腸道微生態(tài)與腸黏膜屏障研究進(jìn)展

田 慧，趙紅靚，楊 琳，王 娜

(河北醫(yī)科大學(xué)第二醫(yī)院 消化科 河北省消化病研究所 河北省消化病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室， 河北 石家莊 050000)

腸道菌群與宿主相互影響的統(tǒng)一體稱為腸道微生態(tài)。正常的腸道微生態(tài)對(duì)人體有益，它與腸黏膜屏障相互作用，不僅能促進(jìn)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的消化吸收、調(diào)節(jié)能量平衡、抵御致病菌入侵，還能調(diào)節(jié)機(jī)體的免疫反應(yīng)，對(duì)炎性反應(yīng)等外界刺激做出免疫應(yīng)答，維持機(jī)體平衡。本文就腸道微生態(tài)的平衡、失衡及對(duì)腸黏膜屏障的影響做一綜述。

1 腸道微生態(tài)概述

1.1 胃腸道正常菌群

腸道是人體重要的消化吸收器官, 也是機(jī)體最大的細(xì)菌和內(nèi)毒素儲(chǔ)存庫。人腸道菌群主要由厚壁菌、擬桿菌、放線菌和變形桿菌4個(gè)門類的細(xì)菌組成，可達(dá)1×1013～1014個(gè)/g腸內(nèi)容物，種類達(dá)500種以上，受腸道不同部位氧氣含量、pH值和運(yùn)動(dòng)模式的影響，從近端腸道到遠(yuǎn)端腸道，細(xì)菌的數(shù)量逐漸增多，代謝類型由需氧型逐漸過渡為厭氧型，共同形成一個(gè)極其復(fù)雜的微生態(tài)系統(tǒng)[1]。

1.2 腸道微生態(tài)平衡

腸道菌群與人處于相對(duì)平衡的狀態(tài)。消化道菌群的種類、數(shù)量和分布不是固定不變的，既受宿主遺傳性的控制， 也受外環(huán)境的影響， 還與飲食密切相

關(guān)[2- 3]。在母體時(shí)胎兒腸道是無菌的，通過分娩過程母親將細(xì)菌傳播給新生兒，經(jīng)過1周左右，雙歧桿菌逐漸成為腸道內(nèi)的優(yōu)勢(shì)菌。斷乳之后，雙歧桿菌數(shù)量逐漸減少，類桿菌、乳桿菌和梭菌等逐漸增多，開始逐漸建立相對(duì)穩(wěn)定的菌群模式[4]。另外膳食結(jié)構(gòu)的合理與穩(wěn)定，對(duì)維持腸道微生態(tài)非常重要。對(duì)于飲食結(jié)構(gòu)穩(wěn)定的個(gè)體來說，其結(jié)腸菌群構(gòu)成也相對(duì)穩(wěn)定。如某些功能性低聚糖攝入人體后在大腸被雙歧桿菌及某些乳酸菌利用，而有害的產(chǎn)氣莢膜桿菌和梭菌等腐敗菌卻不能利用，促進(jìn)有益微生物的增殖，改善腸道微生態(tài)，間接有利于宿主健康[5]。

2 腸道微生態(tài)失衡

在長(zhǎng)時(shí)間大劑量使用廣譜抗菌素、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑及創(chuàng)傷、應(yīng)激等情況下可引起宿主腸道微生態(tài)失衡，包括菌群失調(diào)和菌群移位?？股叵嚓P(guān)性腹瀉、偽膜性腸炎、細(xì)菌過增殖綜合征等的發(fā)生使腸道菌群被破壞，腸道內(nèi)優(yōu)勢(shì)菌被抑制，而原來被抑制的內(nèi)源性或外源性致病菌大量繁殖，并促進(jìn)耐藥菌株的產(chǎn)生，引起健康問題，在停用抗生素后，腸內(nèi)菌群變化仍會(huì)持續(xù)很長(zhǎng)時(shí)間[6]。

3 腸道微生態(tài)對(duì)腸黏膜屏障的影響

胃腸黏膜不僅有消化吸收的功能，還是人體的一道自然屏障。腸黏膜屏障由腸上皮層、黏液層、腸道淋巴系統(tǒng)、腸道菌群和腸-肝軸等組成，是防止有害物質(zhì)和病原體入侵，維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的重要屏障。腸道微生態(tài)失衡使革蘭陰性桿菌過度增殖，導(dǎo)致腸源性內(nèi)毒血癥，使腸道屏障功能受損，細(xì)菌及其代謝產(chǎn)物大量移位至腸外器官，過度激活機(jī)體免疫系統(tǒng)，引起異常免疫反應(yīng)[7]。

3.1 腸道微生態(tài)對(duì)腸黏膜機(jī)械屏障的影響

腸黏膜機(jī)械屏障是由腸黏膜上皮間的緊密連接(tight junction, TJ)、上皮細(xì)胞及其分泌的黏液、表面的菌膜等構(gòu)成的一道內(nèi)毒素和細(xì)菌不能自由逾越的物理屏障。環(huán)繞黏膜上皮細(xì)胞頂側(cè)的TJ是維持腸上皮屏障功能的重要結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，是決定腸上皮細(xì)胞間通透性的重要因素[8]。腸上皮細(xì)胞TJ一旦發(fā)生變異、減少或缺失，上皮細(xì)胞間隙通透性就會(huì)增加，細(xì)菌、內(nèi)毒素及大分子物質(zhì)就可通過TJ進(jìn)入體循環(huán)[9- 10]。而腸道菌群可通過刺激Toll樣受體(Toll-like receptors，TLRs) 誘導(dǎo)腸上皮細(xì)胞增殖，加固腸黏膜上皮TJ，減少病原菌對(duì)腸黏膜的損害，維護(hù)腸屏障功能[11]。另外嗜熱鏈球菌和嗜酸乳桿菌能通過增強(qiáng)細(xì)胞骨架蛋白和緊密連接蛋白的磷酸化，阻止大腸桿菌對(duì)腸上皮細(xì)胞的侵襲[12]。一旦腸道微生態(tài)失衡將導(dǎo)致小腸細(xì)菌過度增殖，增殖的致病菌直接損傷腸上皮細(xì)胞TJ，使腸黏膜通透性增高引起細(xì)菌及其產(chǎn)物移位進(jìn)入腸肝循環(huán)而致病[13]。因此，TJ在腸黏膜屏障功能中的作用至關(guān)重要。

3.2 腸道微生態(tài)對(duì)腸黏膜生物屏障的影響

腸黏膜生物屏障是由腸道內(nèi)自身菌群與腸道黏膜結(jié)合形成的一個(gè)相互依賴相互制約的微生態(tài)平衡系統(tǒng)。腸道細(xì)菌通過分泌各種酶，參與生物屏障的形成，阻止或抑制致病菌入侵，并刺激機(jī)體免疫系統(tǒng)的發(fā)育和成熟，調(diào)節(jié)人體的新陳代謝。雙歧桿菌通過分泌各種酶，有助于蛋白、脂肪和碳水化合物的分解，還可以產(chǎn)生短鏈脂肪酸，促進(jìn)維生素和鐵、鈣礦物質(zhì)的吸收，進(jìn)而有利于糖等物質(zhì)代謝順利進(jìn)行。雙歧桿菌和乳酸桿菌還能通過促進(jìn)Caco2細(xì)胞中黏蛋白的表達(dá)并抑制IL- 1β誘導(dǎo)的NF-κB的表達(dá)來維持腸道的正常滲透壓[14]。而且，腸道厭氧菌能分解植物纖維產(chǎn)生丁酸，丁酸能夠作為腸壁細(xì)胞的能量來源促進(jìn)水分吸收，保證機(jī)體正常代謝。而抗生素的應(yīng)用使厭氧菌群被破壞，腸道氧氣含量增加，導(dǎo)致沙門菌繁殖而致病[15]。在祛除病因的基礎(chǔ)上合理應(yīng)用微生態(tài)制劑，如雙歧桿菌、乳酸菌等能明顯改善病情，促進(jìn)腸道微生態(tài)群修復(fù)正常[16]。并且，雙歧桿菌還能通過協(xié)調(diào)腸道菌群組起到抑癌和抗腫瘤作用[17]。

3.3 腸道微生態(tài)對(duì)腸黏膜化學(xué)屏障的影響

腸黏膜化學(xué)屏障由消化道分泌的胃酸、溶菌酶、黏多糖、胰蛋白酶和膽鹽等組成。胃腸道的微生物代謝產(chǎn)生的短鏈脂肪酸是腸上皮主要能量來源，而膽鹽有助于益生菌在腸道定植，促進(jìn)黏膜生長(zhǎng)和修復(fù)，誘導(dǎo)腸壁組織細(xì)胞增殖。腸道內(nèi)多數(shù)革蘭陽性菌及厭氧菌能利用脂溶性維生素，通過消化食物纖維而釋放β胡蘿卜素，促進(jìn)β胡蘿卜素在大腸細(xì)胞的吸收利用[18]。鼠李糖乳桿菌和植物乳桿菌等益生菌有很好的耐胃酸作用，提高腸上皮細(xì)胞的黏附能力[19]。腸道內(nèi)芽孢梭菌能產(chǎn)生異丙醇，通過孕酮X受體調(diào)節(jié)腸黏膜的完整性和發(fā)揮抗感染作用[20]。同時(shí)，結(jié)腸內(nèi)存在大量抗菌肽，結(jié)腸黏液層作為抗菌肽的存儲(chǔ)池，能使十余種抗菌肽發(fā)揮抗菌活性，抵抗包括白色念珠菌在內(nèi)的多數(shù)細(xì)菌，從而保護(hù)腸道免受損害[21]，這些都充分說明腸道菌群與腸黏膜間相關(guān)作用在維持腸道正常功能上十分重要。

3.4 腸道微生態(tài)對(duì)腸黏膜免疫屏障的影響

腸黏膜免疫屏障由腸黏膜分泌的IgA和腸相關(guān)淋巴組織等構(gòu)成。大多數(shù)腸道中IgA是以sIgA的形式存在，起到抑制腸道細(xì)菌黏附、阻止細(xì)菌定植、抑制抗原吸收及中和毒素等作用。腸道正常菌群通過占位效應(yīng)、營(yíng)養(yǎng)競(jìng)爭(zhēng)及分泌各種代謝產(chǎn)物和細(xì)菌素等途徑抑制條件致病菌的過度增殖，并刺激機(jī)體免疫系統(tǒng)發(fā)育、成熟。菌群失衡時(shí)致病菌分泌的腸毒素使腸黏膜通透性增高，其分泌的免疫抑制性蛋白可致黏膜免疫失調(diào)[22]。腸道菌群還可通過刺激腸道淋巴濾泡樹突狀細(xì)胞上的髓樣分化因子88促進(jìn)sIgA的合成[23]。分節(jié)絲狀菌(segmented filamentous bacterium,SFB)作為腸道共生菌黏附于腸上皮細(xì)胞，可使小鼠腸道IgA水平升高，從而抑制致病菌。并且SFB鞭毛可通過誘導(dǎo)表達(dá)TLR5的吞噬細(xì)胞促進(jìn)CD103+CD11b+的樹突細(xì)胞分泌IL- 23，進(jìn)而促進(jìn)Th17細(xì)胞對(duì)腸道致病菌產(chǎn)生免疫應(yīng)答，并可通過激活黏膜樹突細(xì)胞間接誘導(dǎo)宿主產(chǎn)生Th17細(xì)胞[24- 25]。腸道菌群與腸黏膜免疫屏障關(guān)系密切，作用機(jī)制復(fù)雜，對(duì)機(jī)體免疫穩(wěn)態(tài)的維持至關(guān)重要。

4 展望

腸道微生態(tài)與腸黏膜屏障之間關(guān)系密切。鑒于腸道菌群復(fù)雜多樣，目前對(duì)腸道菌群與腸黏膜屏障之間的相互作用及相關(guān)機(jī)制的研究仍處于初步認(rèn)識(shí)階段。另外，其相關(guān)研究現(xiàn)主要集中在細(xì)胞及動(dòng)物模型階段?？梢钥隙ǖ氖?，腸道菌群與腸黏膜屏障間的相互作用及相關(guān)機(jī)制是非常有發(fā)展前景的領(lǐng)域，但仍有很多問題需要解決，相信隨著人們對(duì)腸道菌群更深入的研究，會(huì)為腸道菌群與腸黏膜屏障的關(guān)系及作用機(jī)制提供更有力的證據(jù)，同時(shí)，也會(huì)為臨床各種疾病的治療與預(yù)防帶來福音。

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