抗苗勒氏管激素與男性生殖內(nèi)分泌相關(guān)疾病研究進(jìn)展

王天琪,苑麗華，撒元紅，姜華穎，肖繼梅，孫振高

(1.山東中醫(yī)藥大學(xué)，山東 濟(jì)南 250014； 2. 山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，山東 濟(jì)南 250014)

抗苗勒氏管激素(anti-Müllerian hormone,AMH),是1947年在男性胎兒的睪丸支持細(xì)胞(sertoli cell,SC)中發(fā)現(xiàn)的。在男性，8周胎兒睪丸支持細(xì)胞即可分泌AMH，抑制苗勒管的發(fā)育，使中腎管在睪酮(testosterone,T)作用下發(fā)育為男性生殖管道[1]。AMH為多效性上皮依賴性調(diào)節(jié)劑，是TGFβ超家族的成員，屬于轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(transforming growth factor-β,TGF-β)家族的二聚體糖蛋白[2]，循環(huán)中的AMH為性腺來源，可影響下丘腦促性腺激素釋放激素(gonadotropin-releasing hormone, GnRH)分泌[3]，進(jìn)而在男性第二性征發(fā)育中起重要作用[4]。在男性，AMH水平在不同階段具有差異性，出生后第1天處于最低水平，1周后增加，約在出生后6個(gè)月時(shí)達(dá)到高峰， 這可能與SC細(xì)胞增殖活躍有關(guān)； 而后慢

慢下降，在青春期下降到低水平，在該時(shí)期， 個(gè)體男性AMH水平與其性成熟程度相關(guān)[5]；生育期，AMH水平會(huì)隨年齡的增長(zhǎng)而下降[6]。因此AMH水平與男性生殖內(nèi)分泌具有密切關(guān)聯(lián)性。

1 AMH與HPG軸

精子發(fā)生為激素依賴性過程，主要通過下丘腦-垂體-性腺軸(hypothalamus-pituitary-gonadal axis,HPG axis)實(shí)現(xiàn)，AMH可在下丘腦和垂體水平發(fā)揮作用，其具體機(jī)制為AMH在垂體促性腺激素細(xì)胞譜系中激活Smad信號(hào)通路影響促性腺激素(gonadotropin,Gn)分泌[7]，最終影響生精過程。其中涉及的主要生殖內(nèi)分泌激素有：垂體分泌的卵泡刺激素(follicle stimulating hormone,FSH)、黃體生成素(luteinizing hormone,LH)及睪丸間質(zhì)細(xì)胞分泌的T。當(dāng)FSH超過一定水平后精原細(xì)胞數(shù)量會(huì)隨之下降，其具體機(jī)制為FSH直接作用于睪丸SC細(xì)胞，進(jìn)而影響生精過程[8]；LH在睪丸間質(zhì)細(xì)胞(leydig cell)細(xì)胞刺激后誘導(dǎo)T產(chǎn)生，有學(xué)者使用免疫組化方法發(fā)現(xiàn)生精細(xì)胞存在雄激素受體(androgen receptors,AR)，進(jìn)一步提示AMH可通過影響T從而影響生精過程[9]，具體機(jī)制可能為通過蛋白激酶A介導(dǎo)的Raf激酶抑制ERK和MAPK通路在SC中的激活[10]。同時(shí)AMH也可通過直接作用于垂體水平，引起FSH、LH及T分泌失常[11]。因此AMH可通過影響生殖內(nèi)分泌水平激素影響男性生精過程。研究表明FSH與AMH水平呈負(fù)相關(guān)，具體機(jī)制為在轉(zhuǎn)錄因子SOX9、SF1、GATA4以及NFκB和AP2的作用下，F(xiàn)SH通過經(jīng)典的受體傳導(dǎo)通路參與激活Gsα蛋白，通過影響腺苷酸環(huán)化酶和蛋白質(zhì)的刺激激酶A(PKA)活性進(jìn)一步影響AMH水平[12- 14]，因此AMH水平異?？赏ㄟ^HPG軸引起FSH水平異常，導(dǎo)致睪丸SC功能失常引起生精障礙。另外，AMH可刺激LH脈沖分泌，AMH水平變動(dòng)可引起LH水平波動(dòng)[15]，亦可通過HPG軸引起睪丸間質(zhì)細(xì)胞功能失常，導(dǎo)致T生成異常，最終不利于精子發(fā)生。高水平的血清AMH環(huán)境下睪丸內(nèi)雄激素濃度降低，其機(jī)制可能為AMH通過非經(jīng)典途徑影響雄激素與其受體結(jié)合，使與AR結(jié)合的T不能召集Src激酶激活表皮生長(zhǎng)因子受體(EGFR)啟動(dòng)MAPK級(jí)聯(lián)激酶[RAF MAPK激酶(MEK)和ERK]和下游激酶依賴性事件的發(fā)生[16- 17]，且循環(huán)的AMH切割程度受性腺的調(diào)節(jié)，而T是維持精子發(fā)生所必需，通過細(xì)胞內(nèi)AR介導(dǎo)精子發(fā)生過程，在沒有T或缺乏功能性AR的環(huán)境下，精子發(fā)生減少[18]，所以，AMH可通過影響T水平引起生精障礙。抑制素B(Inh B)能通過影響HPG軸調(diào)節(jié)精子生產(chǎn)，而有研究表明AMH與Inh B水平均隨年齡增加而下降，且二者按預(yù)期彼此部分相關(guān)，二者具有相關(guān)性[5]，有研究證實(shí)：AMH與Inh B合作可抑制小鼠睪丸癌的發(fā)生，在其他情況下，它們對(duì)下游信號(hào)傳導(dǎo)的影響通常是對(duì)立的[19]，因此，對(duì)于某些功能，AMH和InhB的相關(guān)性可能具有生物學(xué)意義，但其具體機(jī)制還需進(jìn)一步探究。

2 AMH與生精障礙性疾病

2.1 AMH與 睪丸發(fā)育異常

隱睪是一種臨床癥狀，可能是由高促性腺(或中央高促性腺)功能減退引起，亦或由解剖異常引起腹股溝區(qū)域或腹壁(非性腺功能減退)缺陷所致，可能與正?；蚴軗p的支持細(xì)胞功能有關(guān)[5]。在雙側(cè)隱睪的男孩中， 大約有75%的患有不可觸及的疾病的患者和35%的腹股溝性腺患者的AMH低于正常水平，提示ANH與睪丸支持細(xì)胞功能障礙存在相關(guān)性，若在可觸及性腺患者中檢測(cè)血清AMH水平較高，則預(yù)測(cè)睪丸組織的存在，其機(jī)制為L(zhǎng)eydig細(xì)胞通過cAMP、 PKA、AC 和FSH-R 使AMH啟動(dòng)子SOX9、 SF1、GATA4、 NFκB及AP2增加睪丸AMH輸出，導(dǎo)致AMH細(xì)胞增殖，而不可檢測(cè)的AMH值則表示隱睪[19]。一個(gè)極其罕見的例外是由AMH引起的持續(xù)性米勒管綜合征基因突變，此時(shí)可檢測(cè)的血清AMH由男孩腹部睪丸產(chǎn)生，此時(shí)無論是單睪還是睪丸發(fā)育不全，陰囊內(nèi)血清AMH水平較低或檢測(cè)不到，此外，單睪癥是一種孤睪的存在，但睪丸體積可能經(jīng)歷代償性增加過程[20]。因此，AMH作為FSH在青春期前睪丸發(fā)育的標(biāo)志物，對(duì)于預(yù)估男性性腺發(fā)育及生殖功能有一定的參鑒作用。

2.2 AMH與Klinefelter綜合征

Klinefelter綜合征又稱先天性睪丸發(fā)育不全癥。由染色體異常引起，典型的核型是47，XXY，在男性可有身材修長(zhǎng)、乃足跟至趾骨間的距離增長(zhǎng)、乳腺發(fā)育、陰毛呈女性型分布，陰莖及睪丸體積小等特性，嚴(yán)重者伴有智力遲鈍、隱睪及尿道下裂等表現(xiàn)。Klinefelter綜合征血清AMH在童年和青春期早期時(shí)是正常的，Inh B和FSH也處于正常水平，表明Sertoli細(xì)胞的功能可保存至青春期晚期階段[21]。在正常男孩，雄激素異常引起的生理血清AMH水平下降可在Klinefelter綜合征患者中體現(xiàn)，此時(shí)SC功能異常，從青春期開始，導(dǎo)致低水平的AMH或檢測(cè)不到的AMH，血清AMH水平低于正常，因此AMH水平可間接反應(yīng)Klinefelter綜合征的病變程度[21]。

2.3 AMH與青春期延遲

SC可作為區(qū)分青春期中樞性性腺功能減退癥與體質(zhì)延遲性性腺功能減退癥的標(biāo)記，同時(shí)血清AMH也是青春期時(shí)期FSH的可靠標(biāo)記[5]。在青春期發(fā)育遲緩的男孩中，血清AMH水平可反映這些患者的生殖內(nèi)分泌狀態(tài)，在未處理的青春期中樞性性腺功能減退癥和體質(zhì)延遲性性腺功能減退癥的患者中，血清AMH水平高于預(yù)組的血清AMH水平，在兩種患者中，對(duì)于不同年齡階段呈現(xiàn)出的T水平對(duì)AMH水平呈現(xiàn)抑制性，表明SC尚未暴露于FSH中[5]，通過加入FSH治療后可引起血清AMH的增加，而進(jìn)一步施用hCG則導(dǎo)致睪丸內(nèi)雄激素水平的升高，相反，下調(diào)患者的外源性FSH用量時(shí)，AMH水平下降，其原因可能為這種治療獲得了外源性的雄激素[22]。

2.4 AMH與性早熟

像正常處于青春期的男孩一樣，血清AMH下降的男孩中，中樞或促性腺激素獨(dú)立性早熟青春期，表現(xiàn)為SC抑制生產(chǎn)AMH，低水平的AMH同時(shí)增加T、孕酮水平，提示睪丸性性成熟[5]，因此，測(cè)定血清AMH可能有助于男孩性早熟的診斷，如可表現(xiàn)為睪丸體積增加23毫升有或不伴陰莖增大，但在該過程中，Gn和T水平異常的具體機(jī)制目前還沒有定論。正如已經(jīng)提到的血清下降的AMH是睪丸內(nèi)T濃度增加的早期生化標(biāo)志，1歲以下的嬰兒AMH對(duì)性睪丸發(fā)育沒有明顯作用[5]，可能是因?yàn)樵摃r(shí)期缺乏SC內(nèi)AR的表達(dá)，這使得這個(gè)特定的細(xì)胞群的睪丸雄性激素暫時(shí)不敏感，所以，AMH可以作為反應(yīng)Gn RH類似物治療效果的檢測(cè)指標(biāo)，因此，AMH水平恢復(fù)可使在青春期前階段睪酮的生產(chǎn)減少[23]。另外，目前研究表明青春期前巨睪丸患者中，睪丸SC增生并伴隨AMH增加[5]，但AMH與青春期前巨睪丸是否有直接因果關(guān)系還需臨床資料進(jìn)一步佐證。

2.5 AMH與性索間質(zhì)瘤

現(xiàn)研究表明雖然單純血清測(cè)定AMH不能確診性索間質(zhì)瘤，但高AMH水平通常是在青春期前的男孩中發(fā)現(xiàn)，增加AMH水平可能有漸進(jìn)性病變，并有數(shù)據(jù)證明在經(jīng)過化療或造血治療及細(xì)胞移植治療患者的髓母細(xì)胞瘤、后顱窩室管膜瘤患者中顯示血清AMH低于正常范圍[24]，同時(shí)血清AMH水平可估測(cè)不同類型低性腺者患者的雄激素缺乏程度[25]。

3 小結(jié)

血清AMH水平與男性生殖內(nèi)分泌存在關(guān)聯(lián)性，是反映FSH的可靠指標(biāo)，兩者呈負(fù)相關(guān)，同時(shí)血清AMH也是青春期時(shí)期FSH的可靠標(biāo)記，并可進(jìn)一步影響HPG軸功能的正常發(fā)揮，間接影響睪丸功能，此外，AMH與抑制素B是明確的調(diào)控關(guān)系，進(jìn)而可導(dǎo)致某些生精功能障礙性疾病。因此，血清AMH與男性生殖內(nèi)分泌相關(guān)疾病存在密切聯(lián)系，可對(duì)男性生殖內(nèi)分泌產(chǎn)生影響，在男性生殖內(nèi)分泌中扮演重要角色，但其中某些具體機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。

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