阿爾茨海默病發(fā)病機制研究概述

陳智雅，張 研

(北京大學 生命科學學院 膜生物學國家重點實驗室； 北京大學 麥戈文腦研究所， 北京 100871)

阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)是最常見的神經(jīng)退行性癡呆，有50%～70%的癡呆癥屬于此類，預(yù)計到2050年患者數(shù)量將翻3倍，屆時全球?qū)屑s3 600萬的癡呆癥患者。迄今有關(guān)AD的發(fā)病機制依然不清楚，也沒有可用的新藥[1]。轉(zhuǎn)基因動物模型可出現(xiàn)Aβ-淀粉樣蛋白、神經(jīng)炎斑塊、神經(jīng)原纖維纏結(jié)(neurofibrillary tangles, NFTs)以及突觸和退行性改變，但并沒有顯示出典型表型特征[2]。所以，在這些動物模型中成功的治療方式在人類中未能成功。

按照淀粉樣蛋白沉積假說，淀粉樣前體蛋白(amyloid precursor protein, APP)經(jīng)過α、β和γ三種蛋白酶分泌酶處理，由β-分泌酶分解產(chǎn)生致病的Aβ(amyloid β-protein)，α-分泌酶分解為非致病性[3]。早老素1和2(presenilin 1 and 2, PS1和PS2)參與家族性AD。不溶性Aβ形成衰老斑塊，被認為是造成神經(jīng)元死亡的獨立機制[3]。NFT由過度磷酸化的tau蛋白形成，興奮性毒性、Aβ寡聚體富集在突觸后tau蛋白和apoE4、Aβ、α突觸核蛋白同時相互作用等都還是假設(shè)。第19號染色體上APOE基因也被認為是遲發(fā)型AD的危險因素[4]。第9號染色體上的泛素蛋白1(UBQLN1)和分揀蛋白相關(guān)受體1(SORL1)也參與APP的循環(huán)[5]。但是，在這些領(lǐng)域的研究還沒有取得令人滿意的結(jié)果。

基于“人細胞模型”已嘗試包括使用誘導性多能干細胞(iPSC)、成像和計算模型、生活方式的因素、連接組學、蛋白質(zhì)組學、脂質(zhì)組學、代謝組學、營養(yǎng)基因組學和表觀遺傳學等，都無法很好地對應(yīng)到AD的發(fā)病機制上。年齡、生理和心理活動、社會經(jīng)濟、教育和環(huán)境因素、污染物、農(nóng)藥和殺蟲劑和代謝等多因素皆可導致疾病預(yù)后不良[6]。

有人嘗試過使用非哺乳動物模型如盤基網(wǎng)柄菌(Dictyosteliumdiscoideum)做基礎(chǔ)研究，但無法在多重混雜的因素中確定因果關(guān)系；基于體液的數(shù)據(jù)容易受到技術(shù)、運輸?shù)葪l件變化的影響，儲存因素也受到死后/生前狀態(tài)和體內(nèi)/體外實驗的影響；至于iPSC的研究，不僅無法充分反映AD病理，而且要具有很強的專業(yè)知識，花費大量的費用和時間，生物樣本庫保存AD患者的成纖維細胞也有這個問題[1]。

成像技術(shù)在分析AD相關(guān)的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)變化過程中應(yīng)用越來越廣，但觀察到腦萎縮不代表可以診斷癡呆，還需結(jié)合其他臨床癥狀綜合考慮[7]。內(nèi)側(cè)顳葉萎縮有助于區(qū)分AD[8]和其他癡呆癥，如不對稱的額顳頂葉萎縮提示顆粒體蛋白前體突變[8]。AD一般特征為早期內(nèi)側(cè)顳葉萎縮，而彌漫性路易體病(diffuse Lewy body disease, DLBD)則沒有這一特征。需要注意的是，這種特殊的影像學區(qū)別只適用于疾病的早期階段，當疾病繼續(xù)進展，則需要用多巴胺轉(zhuǎn)運蛋白成像區(qū)分DLBD與AD[9]。前顳葉的局灶性萎縮可以在海馬、海馬回和杏仁核的雙側(cè)看到tau蛋白突變型微管相關(guān)蛋白的減少；行為變異額顳葉癡呆(frontotemporal dementia, FTD)也可能顯示雙側(cè)顳中期萎縮，與AD有相似之處。因此，診斷需要結(jié)合臨床表現(xiàn)。

總的來說，目前針對老年癡呆癥的研究效果不盡如人意，投資回報微乎其微，這迫使我們?nèi)ヌ剿餍碌难芯客緩?，以及因人而異的個體化治療方案。

1 AD的臨床分型和發(fā)病機制

AD臨床上分為早發(fā)型AD(<65歲，也稱為家族型AD，familial AD，F(xiàn)AD)和晚發(fā)型或散發(fā)型AD(>65歲,sporadic AD，SAD)，細胞外Aβ斑塊和細胞內(nèi)NFT是兩個關(guān)鍵的生化特征。在AD患者中，APP被α和γ分泌酶依次切斷并轉(zhuǎn)化為血液中循環(huán)進入細胞的不溶性產(chǎn)物[10]。Tau蛋白的非典型超磷酸化、微管相關(guān)蛋白支持的細胞骨架結(jié)構(gòu)和調(diào)節(jié)功能障礙導致NFTs形成，從而導致蛋白激酶的激活和細胞凋亡[11]。目前認為，Aβ-APP、第1號染色體上的PS1和第21號染色體上的PS2基因都與FAD相關(guān)[12]。蛋白質(zhì)、葡萄糖、膽固醇的異常代謝，以及泛素蛋白酶通路中蛋白質(zhì)抑制失敗觸發(fā)細胞凋亡，并增加NFT形成。神經(jīng)節(jié)苷脂代謝能力的不足促使APP前體轉(zhuǎn)化為有毒的不溶性Aβ，tau蛋白的異常合成導致糖代謝異常以及細胞因子、活性氧和神經(jīng)系統(tǒng)炎性反應(yīng)的增加，很顯然，大腦和其他系統(tǒng)一樣擁有免疫防御能力[12]。膜攻擊復合物的產(chǎn)生上調(diào)了復雜的防御蛋白表達和調(diào)節(jié)作用，形成淀粉樣蛋白。它可以引起炎性反應(yīng)、tau蛋白的磷酸化、氧化應(yīng)激、鈣平衡變化、突觸消失、膽堿能功能障礙等，其他神經(jīng)遞質(zhì)如5-羥色胺和去甲腎上腺素的干擾均導致神經(jīng)細胞凋亡[12]。

2 AD的臨床表現(xiàn)

由于沒有被普遍接受的生物學、放射學或病理學標記物，AD的診斷及其病因分析存在很大爭議?；颊咴谝惶熘谐霈F(xiàn)癥狀的先后順序及其變化過程非常重要，認知記憶、行為相關(guān)癥狀、遺忘性發(fā)作的特征、視覺空間問題以及日常生活有關(guān)的異常情況，這些病史都應(yīng)該詳細描述。

值得注意的是，急性非遺忘性起病、年齡<40歲、進展迅速的患者并不少見[13]，因此，其病理學依據(jù)不能作為診斷的明確指標?；颊咄ǔＶ貜吞釂?、忘記預(yù)約或轉(zhuǎn)達的信息、忘記最近閱讀的內(nèi)容、詞匯查找和命名困難、視覺空間方向迷失導致迷路、對后來熟悉的環(huán)境感到陌生、使用熟悉的物體變得困難等，這些行為的變化可視為疾病進展。抑郁、冷漠、睡眠障礙和食欲不振等癥狀也不罕見，患者亦可表現(xiàn)出焦慮、偏執(zhí)、妄想、幻視和錯誤認定等癥狀，晚期還會出現(xiàn)性抑制和社會不當行為[13]。

3 AD量化工具的進展

大部分量化工具缺乏敏感性和特異性，導致診斷時間的延滯。大多數(shù)治療方案只有在早期、聯(lián)合多學科才有效。嘴側(cè)癡呆改變了額葉皮質(zhì)下回路，尾側(cè)癡呆在早期階段不會發(fā)生這類改變，因此，默認模式網(wǎng)絡(luò)在參與這兩種情況時表現(xiàn)出不同的模式。研究者分析了這兩組疾病的靜息運動閾值(RMT)、中樞運動傳導(CMCT)和沉默時間(SP)；大部分AD患者顯示RMT降低，但在FTD患者中CMCT相對正常[14]；兩組的SP均有顯著降低，說明皮質(zhì)興奮性增加、抑制減少[14]。這可能意味著神經(jīng)遞質(zhì)存在早期變化，特別是γ-氨基丁酸(GABA)和乙酰膽堿(ACh)，如進行大規(guī)模篩查，這兩種物質(zhì)可能作為AD患者的生物標記物，將成為GABA激動劑等新的治療選擇[14]。

另有一項針對這兩組患者自主功能參與情況的研究，其原理與中樞自主神經(jīng)系統(tǒng)的退行性過程有關(guān)，因為在AD中耗竭的ACh在自主神經(jīng)系統(tǒng)中很重要。研究發(fā)現(xiàn)AD和FTD患者都有交感神經(jīng)的支配，但僅在AD中發(fā)現(xiàn)副交感神經(jīng)抑制，這一觀察結(jié)果可能成為區(qū)分這兩種疾病的早期標志，也可解釋突然不明原因死亡等[15]。

除此之外，在試圖尋找價格便宜的生物標志時，研究者還對FTD和AD這兩種類型癡呆患者的皮質(zhì)進行了長循環(huán)反射(LLR2)的研究。在FTD組中一直觀察到LLR2的缺失，而AD沒有[16]，分析原因可是由于額葉皮質(zhì)下回路的分解，這可能成為早期區(qū)分FTD和AD的生物標志物[17]。

一項對平衡和步伐在這兩類癡呆中的差異性研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)TD和AD在單一和雙重任務(wù)中均有平衡和步態(tài)缺陷[17]，雙重任務(wù)測試有助于發(fā)現(xiàn)這些領(lǐng)域的細微異常。另外，有研究還描述了一個獨特現(xiàn)象——鏡像失認癥，即將自己誤認為另一個人。

一項關(guān)于農(nóng)村地區(qū)AD的研究比較了視覺量化腦電圖(EEG)和總體腦電圖評分(GTES)，發(fā)現(xiàn)癡呆嚴重程度和全腦灰質(zhì)體積之間存在顯著相關(guān)性，但與GTES的比例和體積評分相關(guān)性不顯著[18]。

4 AD評估系統(tǒng)

臨床簡易心理狀態(tài)評估、時鐘繪圖測試、功能活動問卷和老年抑郁量表通常用于評估神經(jīng)心理學狀態(tài)及相關(guān)問題。有報道海馬和全腦體積評估的系列評估與臨床的惡性程度相關(guān)，研究者可用此參數(shù)評估對治療的反應(yīng)。磁共振成像(MRI)和正電子發(fā)射斷層掃描(PET)可以顯示大腦的變化，但因缺乏縱向數(shù)據(jù)且成本過高，使之無法常規(guī)使用與普及。腦脊液中Aβ和tau蛋白的含量在其他神經(jīng)退行性疾病中也是不正常的，因此缺乏特異性。但是，血液和血漿中的蛋白質(zhì)組學研究可能會有所幫助。

5 可供選擇的治療方案

目前可用的治療方法只能在一定時期內(nèi)改善癥狀，但不能改變疾病的進程，在很少數(shù)的情況下，能出現(xiàn)日常生活、行為和全身功能的改善。常用藥物有乙酰膽堿酯酶(AchE)抑制劑、丁酰膽堿酯酶(ChE)抑制劑和N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)抑制劑。在轉(zhuǎn)基因動物中，嘗試了針對β-淀粉樣蛋白疫苗以及β和γ分泌酶抑制劑，但均未得到理想的結(jié)果[19]。如無感染、疼痛、便秘、骨折和藥物成癮等情況，可用非典型的精神安定藥、抗驚厥藥和苯二氮卓類藥物來治療躁動、抑郁和焦慮癥；加蘭他敏可以通過抑制ChE誘導Ach的釋放，刺激AchR，可用于輕度AD；卡巴拉汀抑制AchE和丁酰膽堿酯酶，可用于輕度患者；多奈哌齊試驗未能證明其有效性[20]；美金剛胺是一種非競爭性的NMDA受體拮抗劑，能夠減少Aβ的產(chǎn)生，降低tau蛋白的過度磷酸化和改善突觸功能障礙；選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑治療抑郁癥；苯二氮卓類藥物治療焦慮癥；精神安定藥治療攻擊行為。

6 干細胞在AD治療中的作用

干細胞具有神經(jīng)發(fā)育能力，用于AD治療研究的有神經(jīng)干細胞、間充質(zhì)干細胞、胚胎干細胞和誘導多能干細胞4種不同類型的干細胞。其中，神經(jīng)干細胞表現(xiàn)出對各種神經(jīng)細胞的自我更新和分化，并有可能成為潛在的治療選擇[21]。對部分患者的血漿置換研究發(fā)現(xiàn)血漿中Aβ1- 42水平降低，腦脊液中Aβ1- 42水平升高，雖然他們?nèi)源嬖谛袨閱栴}，但記憶和語言等認知功能顯示出持續(xù)改善。

7 AD的預(yù)防

AD疫苗尚未研發(fā)成功。睡眠呼吸障礙、腦外傷、腦血管意外等可引起AD的病理學改變，應(yīng)避免藥物濫用和久坐等不良生活方式，鼓勵身心的交流活動，多食用富含神經(jīng)保護性抗氧化劑的食物，避免使用人造增味劑。慢波睡眠與代謝廢物清除有關(guān)，會增加淀粉樣蛋白的積累[34]，因此，要保持良好的睡眠習慣。但無論如何，預(yù)防AD的最終方法尚未可知。

8 結(jié)論

AD患者隨著社會預(yù)期壽命的增加而增加。迄今還沒有確切的預(yù)防方法，尚無有效的早期診斷工具和治療選擇，通過教育照護者疾病相關(guān)的癥狀學知識、區(qū)分藥物和非藥物癥狀等方式，可能減輕他們的負擔?？捎玫纳窠?jīng)影像技術(shù)和神經(jīng)心理學評估工具仍證據(jù)不明確，因此大多數(shù)患者在確診時已屬中度至重度。明確的幾種神經(jīng)病理學靶點藥物試驗結(jié)果并不令人滿意。因此，當前我們迫切需要用于早期診斷的操作簡單、獲取容易、靈敏性高的多模式生物標志物，以及有效的疾病修飾藥物(靶向正確的病理機制)。因此，無論是診斷或是治療，我們都需要全新的突破。

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生氣與過勞是誘發(fā)心臟病發(fā)作主因

據(jù)美國WebMD醫(yī)學新聞網(wǎng)(2016- 10- 14)報道，最新研究指出，極度生氣與過度身體疲勞會誘發(fā)某些人第一次的心臟病發(fā)作。

在這篇針對12 000多例所做的研究中，激烈的動作與強烈的情緒似乎都會讓患者之后1 h內(nèi)心臟病發(fā)作的概率加倍；當人們同時心煩意亂與非常努力時，風險更可能增加約3倍。

美國心臟協(xié)會發(fā)言人Barry Jacobs認為，這證明了極度憤怒對患者本人或是對其他人都不是一件好事。

他指出，依生物學來看，強烈的情緒或動作會讓血壓與心跳上升，造成血管收縮，接著可能會造成阻塞動脈的血塊破裂，阻斷流向心臟的血流，促使心臟病發(fā)作。

然而，研究人員認為，人們每天都會面對生氣或過勞這類“外部誘發(fā)因素”，但不一定會死于心臟病發(fā)作，因此，可能是這些誘發(fā)因素只對有動脈硬塊的人才會有作用。

過勞的研究結(jié)果并未否定規(guī)律運動的重要性，大家都知道運動有許多長期的健康益處，包括降低心臟病的風險。但專家建議，不管是情緒上或是身體上都應(yīng)該避免“極度”。

研究結(jié)果刊登在2016- 10- 11《循環(huán)》。

阿爾茨海默病專題