐn)科學(xué)的設(shè)計一些大型的多中心的隨機對照研究,進(jìn)一步確證用99Tc-MDP治療OP的療效是一個重要的課題。

[1] 陳潔,何躍,何成松.锝[99Tc]亞甲基二膦酸鹽注射液藥理研究進(jìn)展[J].中國藥房,2010,21(6):553-555.

[2] 葛均波,徐永健.內(nèi)科學(xué)[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,2013.

[3] 李雯,訾鐵營,吳娟,等.阿侖膦酸鈉聯(lián)合阿托伐他汀治療糖尿病合并骨質(zhì)疏松的評價[J].西北藥學(xué)雜志,2017,32(2):214-217.

[4] 張萌萌,劉忠厚,吳乃寶,等.云克對絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松骨代謝調(diào)節(jié)的作用 [J].中國骨質(zhì)疏松雜志,2008,14(9):659-660.

[5] Gong W,Dou H,Liu X,et al.Technetium-99 conjugated with methylene diphosphonate inhibits receptor activator of nuclear factor-кB ligand-induced osteoclastogenesis[J].Clin experim pharmacol physiol,2012,39(10):886-893.

[6] 景麗娟,王美美.RANKI/OPG系統(tǒng)與大鼠Ⅱ型膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎發(fā)病的關(guān)系及99锝-亞甲基二膦酸鹽的干預(yù)作用[J].中國藥科大學(xué)學(xué)報,2011,42(3):251-254.

[7] 施青,王美美.IL-17和RANKI在膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎大鼠關(guān)節(jié)滑膜的表達(dá)及99Tc-TDP的干預(yù)作用[J].現(xiàn)代醫(yī)學(xué),2010,38(2):116-122.

[8] Weinstein R S,Manolagas S C.Apoptosis and osteoporosis [J].Am J Med,2000,108(2):153-164.

[9] 穆榮,陳適,栗占國,等.99Tc-亞甲基二膦酸鹽在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的療效及其對炎性細(xì)胞因子的抑制作用[J].中華風(fēng)濕病學(xué)雜志,2004,8(1):39-41.

[10]劉思佳,孫占娟,周亞歐,等.99Tc-亞甲基二膦酸鹽對膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎大鼠骨侵蝕的治療作用[J].國際病理科學(xué)與臨床雜志,2010,30(2):123-129.

[11]顧志琴,王美美.99Tc-MDP抑制膠原誘導(dǎo)性關(guān)節(jié)炎大鼠DKK1表達(dá)的研究[J].東南大學(xué)學(xué)報:醫(yī)學(xué)版,2015,34(4):514-521.

[12]寧瑩,朱佳鑫,馮敏,等.99Tc-亞甲基二膦酸鹽對糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的骨質(zhì)疏松大鼠脛骨微結(jié)構(gòu)的影響[J].中日友好醫(yī)院學(xué)報,2011,25(4):216-219.

[13]Zhao Y,Wang L,Liu Y,et al.Technetium-99 conjugated with methylene diphosphonate ameliorates ovariectomy-induced osteoporotic phenotype without causing osteonecrosis in the jaw [J].Calcif Tissue Int,2012,91(6):400-408.

[14]杜以武,盧穎,張艷會,等.99Tc-MDP治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松的臨床研究[J].中國婦幼保健,2014,29(26):4220-4222.

[15]張萌萌,竇宇,郭忠,等.99Tc-MDP對絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松骨吸收、骨生成的影響[J].中國實驗診斷學(xué),2005,9(2):255-256.

[16]高曉空.鮭魚降鈣素和云克治療老年骨質(zhì)疏松臨床觀察[J].中國傷殘醫(yī)學(xué),2013,21(7):240-241.

[17]潘衛(wèi)民,王身堅,顏衛(wèi)文,等.锝[99Tc]亞甲基二膦酸鹽注射液和阿侖膦酸鈉治療老年骨質(zhì)疏松癥的臨床療效對比觀察[J].中國臨床藥理學(xué)與治療學(xué),2011,16(9):1030-1033.

[18]鄒亮,熊永梅.锝(99Tc)亞甲基二磷酸鹽聯(lián)合辛伐他汀治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎繼發(fā)骨質(zhì)疏松[J].中國中醫(yī)骨傷科雜志,2015,23(2):24-27.

[19]張江林.類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的骨質(zhì)疏松研究進(jìn)展[J].中華風(fēng)濕病學(xué)雜志,2005,9(8):503-505.

[20]劉愛學(xué),王慧鳳,李中文,等.云克聯(lián)合辛伐他汀治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎骨質(zhì)疏松療效觀察[J].中國骨質(zhì)疏松雜志,2011,17(4):340-343.

[21]庫爾班江,木亞賽爾,武麗君.99锝-亞甲基二膦酸鹽治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎繼發(fā)骨質(zhì)疏松骨痛的療效分析[J].中國骨質(zhì)疏松雜志,2011,17(11):1002-1003.

[22]繆逸,朱建琴.云克改善類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者合并骨質(zhì)疏松的臨床觀察[J].中國現(xiàn)代醫(yī)生,2016,54(24):107-109.

[23]馬玉棋.中藥內(nèi)服外敷治療老年甲亢繼發(fā)骨質(zhì)疏松癥的療效評價[J].時珍國醫(yī)國藥,2013,24(7):1695-1696.

[24]朱鄖鶴,駱磊,余小華,等.99Tc-MDP聯(lián)合鈣劑、活性維生素D3治療甲亢繼發(fā)骨質(zhì)疏松癥的療效評價[J].中國骨質(zhì)疏松雜志,2015,21(2):216-219.

[25]劉楓,劉淑華,任志剛,等.99Tc-亞甲基二膦酸鹽注射液治療乳腺癌骨質(zhì)疏松及骨痛的評價[J].山西醫(yī)藥雜志,2007,36(5):417-418.

[26]杜迅,任天麗,陸亞華.锝[99Tc]亞甲基二膦酸鹽治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡繼發(fā)骨量減少及骨質(zhì)疏松的臨床研究[J].南京醫(yī)科大學(xué)學(xué)報：自然科學(xué)版,2014,34(6):786-789.

[27]曹晉峰.99Tc-亞甲基二膦酸鹽治療糖尿病并發(fā)骨質(zhì)疏松癥的臨床研究[J].標(biāo)記免疫分析與臨床,2014,21(2):158-159.

[28]鄧希蘭,喬彥生.腦卒中與繼發(fā)性骨質(zhì)疏松[J].中外醫(yī)學(xué)研究,2012,10(2):154-155.