肝硬化合并門(mén)靜脈血栓的抗凝治療進(jìn)展

楊智煒 吳斌

門(mén)靜脈供應(yīng)了肝臟約70%的血流，對(duì)維持肝臟的正常生理功能具有重要的意義，門(mén)靜脈血栓(PVT)是指門(mén)靜脈主干和(或)其分支內(nèi)血栓形成。PVT的危險(xiǎn)因素可分為腹部因素和全身性因素兩類(lèi)，腹部因素包括：①肝硬化；②肝膽系腫瘤；③腹腔內(nèi)感染或炎癥，如胰腺炎、膽囊炎、憩室炎、闌尾炎、炎癥性腸病等；④門(mén)靜脈系統(tǒng)損傷，如脾切除術(shù)、腹部外科手術(shù)、臍靜脈插管等。全身性因素包括：①基因因素，如凝血因子V Leiden突變、凝血因子Ⅱ G20210A突變、抗凝血酶缺陷、蛋白C缺陷、蛋白S缺陷、JAK2 V617F突變、MTHFR C677T突變等；②獲得性因素，如陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿癥、骨髓增殖性疾病、抗磷脂抗體綜合征、口服避孕藥、妊娠或圍生期、高同型半胱氨酸血癥、白塞病、惡性腫瘤等[3-4]。

流行病學(xué)資料表明肝硬化患者有較高的血栓形成風(fēng)險(xiǎn)，尤其在失代償期以后，其發(fā)生率為5%～20%，合并肝癌患者的PVT風(fēng)險(xiǎn)更高[5]。美國(guó)一項(xiàng)研究表明代償期肝硬化和失代償期肝硬化患者的靜脈栓塞風(fēng)險(xiǎn)比普通人群分別高21%和39%，在45歲以下的人群中較為顯著[6]。其中肝硬化患者PVT發(fā)生率很高(OR=17.1，95%CI11.1～26.4)，發(fā)生近端深靜脈血栓和肺栓塞的風(fēng)險(xiǎn)也增加。

肝硬化患者常常伴有凝血功能異常，不少患者伴隨食管胃靜脈曲張，甚至合并食管胃靜脈曲張破裂出血(EVB)，發(fā)生PVT后如何處理對(duì)臨床醫(yī)師來(lái)說(shuō)是一項(xiàng)挑戰(zhàn)。目前可選擇的治療方式有：藥物抗凝治療、經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門(mén)體分流術(shù)(TIPS)、局部或全身性溶栓、外科手術(shù)取栓等，其中前兩種治療方式較常使用。TIPS用于肝硬化合并PVT治療的技術(shù)要求高，手術(shù)難度大、風(fēng)險(xiǎn)高，此外術(shù)后可能發(fā)生的支架內(nèi)血栓形成、肝性腦病等并發(fā)癥也限制了其在臨床的推廣。目前多主張藥物抗凝治療作為肝硬化合并PVT的治療首選，對(duì)抗凝效果不佳的患者可考慮行TIPS。本文就肝硬化合并 PVT的發(fā)病機(jī)制、抗凝決策、治療藥物和合并EVB時(shí)的抗凝治療作一綜述。

一、肝硬化患者PVT的發(fā)病機(jī)制

肝硬化發(fā)生后門(mén)靜脈壓力升高，門(mén)靜脈系統(tǒng)血流緩慢，為血栓形成提供條件。同時(shí)肝臟合成功能下降，除vWF因子和凝血因子Ⅷ外，大部分凝血因子合成減少；同時(shí)抗凝因子如蛋白C、蛋白S和抗凝血酶等的合成也減少[7]?；颊唧w內(nèi)凝血系統(tǒng)處于一種復(fù)雜的再平衡，常規(guī)的凝血功能檢查不能反映真實(shí)的凝血功能，凝血酶原時(shí)間(PT)、活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)延長(zhǎng)、低纖維蛋白只能反映凝血因子的缺乏[8]。此外，部分人群中存在凝血因子V Leiden突變、凝血因子Ⅱ G20210A突變等，可導(dǎo)致凝血因子活性增加，增加血栓形成風(fēng)險(xiǎn)[9]。肝內(nèi)星狀細(xì)胞激活、門(mén)靜脈高壓、脾切除術(shù)后和自發(fā)性腹膜炎所致內(nèi)毒素血癥等均可導(dǎo)致門(mén)靜脈系統(tǒng)血管內(nèi)皮損傷促進(jìn)血栓形成。對(duì)照Virchow三要素，肝硬化患者具有血栓形成的危險(xiǎn)因素，PVT發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高[10]。

急性PVT的臨床表現(xiàn)有腹痛、腹脹、惡心、嘔吐等，如果累及范圍廣泛出現(xiàn)腸系膜上靜脈栓塞時(shí)，腹痛癥狀往往較劇烈，可伴有血壓下降，嚴(yán)重者可死亡。慢性PVT的癥狀不典型，部分患者可無(wú)明顯臨床癥狀。少數(shù)PVT患者可發(fā)生門(mén)靜脈海綿樣變，常伴有門(mén)靜脈高壓的表現(xiàn)，如EVB、脾臟腫大和腹水等[11]。

肝硬化患者發(fā)生PVT的風(fēng)險(xiǎn)較高，43%的PVT患者沒(méi)有臨床癥狀，因此有篩查PVT的必要[12]。PVT可影響肝移植手術(shù)，肝移植候選人群建議每3個(gè)月篩查一次。彩色多普勒超聲和腹部增強(qiáng)CT是常用的檢查手段，具有較高的敏感性和特異性。彩色多普勒超聲對(duì)門(mén)脈主干和肝內(nèi)分支的血栓具有較高準(zhǔn)確性，還可以提供門(mén)靜脈血流情況和方向。超聲檢查簡(jiǎn)便易行，費(fèi)用低，無(wú)需使用造影劑、無(wú)放射性，適合篩查和重復(fù)隨訪檢查。腹部增強(qiáng)CT可以顯示腸系膜上靜脈及其分支情況，還能提供門(mén)靜脈側(cè)支分流道形成情況，可提供比超聲檢查更為全面的門(mén)靜脈血流信息[13]。

二、肝硬化合并PVT的抗凝決策

肝硬化合并PVT是否抗凝讓臨床醫(yī)師難以抉擇，這部分人群基礎(chǔ)PT延長(zhǎng)，血小板下降，有些甚至是因?yàn)镋VB入院。同時(shí)，失代償期肝硬化患者基礎(chǔ)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比率(INR)超過(guò)2.0的為數(shù)不少，如果使用華法林抗凝，通過(guò)監(jiān)測(cè)INR來(lái)指導(dǎo)用量不可行。此外，臨床觀察發(fā)現(xiàn)部分患者未行抗凝治療，也可自發(fā)再通。

近年來(lái)肝硬化合并PVT已成為研究熱點(diǎn)，越來(lái)越多的臨床研究支持肝硬化合并急性PVT和PVT進(jìn)展的患者行抗凝治療。首先，肝硬化患者發(fā)生PVT的風(fēng)險(xiǎn)比一般人群高。隨著疾病進(jìn)展，發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)逐年增高。PRO-LIVER研究表明1/5肝硬化患者會(huì)發(fā)生PVT，肝功能越差、年紀(jì)越大的患者風(fēng)險(xiǎn)越大，既往發(fā)生PVT的患者再發(fā)風(fēng)險(xiǎn)更高(OR值為7.42)[14]。其次，肝硬化合并PVT的患者抗凝治療與未抗凝的患者相比，血栓再通率高，血栓進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低。有學(xué)者對(duì)肝硬化合并PVT抗凝治療相關(guān)文獻(xiàn)行Meta分析，發(fā)現(xiàn)抗凝治療出血發(fā)生率為3.3%，血栓再通率為66.6%，其中完全再通率為41.5%；抗凝組和未抗凝組血栓完全再通OR值是4.16，血栓進(jìn)展OR值是0.061[15]。同時(shí)，抗凝治療安全，不增加出血風(fēng)險(xiǎn)。Loffredo等[16]回顧了6項(xiàng)提及抗凝治療出血的臨床研究，抗凝組和未抗凝組之間大出血事件和輕微出血事件的發(fā)生率無(wú)顯著差異。其中4項(xiàng)研究提及EVB，抗凝組EVB的例數(shù)更少(P=0.04)?？鼓委熀驟VB減少可能與抗凝后門(mén)靜脈血栓消退，門(mén)脈壓力下降有關(guān)。門(mén)靜脈壓力下降后食管靜脈曲張緩解，自發(fā)破裂出血的機(jī)會(huì)減少。

祁興順等[17]提出對(duì)于肝硬化合并PVT的患者如果無(wú)門(mén)靜脈高壓癥狀，Yerdel分級(jí)1級(jí)給予臨床觀察、隨訪，血栓進(jìn)展時(shí)給予抗凝治療；Yerdel分級(jí)2級(jí)及以上建議抗凝治療。對(duì)于有門(mén)靜脈高壓癥狀的患者，內(nèi)鏡下治療、放腹水等處理后予抗凝治療。2015年更新的Baveno VI指南增加了關(guān)于肝硬化門(mén)靜脈血栓與抗凝治療的內(nèi)容，對(duì)于等待肝移植的患者如果出現(xiàn)門(mén)靜脈主干或進(jìn)展性血栓推薦抗凝治療[18]。對(duì)非肝移植的肝硬化患者，如血栓進(jìn)展至腸系膜靜脈或存在易栓高危因素，可考慮抗凝。

三、抗凝治療的藥物

抗凝藥物通常選擇華法林和低分子肝素(LMWH)，最近幾年新型口服抗凝藥物(NOAC)也在臨床嘗試使用，現(xiàn)分述如下[19]。

1.華法林

主要作用于維生素K依賴(lài)的凝血因子，通過(guò)拮抗維生素K來(lái)達(dá)到抑制凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ和X的合成，使其無(wú)法發(fā)揮正常的凝血功能，在臨床上廣泛用于血栓相關(guān)疾病的預(yù)防與治療[20]。Chung等[21]在肝硬化門(mén)靜脈血栓形成患者中使用華法林抗凝，經(jīng)過(guò)4個(gè)月治療，華法林組14例患者中11例出現(xiàn)部分或完全再通，而未抗凝組14例患者只有5例獲得再通。Chen等[2]在30例肝硬化合并門(mén)靜脈血栓的患者中使用華法林抗凝，門(mén)靜脈血栓改善、血栓無(wú)進(jìn)展和血栓進(jìn)展的概率分別為68.2%、13.6%和18.2%，而未抗凝組門(mén)靜脈血栓改善、血栓無(wú)進(jìn)展和血栓進(jìn)展的概率分別為25.0%、37.5%和37.5%，抗凝組血栓再通的效果明顯好于未抗凝組?？鼓M和未抗凝組1年后肝功能失代償?shù)母怕氏喈?dāng)，提示華法林抗凝對(duì)延緩肝功能進(jìn)展可能沒(méi)有幫助。有意思的是，他們的研究中還包含18例合并門(mén)靜脈海綿樣變的患者，經(jīng)過(guò)抗凝后有2例患者門(mén)靜脈海綿樣變消失，可能與抗凝治療后門(mén)靜脈主干血流恢復(fù)，血流重新由門(mén)靜脈主干入肝有關(guān)。

華法林用于肝硬化患者抗凝通常由2.5 mg/d開(kāi)始，目標(biāo)INR為2～3，根據(jù)INR監(jiān)測(cè)結(jié)果調(diào)整劑量。有部分失代償肝硬化患者抗凝治療開(kāi)始前INR已升高，通過(guò)監(jiān)測(cè)INR來(lái)指導(dǎo)華法林用量的辦法難以實(shí)行，凝血酶生成試驗(yàn)或血栓彈力圖可能有助于監(jiān)測(cè)華法林的療效和指導(dǎo)劑量調(diào)整[22]。華法林口服給藥，使用方便，一旦過(guò)量可使用維生素K、新鮮血漿等逆轉(zhuǎn)。服藥期間需要密切監(jiān)測(cè)凝血功能，以維持目標(biāo)INR。然而若肝病病情進(jìn)展時(shí)，無(wú)法判斷是肝功能異常還是華法林導(dǎo)致的INR升高。同時(shí)華法林通過(guò)肝臟代謝，肝功能異常時(shí)藥物半衰期延長(zhǎng)。除了個(gè)人體質(zhì)外，多種藥物、食物可干擾華法林代謝，導(dǎo)致其抗凝作用存在個(gè)體差異。

2.LMWH

LMWH是普通肝素的裂解片段，主要作用于凝血因子X(jué)a。低分子肝素抗凝血因子X(jué)a的活性強(qiáng)于普通肝素，而對(duì)凝血因子Ⅱa的活性影響較小，使用期間可以無(wú)需監(jiān)測(cè)凝血功能。Amitrano等[23]在28例肝硬化合并PVT的患者中使用依諾肝素200 U/(kg·d)抗凝，對(duì)于合并食管靜脈曲張出血的患者行套扎治療后抗凝?？鼓委?個(gè)月后完全再通的患者占33.3%，部分再通的占50%，治療無(wú)反應(yīng)的為16.7%。在部分再通的患者中繼續(xù)抗凝，85.7%的患者獲得完全再通?？傮w的完全再通率為75%，平均再通時(shí)間為6.5個(gè)月。在治療的過(guò)程中沒(méi)有發(fā)現(xiàn)明顯的副作用，LMWH用于肝硬化PVT的患者安全、有效。Cui等[24]在65例合并PVT的乙肝肝硬化患者中使用依諾肝素抗凝，經(jīng)過(guò)6個(gè)月的治療78.5%的患者獲得完全或部分再通，Child-Pugh評(píng)分和治療無(wú)反應(yīng)的患者相比有下降(P<0.05)。依諾肝素100 U/kg每12 h皮下注射組出血的比例低于依諾肝素150 U/kg每24 h皮下注射組(6.4%vs. 23.5%)，2組患者治療過(guò)程中均未發(fā)生EVB，主要的出血事件為注射部位出血、鼻衄和血尿。初始治療時(shí)有4名患者的血小板計(jì)數(shù)低于50×109/L，在6個(gè)月的治療過(guò)程中這些患者未發(fā)生出血事件。血小板計(jì)數(shù)低的患者使用低分子肝素抗凝可能也是安全的，但需要大樣本的研究來(lái)證實(shí)。

在普通患者中監(jiān)測(cè)Anti-Xa水平可用于指導(dǎo)LMWH的劑量，然而在肝硬化患者卻不適用。肝硬化患者使用標(biāo)準(zhǔn)劑量LMWH后，其Anti-Xa 水平往往低于推薦值，低估了其抗凝效果。肝功能越差，抗凝治療后Anti-Xa水平越低。這種現(xiàn)象可能與肝硬化患者體內(nèi)AT-Ⅲ下降有關(guān)。肝功能越差，AT-Ⅲ水平越低，治療后測(cè)得的Anti-Xa水平也越低[25]。LMWH具有良好的安全性，一旦出血及時(shí)停用，其抗凝效應(yīng)短時(shí)間內(nèi)可逆轉(zhuǎn)。但它使用不方便，需要皮下注射給藥，患者依從性偏差。LMWH藥物半衰期比普通肝素長(zhǎng)，在腎功能不全的患者中需注意調(diào)整劑量。

3.NOAC

作用于凝血途徑的兩個(gè)重要靶點(diǎn)凝血因子X(jué)a或凝血因子Ⅱa，通過(guò)抑制其活性來(lái)發(fā)揮抗凝作用。在美國(guó)已上市的NOAC包括凝血因子Ⅱa抑制劑達(dá)比加群(dabigatran)和凝血因子X(jué)a抑制劑阿哌沙班(apixaban)、利伐沙班(rivaroxaban)和依度沙班(edoxaban)[26]。除依度沙班外，其他3種NOAC在中國(guó)均已上市。達(dá)比加群、利伐沙班和依度沙班主要通過(guò)腎臟代謝，超過(guò)50%的藥物通過(guò)腎臟清除，腎功能不全的患者需調(diào)整劑量[27]。出于安全性考慮，目前NOAC治療肝硬化合并PVT的臨床研究絕大部分在肝功能Child-Pugh A級(jí)和B級(jí)患者中進(jìn)行，其安全性和傳統(tǒng)抗凝藥物華法林、LMWH相仿，不增加出血風(fēng)險(xiǎn)[28]。VALDIG組織的一項(xiàng)由17個(gè)研究中心參與的臨床研究，共納入94例患者，其結(jié)果證實(shí)NOAC治療PVT在肝硬化和無(wú)肝硬化的患者中同樣安全有效。該研究使用的NOAC包括利伐沙班、達(dá)比加群和阿哌沙班，其中使用利伐沙班的患者占80%以上，發(fā)生的出血事件包括下消化道出血、門(mén)脈高壓性胃病出血、鼻衄和套扎治療后出血等。需要注意的是參與該研究的肝硬化患者根據(jù)肝功能的情況調(diào)整了藥物劑量，肝硬化組的藥物平均劑量低于無(wú)肝硬化組[19]。

NOAC有特異性的拮抗藥物，2015年美國(guó)上市的Idarucizumab可在數(shù)分鐘內(nèi)逆轉(zhuǎn)達(dá)比加群的抗凝作用。Andexanet alfa目前處于臨床研究階段，它可迅速逆轉(zhuǎn)凝血因子X(jué)a抑制劑阿哌沙班、利伐沙班和依度沙班的抗凝作用，此外還具有逆轉(zhuǎn)肝素和LMWH抗凝作用的能力[30]。另一個(gè)處于臨床研究階段的藥物Aripazine更為強(qiáng)大，可逆轉(zhuǎn)目前上市的所有NOAC、肝素和LMWH的抗凝作用。NOAC使用方便，口服給藥，每日1次或2次，無(wú)需監(jiān)測(cè)凝血功能。萬(wàn)一過(guò)量導(dǎo)致大出血，可使用特異性拮抗藥物快速逆轉(zhuǎn)其抗凝作用，具備華法林和LMWH的優(yōu)點(diǎn)。雖然目前使用經(jīng)驗(yàn)有限，價(jià)格較貴，但隨著今后大規(guī)模臨床試驗(yàn)的開(kāi)展，藥品費(fèi)用的下降，NOAC具有很好的應(yīng)用前景。

四、合并EVB時(shí)的抗凝時(shí)機(jī)

肝硬化患者合并PVT并出現(xiàn)EVB時(shí)，何時(shí)開(kāi)始抗凝治療目前沒(méi)有明確結(jié)論。Chen等[2]在一級(jí)或二級(jí)預(yù)防開(kāi)始后即使用華法林抗凝，在他們的研究中30例患者中有4例因消化道出血需要住院治療。Amitrano等[23]和Cui等[24]對(duì)合并EVB的患者行套扎治療根除、服用非選擇性β受體阻滯劑(NSBB)，其后使用依諾肝素抗凝，未報(bào)道治療過(guò)程中發(fā)生消化道出血。以上研究表明曲張靜脈根除后再行抗凝治療，消化道出血的風(fēng)險(xiǎn)降低。然而對(duì)于Yerdel分級(jí)2級(jí)及以上或在等待抗凝的過(guò)程血栓進(jìn)展的患者，在曲張靜脈未完全根除前予抗凝治療將有助于恢復(fù)門(mén)靜脈血流，降低門(mén)靜脈壓力，緩解食管胃靜脈曲張，對(duì)患者可能有更大的獲益。此外，有學(xué)者提出NSBB減慢門(mén)靜脈血流可能會(huì)促進(jìn)PVT進(jìn)展，單一使用內(nèi)鏡下根除曲張靜脈預(yù)防出血可能更為合適。

內(nèi)鏡下套扎治療具有一定的出血風(fēng)險(xiǎn)，術(shù)后套扎部位潰瘍出血的發(fā)生率為3.6%～15%，出血后病死率達(dá)28%～52%[31]。合并PVT的肝硬化患者套扎后抗凝的研究有限，F(xiàn)rancoz等(2005年)曾在合并PVT等待肝移植的肝硬化患者中第一次套扎治療后即開(kāi)始抗凝，使用LMWH序貫華法林的治療策略，19例患者中有1例在治療過(guò)程中出現(xiàn)套扎后潰瘍出血，予保守治療后癥狀緩解。對(duì)于血栓進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)高的患者早期使用LMWH抗凝，在曲張靜脈根除后使用口服華法林或NOAC抗凝可能是相對(duì)安全的治療方案。

肝硬化患者行內(nèi)鏡治療屬高風(fēng)險(xiǎn)操作，已使用抗凝藥物的患者內(nèi)鏡治療前相關(guān)藥物管理可參考2016 年制定的英國(guó)胃腸病學(xué)會(huì)和歐洲胃腸內(nèi)鏡學(xué)會(huì)指南，術(shù)前LMWH停用24 h以上、華法林停用5 d以上、NOAC停用48 h以上，術(shù)后復(fù)用的時(shí)間需根據(jù)病情來(lái)決定。

五、總 結(jié)

肝硬化患者體內(nèi)的凝血系統(tǒng)是抗凝因子、促凝因子和纖溶系統(tǒng)的復(fù)雜再平衡，和普通人群相比PVT發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)高。肝硬化合并PVT的部分患者需要抗凝，抗凝治療安全、有效，其療程至少需要6個(gè)月?？鼓Ｖ购驪VT復(fù)發(fā)率為35%，部分患者可能需終身抗凝[1]。華法林、LMWH和NOAC都有各自的優(yōu)缺點(diǎn)，需根據(jù)患者的具體情況來(lái)選擇。鑒于肝硬化患者存在凝血功能異常，甚至合并食管胃靜脈曲張，抗凝治療前需要與患者及家屬充分溝通，告知抗凝治療的必要性、風(fēng)險(xiǎn)和獲益，獲得知情和理解?？鼓氨仨毿形哥R檢查評(píng)估食管胃靜脈曲張情況，合并中、重度靜脈曲張的患者內(nèi)鏡下根除曲張靜脈后行抗凝治療可減少抗凝過(guò)程中出血事件。

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