急性冠脈綜合征患者經(jīng)皮冠脈介入術(shù)圍手術(shù)期的抗凝治療進展

王瑋希 楊皓楠 何小剛 周琪 沈健 羅素新 綜述

(重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院心內(nèi)科，重慶 400016)

急性冠脈綜合征(ACS)是冠狀動脈內(nèi)的斑塊發(fā)生破裂，血小板激活、聚集，最終形成血栓，導致心肌缺血的病理生理過程。經(jīng)皮冠脈介入術(shù)(PCI)包括球囊擴張術(shù)和支架植入術(shù)是目前ACS最主要的治療方式之一。與此同時，PCI操作過程中也會人為地造成醫(yī)源性內(nèi)皮損傷，增加血栓形成的概率，支架內(nèi)血栓也成為了心血管事件的另一重要組成部分[1]，更加凸顯了PCI圍手術(shù)期抗凝治療的必要性。PCI患者抗血小板和抗凝聯(lián)合抗栓治療在很大程度上減少了ACS患者血栓事件的發(fā)生，但隨著抗栓藥物和支架技術(shù)的發(fā)展，在PCI患者缺血風險不斷降低的同時，出血風險也隨之增加[2]。如何在治療中權(quán)衡缺血及出血風險以降低凈臨床不良事件的發(fā)生，成為許多研究者在臨床工作中思考以及在臨床試驗中探索的重點?，F(xiàn)重點闡述PCI圍手術(shù)期抗凝治療的理論基礎以及幾類主要抗凝治療藥物的大型臨床試驗結(jié)果，為PCI圍手術(shù)期抗凝治療的策略提供更明確的方向。

1 PCI圍手術(shù)期抗凝治療的理論基礎

對于ACS患者，抗栓治療可預防冠狀動脈內(nèi)血栓的進一步形成，促進內(nèi)源性纖溶活性溶解血栓，從而減少冠狀動脈狹窄程度。凝血酶使纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白是最終形成血栓的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，使用抗凝治療抑制凝血酶至關(guān)重要。PCI的出現(xiàn)顯著改善了ACS患者的預后，但支架作為金屬異物又可激活血小板，形成支架內(nèi)血栓[3-4]。在支架內(nèi)血栓形成的患者中，30%出現(xiàn)院內(nèi)死亡[5-6]。因此，積極地預防支架內(nèi)血栓形成，已成為介入治療的重要組成部分。PCI圍手術(shù)期積極的抗血小板聯(lián)合抗凝藥物治療對提高PCI的成功率、預防早期支架內(nèi)血栓形成起到了重要作用。

2 ACS患者PCI圍手術(shù)期抗凝藥物選擇及其循證研究

目前較多循證依據(jù)證實可用于PCI抗凝治療的藥物主要有普通肝素、低分子肝素、比伐盧定以及磺達肝葵鈉。近年來，隨著各大臨床試驗結(jié)果的公布，PCI圍手術(shù)期抗凝的治療決策孰優(yōu)孰劣，已持續(xù)成為激起眾多心血管領域?qū)W者關(guān)注和爭議的熱點。

2.1 普通肝素

肝素通過結(jié)合賴氨酸殘基使抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)變構(gòu)，形成肝素-ATⅢ復合物，滅活凝血因子Ⅱa、Ⅸa、Ⅹa、Ⅺa、Ⅻa，抑制纖維蛋白原變?yōu)槔w維蛋白，從而達到抗凝作用，是一種間接凝血酶抑制劑，其半衰期為90 min。在過去的30年里，普通肝素是PCI患者抗凝治療中重要的用藥之一，但其局限性在于：(1)抗凝活性依賴于與抗凝血酶的結(jié)合；(2)不能滅活凝血酶原復合物中的Ⅹa及纖維蛋白或內(nèi)皮表面結(jié)合的Ⅱa；(3)不能結(jié)合凝血塊已結(jié)合的凝血酶；(4)與血小板釋放的血小板4因子結(jié)合引起的肝素抗凝效應個體差異大[7]。因此，在普通肝素的使用過程中，需監(jiān)測活化凝血時間來調(diào)整用藥。近年來，不斷涌現(xiàn)的新型抗凝藥物以及循證研究，使得PCI圍手術(shù)期抗凝治療的應用有了更多的選擇。

2.2 依諾肝素

依諾肝素是母代肝素通過苯甲酯β消除化學鍵裂解制成的低分子肝素，其活性作用位點為1，6-脫水環(huán)狀結(jié)構(gòu)，半衰期較其他低分子肝素長，為275 min，生物利用度為100%，達峰時間為2.35 h，抗Ⅹa/抗Ⅱa比為3∶1～4∶1。故與普通肝素相比，依諾肝素的優(yōu)勢在于：(1)抗凝作用穩(wěn)定，無需監(jiān)測活化凝血時間；(2)肝素誘導的血小板減少癥發(fā)生率低；(3)對血小板激活為主形成的血栓抗凝作用更優(yōu)。

SYNERGY研究[8]將4 687例擬行PCI的高危非ST段抬高型心肌梗死(NSTEMI)患者隨機分為依諾肝素組和普通肝素組，結(jié)果顯示兩組之間30 d死亡率或非致死性心肌梗死的發(fā)生率無統(tǒng)計學差異(P=0.289)。GUSTO嚴重出血事件發(fā)生率無顯著差異，但依諾肝素組的TIMI主要出血事件發(fā)生率較肝素組顯著增高。該研究表明，對于擬行PCI的高危NSTEMI患者，依諾肝素和普通肝素的抗凝療效相當，但依諾肝素的出血風險更高。

ATOLL研究[9]是一項關(guān)于依諾肝素和普通肝素在行直接PCI的ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者中的療效性和安全性的頭對頭研究，該研究將910例入選患者隨機分為依諾肝素組0.5 mg/kg靜脈滴注(伴或不伴GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑)和普通肝素組50～70 IU/kg靜脈滴注(伴GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑)或70～100 IU/kg靜脈滴注(不伴GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑)，結(jié)果顯示依諾肝素組的30 d死亡率、再發(fā)心肌梗死和非冠狀動脈搭橋術(shù)相關(guān)性出血顯著低于普通肝素組。該研究表明，對于行直接PCI的STEMI患者，依諾肝素比普通肝素有更好的療效性和安全性。

ExTRACT-TIMI25研究旨在比較接受溶栓治療的STEMI患者使用普通肝素與依諾肝素抗凝的療效性及安全性。該研究納入了20 506例準備行溶栓治療的STEMI患者，并隨機分成兩組，在溶栓開始前15 min至溶栓結(jié)束后30 min分別接受普通肝素或依諾肝素抗凝治療。該研究的PCI亞組分析顯示：在接受PCI治療的患者中，與普通肝素相比，依諾肝素顯著降低死亡和再發(fā)心肌梗死的風險達23%；與普通肝素相比，依諾肝素未增加PCI患者的出血風險，且卒中的發(fā)生率顯著降低?；贓xTRACT-TIMI25研究，2007年ACC/AHA的STEMI指南將依諾肝素的治療推薦由2004年的Ⅱb B類提升至ⅠA類。

STEEPLE研究對比了依諾肝素和普通肝素在STEMI患者擇期PCI中的安全性和有效性。依諾肝素組在術(shù)前給予0.5 mg/kg靜脈注射1次，若PCI手術(shù)時間超過2 h，則靜脈追加半劑量依諾肝素。研究結(jié)果顯示：與普通肝素相比，依諾肝素顯著降低非冠狀動脈搭橋術(shù)相關(guān)的大出血相對風險57%。

2.3 比伐盧定

比伐盧定是人工合成的可逆性的直接凝血酶抑制劑，是一個含20個氨基酸的多肽，其氨基端的D-Phe-Pro-Arg-Pro(Gly)4區(qū)域與游離型或結(jié)合型的凝血酶催化位點和底物識別位點發(fā)生特異性結(jié)合，直接抑制凝血酶活性。與肝素相比，比伐盧定的優(yōu)勢在于：(1)可滅活纖維蛋白結(jié)合的、游離狀態(tài)凝血酶，從而無“肝素抵抗”現(xiàn)象；(2)不與血漿蛋白相結(jié)合，半衰期較短，為25 min；(3)對凝血酶抑制是可逆的，無需實驗室監(jiān)測。

REPLACE-2[10]研究將6 010例行PCI的患者隨機分為比伐盧定組[0.75 mg/kg 靜脈滴注，1.75 mg/(kg·h)靜脈滴注，n=2 999]和肝素組(65 U/kg靜脈滴注，n=3 011)，其中1 351例ACS患者的亞組分析結(jié)果顯示：6個月時，比伐盧定組死亡人數(shù)較低，但無統(tǒng)計學差異；1年時，比伐盧定組的死亡率呈持續(xù)降低趨勢。HORIZONS-AMI[11]試驗比較了比伐盧定單藥治療和肝素+GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑治療在行PCI的STEMI患者中的療效性和安全性，其30 d、1年和3年的隨訪結(jié)果顯示比伐盧定組的全因死亡率、心源性死亡、再發(fā)心肌梗死以及嚴重出血事件顯著降低，24 h內(nèi)急性支架內(nèi)血栓事件較高，但兩組無統(tǒng)計學差異。該研究還顯示，比伐盧定組術(shù)前聯(lián)合應用肝素可顯著降低24 h內(nèi)急性支架內(nèi)血栓事件的發(fā)生率。該研究表明，比伐盧定有望代替肝素+GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑在STEMI患者中的治療，尤其適用于高出血風險的患者，但術(shù)前未使用肝素治療的患者應慎用比伐盧定。ACUITY研究[12]納入了13 819例中至高危的非ST段抬高型ACS患者，隨機分為肝素聯(lián)合GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑組、比伐盧定聯(lián)合GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑組和單用比伐盧定組，其30 d的復合缺血終點事件，比伐盧定組(無論聯(lián)合GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑與否)低于肝素+GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑組，單用比伐盧定組主要出血事件發(fā)生率顯著低于肝素+GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑組。中國韓雅玲院士完成的BRIGHT研究[13]共入選2 194例急性心肌梗死(AMI)患者，隨機分為比伐盧定組、普通肝素組和普通肝素+替羅非班組，且在介入治療術(shù)后延長比伐盧定注射至少30 min，小于4 h[平均數(shù)為(234±117)min，中位數(shù)為180 min]。結(jié)果表明，AMI患者急診PCI圍手術(shù)期應用國產(chǎn)比伐盧定較其他兩組可顯著改善出血事件這一凈臨床效應，缺血事件發(fā)生率無差異。此外，PCI后常規(guī)延長比伐盧定注射時間可降低術(shù)后急性支架內(nèi)血栓發(fā)生的風險，這一治療創(chuàng)新也為PCI圍手術(shù)期的抗凝治療提供了新的方法。

盡管近年來支持比伐盧定在PCI中應用的研究層出，但仍有許多研究者對比伐盧定的臨床效果提出質(zhì)疑。最近，在納入了7 213例ACS患者的MATRIX研究[14]中顯示，與普通肝素相比，比伐盧定并未降低其主要復合終點事件(死亡、心肌梗死或卒中)的發(fā)生率，比伐盧定組有較低的全因死亡率、心源性死亡率、出血事件發(fā)生率和較高的支架內(nèi)血栓發(fā)生率。該研究還顯示，在PCI 后延長注射比伐盧定與不延長相比并不能改善其終點事件發(fā)生率。在2017年的ESC年會上，Erlinge等[15]對比伐盧定的效果再次提出質(zhì)疑，其發(fā)布的VALIDATE-SWEDEHEART研究依據(jù)現(xiàn)代指南推薦，以新型抗血小板藥物(替格瑞洛、普拉格雷和坎格雷洛)、未計劃應用血小板糖蛋白受體抑制劑、首選橈動脈穿刺為背景，納入6 006例AMI患者，進行冠狀動脈造影后PCI前隨機分為肝素單藥和比伐盧定兩組，其180 d主要終點事件(全因死亡、心肌梗死、出血學術(shù)研究會定義的2、3、5級出血)及明確的支架內(nèi)血栓事件發(fā)生率均無統(tǒng)計學差異。該結(jié)果表明，比伐盧定并未比普通肝素顯現(xiàn)出臨床優(yōu)勢。

2.4 磺達肝葵鈉

磺達肝葵鈉是人工合成的選擇性Ⅹa因子抑制劑，與抗凝血酶親和力較高，滅活Ⅹa因子活性強，個體差異較小，半衰期為15 h，無需實驗室監(jiān)測。OASIS-5研究[16]入選了20 078例非ST段抬高型ACS患者，隨機分為磺達肝葵鈉組(2.5 mg ，每日1次皮下注射)和依諾肝素組(1 mg/kg ，每日2次皮下注射)。其結(jié)果顯示，與依諾肝素相比，磺達肝葵鈉能顯著降低嚴重出血事件發(fā)生率，9 d隨訪結(jié)果顯示有效性終點事件(死亡、心肌梗死或復發(fā)缺血)兩組無統(tǒng)計學差異，30 d的有效性終點事件發(fā)生率低于依諾肝素組，180 d的死亡率及出血事件亦低于依諾肝素組。研究表明，磺達肝葵鈉能有效降低ACS患者短期的缺血事件，并顯著降低出血風險；但在該研究的PCI亞組中，磺達肝葵鈉組PCI中血栓發(fā)生率明顯高于依諾肝素組。OASIS-6研究[17]納入了12 092例STEMI患者，在發(fā)病12～24 h內(nèi)隨機給予磺達肝葵鈉或常規(guī)治療(普通肝素或安慰劑)。結(jié)果顯示，與常規(guī)治療相比，磺達肝葵鈉能降低STEMI患者的死亡和再梗死風險，但在接受PCI治療的亞組中，磺達肝葵鈉組的導管內(nèi)血栓和急性血栓并發(fā)癥有所增加。

3 關(guān)于PCI后是否抗凝治療的爭議

ACS患者在急性期后1年仍處于高凝狀態(tài)。在ATOLL研究設計中可看到，接受依諾肝素治療的行直接PCI的STEMI患者術(shù)后仍繼續(xù)給予依諾肝素40 mg 皮下注射，每日1次至8 d或直至出院。很長時間以來，臨床上多依照此類術(shù)后抗凝治療模式。然而，出血事件的屢次發(fā)生讓研究者們對于PCI后是否抗凝始終存在著疑慮。PCI后是否在雙抗血小板藥物的基礎上繼續(xù)抗凝治療以及抗凝治療的持續(xù)時間，目前尚缺具有說服力的循證依據(jù)。

為了評估STEMI患者行直接PCI后常規(guī)抗凝治療的療效，有研究者將HORIZONS-AMI試驗中行直接PCI的2 932例STEMI患者納入分析研究，分為接受術(shù)后抗凝治療869例(29.6%)和未接受術(shù)后抗凝治療2 063例(70.4%)兩組。分析表明：PCI后給予抗凝治療的患者比例更大，但并未增加臨床獲益，并且延長了平均住院時間。該研究表明，對于成功行直接PCI的STEMI患者，術(shù)后抗凝治療或許并不會增加其臨床獲益[18]。

4 PCI圍手術(shù)期抗凝治療的現(xiàn)狀及未來展望

目前，普通肝素仍是PCI中最常用的抗凝治療藥物，比伐盧定擁有良好的安全性證據(jù)，有望代替肝素成為ACS患者PCI中抗凝的理想選擇。近年來的歐美指南也建議，對于接受PCI的患者，比伐盧定單藥治療優(yōu)于普通肝素聯(lián)合血小板糖蛋白受體抑制劑。與此同時，也有不少學者對比伐盧定的臨床效果提出質(zhì)疑，最新發(fā)布的2017 ESC STEMI指南[19]中，比伐盧定抗凝治療的推薦級別由Ⅰ類降為Ⅱa類，依諾肝素的推薦級別由Ⅱb類提升為Ⅱa類，原因為比伐盧定在近期的多項研究中并未顯現(xiàn)其臨床優(yōu)勢。最新的歐美指南均建議，磺達肝葵鈉不能單獨用于直接PCI，需額外給予具有抗Ⅱa因子活性的藥物。2009中國PCI治療指南、2010急性STEMI患者PCI的中國專家共識中均提到：“對于行非復雜性PCI者，術(shù)后不應常規(guī)應用普通肝素(Ⅰ，A)”；但在臨床實踐中，醫(yī)生對“非復雜病變”的理解存在差異，且術(shù)后有必要抗凝治療的患者，其用藥劑量及用藥時間也無明確的指南推薦。

在ACS患者PCI抗凝治療中，肝素與比伐盧定之爭仍在繼續(xù)，孰優(yōu)孰劣有待更多的大規(guī)模研究來進一步證實。PCI后抗凝治療與否的明確指征，還有待更多大型臨床研究提供循證證據(jù)。另外，更多的新型抗凝藥物如阿曲加班、利伐沙班也有待為ACS患者提供更大的治療空間。在臨床試驗的基礎上不斷優(yōu)化PCI圍手術(shù)期抗凝治療方案，其最終目的在于平衡抗栓和出血的風險，使ACS患者的臨床凈獲益最大化。

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