營養(yǎng)因子影響成年神經(jīng)再生和認知功能

劉一穹，張 研

(北京大學 生命科學學院 膜生物學國家重點實驗室；北京大學 麥戈文腦科研究所，北京 100871)

衰老是大多數(shù)神經(jīng)退行性疾病最大的風險因素，通常具有不可逆轉性，使生活質(zhì)量變差，造成一定的社會和經(jīng)濟負擔。有效療法缺乏歸因于成年哺乳動物大腦不能產(chǎn)生或修復受損的神經(jīng)元。成熟大腦有限的再生能力和其特殊的細胞分化程度使殘留的健康組織無法承擔受損腦組織功能。20世紀90年代中期，許多研究表明在哺乳動物體內(nèi)已經(jīng)建立了神經(jīng)再生體系。位于吻端腦室下區(qū)側腦室(SVZ)和齒狀的顆粒下區(qū)(SGZ)的成年神經(jīng)干細胞或前體細胞可增殖和分化成新的神經(jīng)元[1]。成年神經(jīng)再生是中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)的神經(jīng)可塑性、腦內(nèi)穩(wěn)態(tài)維持和組織重塑的重要因素。神經(jīng)干細胞遷移至其他關鍵區(qū)域、再增殖進入特定腦區(qū)以及它們成熟為功能性神經(jīng)元或其他腦細胞受到內(nèi)在和外在因素共同影響，包括神經(jīng)營養(yǎng)因子、抗抑郁劑、阿片樣物質(zhì)、糖皮質(zhì)激素、性激素、生長因子、興奮性神經(jīng)傳遞、學習、體育鍛煉、壓力[2]和飲食等。

神經(jīng)元可塑性受損、神經(jīng)再生減少和神經(jīng)元死亡是年齡相關的認知功能下降的主要特點，其中神經(jīng)再生減少在諸多疾病中得到印證。在疾病的發(fā)展和衰老的過程中，神經(jīng)干細胞(neural stem cell，NSC)數(shù)量的減少和能力的下降成為內(nèi)源性神經(jīng)再生療法的限制因素[3]。將神經(jīng)干細胞移植到特定部位也有其局限性，因為惡性轉化和免疫排斥反應使神經(jīng)干細胞移植后的風險增加，導致NSCs有時無法分化成特定類型的神經(jīng)元。因此，確定內(nèi)源性神經(jīng)再生和激活的機制可能是預防和治療神經(jīng)疾病的理想方法。

已經(jīng)有研究顯示，神經(jīng)活動的許多外源性調(diào)節(jié)劑，例如身體活動、熱量限制和維生素E等，可以刺激成體祖細胞和神經(jīng)再生。此外，一些飲食攝入物質(zhì)在腦老化和神經(jīng)退行性疾病中起有益作用，諸如姜黃素、白藜蘆醇、藍莓多酚、蘿卜硫素、亞磺酸、多不飽和脂肪酸(例如ω- 3和DHA)。這些化合物通過誘導和激活營養(yǎng)因子、抗氧化劑、DNA修復酶和參與線粒體生物發(fā)生，增強細胞修復和存活，幫助大腦抵抗更大壓力[4]。

盡管單一膳食化合物對成年神經(jīng)再生的效應尚未完全了解，但有證據(jù)支持這樣一種觀點，即一些來自水果和蔬菜的生物活性化合物可在生物體的整個壽命期間調(diào)節(jié)腦結構和功能以及認知能力。在本綜述中，我們主要集中討論在認知功能、衰老和神經(jīng)退行性疾病背景下影響海馬神經(jīng)再生和大腦可塑性的飲食因素的研究。

1 阻礙神經(jīng)再生的膳食

在老化過程中，尤其是神經(jīng)變性疾病如阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)，?？砂l(fā)現(xiàn)有促炎狀態(tài)[5- 6]。在嚙齒動物模型中，注射脂多糖(LPS)激發(fā)系統(tǒng)的炎性反應導致海馬神經(jīng)再生降低。小膠質(zhì)細胞的活化和促炎性細胞因子如TNF-α、IL- 1β和IL- 6的釋放可抑制神經(jīng)祖細胞的神經(jīng)原性分化。隨著衰老，血管變得更可滲透，通常會通過血-腦屏障阻斷蛋白質(zhì)，潛在地引發(fā)炎性反應。炎性反應在成年神經(jīng)再生中的作用是復雜的，它對神經(jīng)再生的有益和有害作用之間的平衡取決于炎性反應的程度。

飲食中高脂肪和精制糖導致與年齡有關的認知衰退和老年癡呆癥也有不少報道。盡管高脂肪和精制糖飲食對腦功能的負面影響部分來自心血管和腦血管疾病，但從飲食上看似乎直接影響大腦。Lindqvist和同事[7]發(fā)現(xiàn)與非雌性大鼠對照組相比，喂食高脂肪飲食4周減少了海馬神經(jīng)再生，同時血清皮質(zhì)酮濃度增加。氧化應激被認為是負面影響神經(jīng)再生的最有力的環(huán)境因素之一[8]。已知的氧化應激會抑制前體細胞、遷移、整合和新細胞的形成。中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的氧化應激以活性氧釋放增加為標志，是細胞損傷和急性、慢性神經(jīng)炎性反應激活的關鍵因素[9]。許多飲食成分已被證明可減少氧化應激和神經(jīng)炎性反應，提供保護作用免受細胞損傷，并改善認知功能[10]。因此，改善神經(jīng)元的微環(huán)境可能是提高成年海馬神經(jīng)再生的關鍵。

2 增強成年神經(jīng)再生的膳食

在過去的10年中，對影響大腦的飲食因素的研究一直在穩(wěn)步增長。越來越多的證據(jù)表明，攝入特定膳食化合物可以改善認知。這些化合物具有抗氧化和抗炎特性; 然而，成年神經(jīng)再生的增加對一些觀察到的認知改善具有一定的促進作用。迄今為止，關于改善成年神經(jīng)再生的研究主要集中在維生素B9、E、ω- 3不飽和脂肪酸和非營養(yǎng)素植物素上。

2.1 維生素

葉酸(維生素B9)可以在各種植物和動物食品中找到，并且是中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育的必要調(diào)節(jié)劑。已有研究表明補充葉酸能減緩輕度認知功能障礙患者的認知功能，特別是高半胱氨酸水平的患者[11]。Durga及其同事[12]在2007年進行的一項研究中發(fā)現(xiàn)，補充葉酸可大大改善認知功能。體內(nèi)研究表明，葉酸合并使用B6和B12對DNA甲基化和表觀遺傳學具有重要作用，其中B6和B12維持成年神經(jīng)再生。葉酸缺乏影響成年海馬神經(jīng)再生并消耗海馬中的神經(jīng)遞質(zhì)。因此，可以推斷葉酸通過調(diào)節(jié)神經(jīng)再生在認知功能中起著關鍵的作用。

已知維生素B12(鈷胺素)在特定的大腦發(fā)育和功能中起主要作用。許多臨床研究表明，血清中“低正?！?150～300 pmol/L)維生素B12狀態(tài)與認知障礙密切相關。這種認知障礙的一種可能機制是維生素B12缺乏癥患者脊髓中的白質(zhì)與腦中的白質(zhì)皆受到損傷。另一個可能的機制與海馬區(qū)齒狀回(DG)相關。海馬的DG區(qū)是成年大腦中發(fā)生神經(jīng)再生的少數(shù)區(qū)域之一[13]。

維生素E是在堅果、種子油和綠葉蔬菜中廣泛存在的脂溶性維生素。它與維生素C均具有很強的抗氧化和抗炎特性。在一項最初的研究中，給Sprague-Dawley大鼠(年齡為1個月；雄性)飼喂標準飲食或缺乏維生素E的飲食。5個月后，相對于飲食控制組，維生素E缺乏的大鼠腦細胞增生。在隨后的研究中[14]發(fā)現(xiàn)，雖然維生素E的缺乏促進細胞增殖，但同時導致DG區(qū)細胞死亡。此外，補充α-生育酚[2 mg/(kg·d)]；皮下)可逆轉這些作用，減少細胞增生，增加了DG中的細胞存活。

2.2 酚類

多酚是存在于各種植物食品中的一類植物化學物質(zhì)。多酚近年來受到越來越多的關注，除了已知的抗氧化劑和抗炎作用之外，多酚和富含多酚的食物還可以增加神經(jīng)再生。

漿果已被證實可以改善動物和人類[15]的認知功能。已經(jīng)顯示藍莓增加神經(jīng)再生[15- 16]。給老年F344大鼠(年齡19個月;雄性)喂食改良的對照飲食或含有2%藍莓(約20 g/kg)的飲食。8周后，與對照組相比，藍莓喂養(yǎng)的大鼠空間記憶子出現(xiàn)改善(更少的錯誤)，DG中前體細胞增加。最近，草莓也被證明可以改善神經(jīng)再生。在這項研究中，將老年F344大鼠隨機分為3組，分別給予2%藍莓飲食、2%草莓飲食或?qū)φ诊嬍场?周后，藍莓喂養(yǎng)的大鼠顯示協(xié)調(diào)性增加，空間工作記憶能力有所改善。相對于對照，草莓喂養(yǎng)的大鼠DG前體細胞存活增加。

同樣，已證明葡萄籽提取物可以促進成年人的神經(jīng)再生。與對照組相比，對中年C57BL/6小鼠(12月齡，雄性)給予葡萄籽提取物[0，25，50或100 mg/(kg·d)]28 d，葡萄籽提取物以劑量依賴性方式增加DG中的增殖、分化和整合。盡管葡萄籽提取物對神經(jīng)再生的影響尚未在人類中進行評估，但已顯示急性給藥可增加血清中神經(jīng)生長因子(BDNF)的濃度，提示其在神經(jīng)再生中起調(diào)節(jié)作用[17]。

白藜蘆醇存在于葡萄、可可和一些漿果中。白藜蘆醇富含活化sirtuin 1，還可以誘導神經(jīng)再生。在一項研究中，相對于對照組，給2月齡雌性BALB/c小鼠施用布魯氏流產(chǎn)抗原誘導慢性疲勞，使DG和海馬BDNF mRNA含量下降，海馬齒狀回顆粒下區(qū)(SGZ)細胞增殖。隨后用白藜蘆醇治療[40 mg/(kg·d)]持續(xù)1個月，細胞增殖減緩，并使海馬BDNF mRNA的含量趨于正常。

與營養(yǎng)研究的其他領域一樣，一個新興研究的前提是特定食物或其組成化合物的組合在飲食中或通過補充時能產(chǎn)生協(xié)同效應。膳食化合物無論是單獨或組合都可以改善成年神經(jīng)再生。將整個食物或其生物活性成分化合物組合可使成年神經(jīng)再生或協(xié)同(或兩者)改善，進一步提示了它們的治療潛力。

3 總結

最新的證據(jù)表明海馬神經(jīng)再生和腦可塑性可以通過飲食因素得到改善，從而對年齡相關的認知缺陷有所彌補。神經(jīng)再生在神經(jīng)可塑性、腦內(nèi)穩(wěn)態(tài)、維持和組織重塑中起關鍵作用，但再生能力也隨著年齡的增長而降低。盡管氧化應激和炎性反應等衰老相關因素已被證明可減少神經(jīng)再生，但減緩衰老的膳食化合物已顯示可增加神經(jīng)再生。其中像葉酸、維生素E、ω- 3脂肪酸和多酚等化合物廣泛存在于水果、蔬菜和堅果中。由于這些研究是在動物模型中進行的，是否可以運用于為臨床醫(yī)學尚未可知。同時在人類干預研究中評估神經(jīng)再生的困難阻礙了它們在臨床試驗中的可行性。

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