以AKI為首發(fā)癥狀的兒童NHL五例并文獻復習

姚強華 方營旗 劉玉峰

非霍奇金淋巴瘤(NHL)涉及游走于全身各處的淋巴細胞，臨床表現(xiàn)多樣。NHL典型表現(xiàn)為外周淋巴結的無痛性腫大；縱膈腫塊導致的咳嗽、氣促、呼吸困難；腹部腫塊導致的腹痛、腹脹、腹水、梗阻等，此類病例診斷多不困難。但若NHL侵犯少見器官,如腎臟，導致以急性腎損傷(AKI)為首發(fā)表現(xiàn)時，因患者臨床表現(xiàn)及實驗室檢查缺乏特異性，診斷有一定難度,故容易誤診。因此，提高對以AKI為首發(fā)表現(xiàn)的NHL臨床特點的認識，對及早、準確診斷該病有重要意義?，F(xiàn)將我院近年收治的5例以AKI為首發(fā)癥狀的NHL患兒的臨床資料作一分析總結，同時對國內外相關文獻進行復習，以提高對該病的認識。

對象與方法

一、5例表現(xiàn)為AKI的NHL患兒臨床資料的收集

我院兒科2015年1月至2016年6月確診的以AKI為首發(fā)表現(xiàn)的初治NHL患兒共5例，均經(jīng)骨髓細胞學、免疫表型和(或)分子生物學確診。分別按文獻[1-3]的標準進行NHL、AKI的分期及腫瘤溶解綜合征(TLS)的診斷?；仡櫺苑治鏊谢純旱牟∈?、體格檢查、實驗室及輔助檢查、治療及轉歸等。

二、文獻檢索

以“腎損傷”“非霍奇金淋巴瘤” 及“兒童”或“kidney injury”“non-Hodgkin lymphoma” 及“child/children/childhood”為檢索詞，對以下數(shù)據(jù)庫截止2017年8月收錄的論文進行檢索：PubMed、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)知識服務平臺、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫進行檢索，收集并分析檢索到的兒童NHL病例中以AKI為首發(fā)癥狀患兒的臨床資料。

結 果

一、5例以AKI為首發(fā)癥狀的NHL患兒的臨床資料

1.一般情況

5例患兒均為男性，年齡1～14歲，均因出現(xiàn)全身或肢體水腫3～7 d入院。體格檢查示3例血壓升高，1例肝臟輕度腫大，1例脾臟腫大。5例NHL分期均為Ⅳ期，見表1。

2.實驗室檢查及輔助檢查

5例患兒入院時血紅蛋白均低，血清乳酸脫氫酶(LDH)、尿酸、肌酐均偏高，2例出現(xiàn)蛋白尿，1例出現(xiàn)少尿[<250 ml/(m2·d)]。5例均行骨髓穿刺，經(jīng)細胞形態(tài)學及免疫分型檢查確診NHL，見表1、圖1。5例行彩色多普勒超聲檢查(彩超)均示雙腎腫大，見圖1。

3.治 療

5例均采用中國兒童腫瘤協(xié)作組-B細胞NHL-2010化學治療(CCCG-B-NHL2010)方案治療[4]。根據(jù)國際淋巴瘤治療反應標準進行療效評估(但PET/CT未作為常規(guī)評價手段)[5]。5例經(jīng)化學治療后腎臟功能均恢復正常。治療初期5例患兒均發(fā)生了急性TLS，其中實驗室TLS 4例，經(jīng)水化、堿化、利尿及別嘌呤醇口服治療后緩解；臨床TLS 1例，表現(xiàn)為心律失常，行血液透析等對癥治療后緩解。5例患兒的隨訪時間為13(6～24)個月，5例中2例于治療早期發(fā)生黏膜炎，其中1例合并感染死亡，另1例治愈；5例中合并感染3例，均為肺部感染，1例放棄治療，于院外因疾病進展死亡，另2例治愈。存活的3例患兒行彩超示腎臟結構正常，其中2例繼續(xù)完成全部療程，目前處于完全緩解中；1例在完全緩解后的治療中出現(xiàn)骨髓復發(fā)，后因疾病進展死亡，見表1。

表1 5例以AKI為首發(fā)癥狀的NHL患兒的主要臨床資料

圖1 一例以AKI為首發(fā)癥狀的NHL患兒腹部CT及腎組織病理檢查

A：治療前腹部CT示雙腎腫大；B：治療后腹部CT示雙腎體積恢復正常；C：腎組織病理檢查示大量淋巴瘤細胞浸潤(蘇木素-伊紅染色，×400)

二、以AKI為首發(fā)癥狀的NHL患兒的相關文獻檢索結果

收集到以AKI為首發(fā)表現(xiàn)的兒童NHL病例共5例，見表2。5例患兒中男2例、女3例，年齡2.5～14歲，其中有血尿1例，蛋白尿3例，2例LDH明顯升高，均伴有雙腎腫大，均通過腎臟穿刺確診。接受化學治療的3例中2例發(fā)生了急性TLS，至末次隨訪時均無病生存，另2例因疾病進展死亡。

討 論

尸檢發(fā)現(xiàn)近50%的NHL患者出現(xiàn)腎臟受累，但有臨床表現(xiàn)的不足1%[10]。這說明淋巴瘤累及腎臟常無癥狀且多發(fā)生在病程晚期，故以腎損傷為首發(fā)表現(xiàn)者少見，容易誤診。誤診原因可能為NHL缺乏特異性臨床表現(xiàn)及實驗室指標，而當其累及腎臟時，接診醫(yī)師對該病特點缺乏認識。NHL累及腎臟時的臨床表現(xiàn)多為非特異性，包括腹痛、腹脹、腹部包塊或血尿。約18%的患者血壓升高，可能為腎臟受壓后缺血所致。多無容量負荷過重的表現(xiàn)，僅約0.5%的患者可出現(xiàn)少尿、無尿、氮質血癥及電解質紊亂等急性腎衰竭的表現(xiàn)，可能與腫瘤浸潤壓迫導致腎內阻塞或腫瘤細胞分泌的炎癥因子導致腎臟組織纖維化有關[11]。腎臟形態(tài)學表現(xiàn)多樣，大多表現(xiàn)為雙腎多發(fā)結節(jié)，亦可表現(xiàn)為雙腎彌漫性腫大[12]。尿檢無顯著改變，僅存在微量蛋白和(或)少量鏡下紅細胞和(或)白細胞。本組及文獻檢索到的患兒較符合以上特點，病史及實驗室檢查提示AKI，影像學檢查提示雙腎腫大明顯，但尿檢并無血尿及大量蛋白尿的改變。此外值得注意的是這些患兒多伴有血清LDH明顯升高，LDH是一種糖酵解酶，廣泛存在于機體各種細胞胞質中，是糖的無氧酵解及糖異生的重要酶系之一。炎癥、溶血等病理過程可使其輕度升高，腫瘤性疾病可使其顯著升高，這是因為正常組織細胞惡變之后，基因調控失常以及細胞損傷、能量代謝障礙等使LDH合成及釋放增多[13]。NHL患者血清LDH升高的癥狀已得到公認，當伴有骨髓浸潤時其升高水平更為顯著，反映了腫瘤增殖活性和腫瘤負荷[14]。本組及文獻檢索到的患兒除上述腎損傷的特點外，因伴有血LDH的顯著升高,故不能排除腫瘤性疾病，進一步行骨髓穿刺或腎臟穿刺確診為NHL。故臨床上遇到雙腎腫大而尿檢改變輕微同時伴有血LDH顯著升高時，應積極行骨髓穿刺或腎臟穿刺排除由血液系統(tǒng)惡性疾病如NHL等導致的腎損害，以免誤診誤治。

表2 以AKI為首發(fā)表現(xiàn)的兒童NHL病例統(tǒng)計表

急性TLS是白血病及淋巴瘤等腫瘤化學治療過程中因腫瘤細胞大量溶解破壞，細胞內容物快速釋放入血引起的代謝紊亂綜合征，主要表現(xiàn)為高尿酸血癥、高鉀血癥、高磷血癥、低鈣血癥、代謝性酸中毒和急性腎功能不全等[3]。有研究者通過對1 200例兒童NHL的研究發(fā)現(xiàn)，63例發(fā)生急性TLS的患兒中43例化學治療前已存在腎功能異常?；瘜W治療前血尿酸>7.5 mg/dl或肌酐>1.4 mg/dl提示發(fā)生急性TLS[13,15]。因腎損傷，其不能迅速將腫瘤細胞內容物排出體外，故易引發(fā)急性TLS，腎功能和(或)腎臟是否受腫瘤累及是評估急性TLS發(fā)生風險的最終決定因素[16]。本組5例患兒化學治療后均發(fā)生了急性TLS，其中1例發(fā)生臨床TLS。文獻檢索到的5例患兒中3例接受了化學治療，其中2例發(fā)生了急性TLS,這些均提示了腎臟受累是發(fā)生急性TLS的高危因素。Canet等[17]通過對137例新診斷的合并急性腎損傷的血液系統(tǒng)腫瘤患者的研究發(fā)現(xiàn)，腎損傷影響藥物的正常代謝，增加具有腎臟毒性或經(jīng)過腎臟清除藥物的毒副作用，從而導致早期病死率增加。本組2例患兒在治療初期發(fā)生了黏膜炎，考慮可能與化學治療藥物毒副作用增強有關。由此可見，腎臟受累的NHL患者在治療早期需警惕急性TLS以及經(jīng)腎清除藥物毒副作用增加所致黏膜炎等并發(fā)癥的發(fā)生，因此，對于AKI起病或腎臟受累的NHL患者可先行減瘤治療，以降低病死率。有關腎臟受累對NHL患兒長期預后的影響，Morel等[18]通過研究發(fā)現(xiàn)在具備相同預后影響因素的條件下，腎臟受累不影響NHL患者的長期預后。本組病例樣本量少且隨訪時間短，尚不能對預后作出評價，還需積累病例進行深入研究。

綜上所述，臨床上遇到不明原因腎損傷的患者，尤其是雙腎腫大、尿檢改變輕微而同時伴有血LDH升高時，需警惕NHL等腫瘤性疾病，應積極行骨髓穿刺或腎臟穿刺協(xié)助診斷,以免延誤診治。研究顯示NHL合并腎臟受累并不影響患者的長期預后，但諸如急性TLS等相關并發(fā)癥卻威脅患者生命，需予以重視，積極預防。

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