多不飽和脂肪酸治療心房顫動(dòng)的進(jìn)展

周朗

作者單位： 315040寧波，浙江省軍區(qū)寧波第二離職干部休養(yǎng)所

心房顫動(dòng)（房顫）已成為臨床工作中最常見(jiàn)的心律失常，往往伴隨著心血管事件風(fēng)險(xiǎn)及病死率的明顯增加，目前房顫已經(jīng)成為威脅健康的主要問(wèn)題之一。盡管控制心室率是房顫治療的重要策略之一，但是節(jié)律控制仍是房顫治療的主要方法，特別是對(duì)于陣發(fā)性房顫及持續(xù)性房顫患者。近來(lái)研究發(fā)現(xiàn)不飽和脂肪酸（PUFA）有治療房顫的作用，由于其良好的安全性，是目前房顫治療的主要藥物之一。

1 PUFA治療房顫的研究現(xiàn)狀

1.1 PUFA預(yù)防房顫發(fā)生 Macchia等[1]對(duì)3 242例因急性心肌梗死住院患者的隨訪發(fā)現(xiàn)，PUFA治療能明顯降低心肌梗死后1年內(nèi)房顫的發(fā)生率及全因死亡率。Calò等[2]發(fā)現(xiàn)，PUFA治療組術(shù)后房顫的發(fā)生率明顯低于對(duì)照組，認(rèn)為圍手術(shù)期PUFA治療能預(yù)防冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)（CABG）后房顫的發(fā)生。然而，F(xiàn)ISH研究260例擬行CABG術(shù)的患者，隨訪發(fā)現(xiàn)PUFA不能降低CABG術(shù)后房顫的發(fā)生率[3]。OPERA試驗(yàn)納入28個(gè)中心的1 516例擬行心臟手術(shù)患者，隨訪發(fā)現(xiàn)PUFA治療不能降低心臟病術(shù)后房顫的發(fā)生率[4]。

1.2 PUFA預(yù)防房顫復(fù)發(fā) Nodari等[5]對(duì)199例擬行房顫電復(fù)律的持續(xù)性房顫患者予以4周的PUFA或安慰劑治療后予以行電復(fù)律，在1年的隨訪過(guò)程中發(fā)現(xiàn)PUFA治療組房顫的復(fù)發(fā)率明顯低于安慰劑組。Kumar等[6]對(duì)178例擬行電復(fù)律治療的持續(xù)性房顫患者予以平均56d的PUFA治療后予以電復(fù)律治療，經(jīng)過(guò)1年的隨訪發(fā)現(xiàn)PUFA治療能明顯降低電復(fù)律治療后房顫的復(fù)發(fā)。然而，Bianconi等[7]把204例擬行電復(fù)律治療的持續(xù)性房顫患者隨機(jī)分為兩組，復(fù)律前1周分別予以PUFA及安慰劑治療，經(jīng)過(guò)6個(gè)月的隨訪發(fā)現(xiàn)兩組間房顫復(fù)發(fā)率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Macchia等[8]對(duì)586例陣發(fā)性房顫及持續(xù)性房顫而處于竇律的患者分別予以PUFA及安慰劑治療，經(jīng)過(guò)12個(gè)月隨訪發(fā)現(xiàn)兩組房顫復(fù)發(fā)率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 PUFA治療房顫的可能機(jī)制

在炎癥因子及活性氧等作用下，心房發(fā)生電生理重構(gòu)和解剖重構(gòu)是房顫發(fā)生和維持的核心環(huán)節(jié)。研究發(fā)現(xiàn)，PUFA可能通過(guò)抑制全身及心房局部組織內(nèi)炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激水平，減緩心房?jī)?nèi)電生理重構(gòu)及解剖重構(gòu)的發(fā)生，進(jìn)而預(yù)防房顫的發(fā)生及復(fù)發(fā)。

2.1 抑制炎癥反應(yīng) PUFA可通過(guò)作用于類(lèi)花生四烯酸代謝發(fā)揮抗炎效應(yīng)。類(lèi)花生四烯酸是體內(nèi)重要的炎癥因子，可通過(guò)環(huán)加氧酶和脂氧合酶途徑生成具有強(qiáng)生物活性的類(lèi)花生四烯酸產(chǎn)物。而EPA可與花生四烯酸競(jìng)爭(zhēng)環(huán)加氧酶和脂氧合酶，產(chǎn)生具有弱生物活性的類(lèi)花生四烯酸產(chǎn)物；DHA則可通過(guò)抑制膜上花生四烯酸釋放而影響類(lèi)花生四烯酸的代謝。此外，臨床研究發(fā)現(xiàn)PUFA可降低體內(nèi)C反應(yīng)蛋白、腫瘤壞死因子及白介素等炎癥因子水平[9]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，予以心臟術(shù)后動(dòng)物魚(yú)油治療后其心房?jī)?nèi)炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)范圍較對(duì)照組明顯降低，誘導(dǎo)型一氧化氮合酶及內(nèi)皮素水平明顯降低，心房不應(yīng)期延長(zhǎng)[10]。因此，PUFA可通過(guò)抑制體內(nèi)炎癥反應(yīng)來(lái)改善心房重構(gòu)，進(jìn)而預(yù)防房顫的發(fā)生及復(fù)發(fā)。

2.2 抗氧化應(yīng)激 氧化應(yīng)激及過(guò)多活性氧的產(chǎn)生是心房重構(gòu)及房顫發(fā)生的機(jī)制之一，而PUFA則能降低患者體內(nèi)的氧化應(yīng)激水平及活性氧的產(chǎn)生。PUFA可通過(guò)促進(jìn)抗氧化分子基因的表達(dá)及增強(qiáng)其活性來(lái)降低體內(nèi)活性氧水平；同時(shí)還可通過(guò)降低NADPH氧化酶活性及增加超氧化物歧化酶活性來(lái)改善體內(nèi)的氧化應(yīng)激狀態(tài)[11]。 因此，PUFA可通過(guò)降低患者體內(nèi)的氧化應(yīng)激水平來(lái)預(yù)防心房重構(gòu)及房顫的發(fā)生。

2.3 抑制心房電重構(gòu)的發(fā)生 Ito、INa及 IKur是參與心肌細(xì)胞復(fù)極的重要離子通道。Li等[12]發(fā)現(xiàn)，EPA和DHA能抑制Ito、INa及IKur；而 Ito和 IKur通道被抑制后可延長(zhǎng)心房細(xì)胞不應(yīng)期，從而降低房顫發(fā)生的易感性。Kurma等[13]對(duì)擬行肺靜脈隔離術(shù)的陣發(fā)性房顫患者進(jìn)行PUFA治療，發(fā)現(xiàn)PUFA治療組患者發(fā)生肺靜脈有效不應(yīng)期延長(zhǎng)、有效不應(yīng)期離散度減小、左房不應(yīng)期延長(zhǎng)及肺靜脈誘發(fā)房顫的易感性降低等電生理改變。因此，PUFA能改變心房細(xì)胞膜上離子通道電流水平來(lái)延長(zhǎng)心房不應(yīng)期，從而預(yù)防各種原因誘導(dǎo)的心房電生理重構(gòu)及房顫的發(fā)生及維持。

2.4 改善心房解剖重構(gòu) 動(dòng)物研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)UPA治療能抑制心房組織內(nèi)纖維化、心肌肥大及炎性指標(biāo)的表達(dá)，進(jìn)而逆轉(zhuǎn)機(jī)械刺激誘導(dǎo)的心房重構(gòu)[14]。Sarrazin等[15]發(fā)現(xiàn)，PUFA能降低心房組織內(nèi)連接蛋白40及43的表達(dá)，從而降低房顫的易感性。另外一項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，PUFA能抑制心房?jī)?nèi)基質(zhì)金屬蛋白酶-9的激活、I型及III型膠原mRNA的表達(dá)[16]。因此，PUFA可通過(guò)改善心房纖維化、防止左房擴(kuò)大及改變心肌細(xì)胞之間的連接來(lái)預(yù)防左房發(fā)生解剖重構(gòu)，進(jìn)而預(yù)防房顫的發(fā)生和維持。此外，PUFA還可以通過(guò)減少肺靜脈期前收縮的發(fā)生來(lái)減少房顫的觸發(fā)，進(jìn)而抑制房顫的發(fā)生。

然而，關(guān)于PUFA用于房顫的治療仍然存在諸多問(wèn)題。如臨床試驗(yàn)樣本量小，入組患者基礎(chǔ)狀態(tài)及伴隨疾病的差異都可能影響PUFA治療房顫的療效。PUFA的治療劑量、治療時(shí)間及PUFA內(nèi)EPA與DHA的比值仍可能影響PUFA治療房顫療效。此外，房顫發(fā)作及復(fù)發(fā)的診斷標(biāo)準(zhǔn)各不相同，也可能影響PUFA治療房顫療效的判斷。