糖尿病、心房重構(gòu)與心房顫動
——分子機制和治療進展

馬瑞彥 綜述 肖穎彬 審校

(陸軍軍醫(yī)大學(xué)新橋醫(yī)院心血管外科研究所，重慶 400037)

心房顫動是臨床最常見的心律失常之一，導(dǎo)致心血管疾病發(fā)病率和死亡率顯著升高，除了瓣膜病、心力衰竭外，常見的心血管危險因素糖尿病、高血壓等都可以促進心房顫動的發(fā)生；尤其是糖尿病對心房顫動的影響日益受到重視[1]。由于肥胖、壓力、久坐的生活方式等因素影響，糖尿病的發(fā)病率持續(xù)升高，2014年，全世界的糖尿病患者已達到了3.87億，臨床上糖尿病并發(fā)心房顫動的比率逐步升高，但糖尿病導(dǎo)致心房顫動的分子機制仍不清楚[2-3]。對于在心房顫動發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用的心房重構(gòu)，目前仍不清楚是糖尿病直接影響心房組織還是通過其他途徑參與了心房重構(gòu)[4]。

既往，糖尿病對心肌重構(gòu)的影響主要是集中于左心室，對左心房影響的研究很少[5]，新近，左房功能對左心室舒張功能不全的影響以及左房在心房-心室偶聯(lián)中的作用引起了廣泛關(guān)注[6-7]。雖然糖尿病對左房功能的影響無更多的研究數(shù)據(jù)支持，但隨著電生理技術(shù)的進步，新的超聲技術(shù)如二維斑點跟蹤成像技術(shù)的應(yīng)用，為研究左房功能提供了更精確、更敏感和更可靠的信息，使進一步闡明糖尿病時心房重構(gòu)和相關(guān)心房顫動的發(fā)生機制成為可能?，F(xiàn)就近年來糖尿病致心房重構(gòu)的分子機制及臨床治療進展進行綜述。

1 糖尿病、心房顫動和心房重構(gòu)

臨床研究顯示：糖尿病相比其他致病因素(年齡、高血壓、肥胖等)促發(fā)心房顫動的作用更為顯著，在合并有糖尿病的高血壓患者更易發(fā)生心房顫動，而且糖尿病和高血壓對心房顫動的發(fā)生有協(xié)同效應(yīng)，其機制可能是胰島素抵抗導(dǎo)致的糖尿病、高血壓和心房顫動之間的相互作用[8]。已證實：長期患有糖尿病或血糖控制不良的患者，心房顫動發(fā)生的風(fēng)險顯著增高，甚至發(fā)生心房顫動的風(fēng)險概率會增加40%；反過來，糖尿病患者并發(fā)心房顫動后，其心血管相關(guān)意外事件(猝死、腦卒中、心力衰竭)會增加61%[9-10]。有證據(jù)表明：糖尿病與心房顫動導(dǎo)管消融后的復(fù)發(fā)緊密相關(guān)，在血糖異常的患者，射頻導(dǎo)管消融后心房顫動復(fù)發(fā)率會更高，而且糖尿病患者左心房增大，由此導(dǎo)致了左心房組織的異質(zhì)性和心房顫動的發(fā)生[11]；在胰島素抵抗為主要特征的代謝綜合征患者，心房顫動復(fù)發(fā)率明顯升高，而其中28%合并有糖尿病，這些臨床證據(jù)充分顯示了糖尿病和心房顫動的緊密相關(guān)性。

鑒于糖尿病涉及胰島素抵抗、糖耐量異常、凝血異常、血管生成、細胞外基質(zhì)的逆轉(zhuǎn)等代謝缺陷，這些代謝改變進一步導(dǎo)致了內(nèi)皮功能損傷和腎素-血管緊張素系統(tǒng)激活，加速了心房重構(gòu)的發(fā)生，導(dǎo)致出現(xiàn)心房顫動[12]。另外，糖尿病經(jīng)常伴發(fā)的氧化應(yīng)激和炎癥，也會引起心房形態(tài)改變，既往發(fā)現(xiàn)糖尿病時氧化應(yīng)激和炎癥分子標(biāo)志物僅和左心室的形態(tài)改變相關(guān)。糖尿病患者的左心房功能不全與左心室舒張功能不全密切關(guān)聯(lián)，主要原因是糖尿病時微血管受損導(dǎo)致心肌灌注不良，其次，左房功能不全是糖尿病患者心血管不良事件的重要預(yù)測因子，如心肌梗死、腦卒中、新發(fā)心房顫動。

糖尿病患者心房重構(gòu)以及心房顫動的發(fā)生主要包括以下幾個方面：(1)糖尿病患者心房擴大也是左心房功能受損的因素。Kadappu等評估了糖尿病患者左心房容量、左心房功能以及他們和舒張功能的關(guān)系，證實了在糖尿病合并高血壓患者，左心房擴大和左房舒張功能不全相關(guān)。因此可推測，臨床上糖尿病患者的舒張功能不全和心肌病變導(dǎo)致左心房擴大。(2)糖尿病患者心房的心內(nèi)膜下發(fā)生纖維化，導(dǎo)致心房壁彈性下降，而心房的彈性是調(diào)節(jié)心房貯備功能的主要因子[13]。(3)糖尿病時心房組織出現(xiàn)傳導(dǎo)和不應(yīng)期改變等電生理特性異常[14]；臨床上，在心房顫動的射頻導(dǎo)管消融時，血糖異常的患者雙側(cè)心房的激活時間均顯著延長，雙極電壓則顯著降低，而射頻導(dǎo)管消融后，血糖代謝異常的患者心房顫動更易復(fù)發(fā)。(4)糖尿病時自主神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂，主要是交感神經(jīng)興奮，為心房源性心律失常提供基礎(chǔ)，導(dǎo)致心房功能受損和心房顫動的發(fā)生。(5)糖尿病患者常伴有心室舒張功能不全目前已被廣泛證實，而左心室舒張功能不全是心房功能不全的獨立預(yù)測因素，同時胰島素抵抗導(dǎo)致的血壓升高會影響心房的血流動力學(xué)[15]，使心房功能降低。

2 糖尿病患者心房重構(gòu)的分子機制

盡管關(guān)于糖尿病并發(fā)心房顫動的具體病理生理學(xué)機制未完全闡明，但糖尿病對結(jié)構(gòu)重構(gòu)、電重構(gòu)、自主神經(jīng)重構(gòu)、連接蛋白重構(gòu)和氧化應(yīng)激發(fā)揮了重要作用，從而影響心房重構(gòu)進程，促進了心房顫動的發(fā)生和發(fā)展。

2.1 心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)

左心房擴大和間質(zhì)纖維化為特征的心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)是糖尿病患者發(fā)生心房顫動的關(guān)鍵因素。動物實驗表明，糖尿病患者左心房發(fā)生了結(jié)構(gòu)重構(gòu)[16]，心房纖維化可由以下因素引起：炎癥，晚期糖基化終末產(chǎn)物(AGE)的增加，高表達的轉(zhuǎn)化生長因子(TGF)-β1、縫隙連接蛋白(Cx)40、Cx43的表達改變。

在轉(zhuǎn)基因2型糖尿病大鼠中，盡管心房有效不應(yīng)期未改變，但心房之間的激活時間顯著延長，而且出現(xiàn)了彌漫性間質(zhì)纖維化，這可能是為糖尿病相關(guān)心房顫動的發(fā)生提供了主要基質(zhì)。在四氧嘧啶誘導(dǎo)的糖尿病家兔模型中，高血糖有助于心房擴張、間質(zhì)纖維化和離子重構(gòu)，并增加心房顫動的易感性，促進心房顫動的發(fā)生和持續(xù)[17]。而AGE和相關(guān)受體通過上調(diào)結(jié)締組織生長因子介導(dǎo)了糖尿病大鼠心房肌彌散性間質(zhì)纖維化，促進了心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)，而且AGE的抑制劑能下調(diào)生長因子的表達，顯著抑制糖尿病介導(dǎo)的心房纖維化。

2.2 心房電重構(gòu)

心房電重構(gòu)的主要特征包括：心房有效不應(yīng)期縮短和離散性增加，心房間傳導(dǎo)延遲，頻率適應(yīng)性減退[18]。已證實糖尿病患者左心房直徑和心房激活時間及電壓的改變，不僅和心房的電重構(gòu)有關(guān)，同時和結(jié)構(gòu)重構(gòu)也密切相關(guān)。Chao等[11]發(fā)現(xiàn)經(jīng)歷射頻導(dǎo)管消融的陣發(fā)性心房顫動合并糖代謝異常的患者，其左右心房電壓由于心房的結(jié)構(gòu)重構(gòu)和電重構(gòu)而顯著下降。研究表明，糖尿病患者心房的特征在于傳導(dǎo)減慢，傳導(dǎo)的異質(zhì)性改變，動作電位持續(xù)時間(APD)的延長，增加空間離散，而無APD頻率依賴性的縮短和APD交替的增加。Liu等利用兔糖尿病模型，發(fā)現(xiàn)鈉電流減少，L-型鈣離子電流增加，心房有效不應(yīng)期分散和心房間傳導(dǎo)時間增加，心房顫動的誘導(dǎo)率顯著增加[19]。

另外，糖耐量異常的患者較正常人房內(nèi)和心房之間的電機械活動顯著延遲，Ayhan等利用組織多普勒成像檢測了空腹血糖異?；颊叩男姆總鲗?dǎo)時間和心臟機械功能，結(jié)果顯示空腹血糖異?；颊叩淖笮姆勘粍优趴杖萘?、左房被動排空分數(shù)明顯降低；同時，這些患者的側(cè)向和室間隔與二尖瓣環(huán)心房傳導(dǎo)時間以及心房間與心房內(nèi)的電機械延遲顯著升高；有多元回歸分析顯示，血糖的水平和心房間電機械延遲顯著相關(guān)，表明血糖水平異?？赡苁切姆款潉影l(fā)生的獨立危險因素[13]。

2.3 自主神經(jīng)重構(gòu)

糖尿病對自主神經(jīng)系統(tǒng)(交感和副交感)的影響已得到研究確認，糖尿病患者的心房組織具有更強的攝取膽堿和釋放去乙酰膽堿能力[20]。 研究證實，糖尿病小鼠在接受交感神經(jīng)刺激后更易發(fā)生心房顫動，原因是有效不應(yīng)期縮短和離散性增加，但刺激副交感神經(jīng)則有效不應(yīng)期和離散性無改變，心房顫動的發(fā)生率并未增加，提示自主神經(jīng)重構(gòu)在糖尿病患者心房顫動發(fā)生中起重要作用，其機制可能是高血糖通過影響神經(jīng)血液灌流，激活細胞代謝及氧化還原相關(guān)的生物學(xué)途徑，導(dǎo)致心臟自主神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生病變。糖尿病患者植物神經(jīng)功能紊亂可由如晚期糖基化產(chǎn)物、自由基產(chǎn)生增加導(dǎo)致的氧化應(yīng)激增強，多元醇和蛋白激酶C途徑激活，ADP-核糖基化及神經(jīng)元損傷等高血糖相關(guān)的病理生理通路引起。

2.4 氧化應(yīng)激

糖尿病的高血糖狀態(tài)和血糖波動可通過不同的作用機制導(dǎo)致組織和器官出現(xiàn)氧化應(yīng)激[21]，在心房中氧化應(yīng)激或許在糖尿病心房重構(gòu)中發(fā)揮特殊作用：有臨床研究發(fā)現(xiàn)2型糖尿病心房組織氧化應(yīng)激增加，對心房肌線粒體相關(guān)脂質(zhì)和糖類代謝及活性氧(ROS)產(chǎn)生影響[22]，筆者未發(fā)表的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)：相比正常小鼠，在用high-fat-diet(含60%的脂肪)誘導(dǎo)的糖尿病小鼠中，心房肌細胞的線粒體ROS顯著增加，而使用線粒體特異性抗氧化劑處理后，心房肌細胞的ROS明顯降低，充分證實了糖尿病患者心房肌ROS的主要來源是線粒體氧化應(yīng)激。有新的研究證據(jù)顯示，氧化應(yīng)激是臟器纖維化發(fā)生的誘因，也是結(jié)果，尤其是ROS在激活成纖維細胞過程中發(fā)揮重要作用；促纖維化關(guān)鍵因子TGF-β1被發(fā)現(xiàn)是氧化應(yīng)激過程中ROS產(chǎn)生和減少的關(guān)鍵分子，同時ROS可激活TGF-β1；這充分表明在心房重構(gòu)，尤其是結(jié)構(gòu)重構(gòu)過程中，氧化應(yīng)激和纖維化之間密切關(guān)聯(lián)[23]。

2.5 連接蛋白重構(gòu)

連接蛋白在心房中主要表達的是Cx40，還有少部分的Cx43和Cx45，已證實每一種連接蛋白可形成一類具有獨特電生理屬性的通道，并和心房肌興奮傳導(dǎo)特性密切相關(guān)，將Cx40編碼基因突變或缺失后，顯著改變心房組織傳導(dǎo)特性，易誘發(fā)心房顫動[24]。

連接蛋白重構(gòu)在糖尿病相關(guān)的心房顫動基質(zhì)改變中發(fā)揮顯著作用，Watanabe等在鏈脲佐菌素誘導(dǎo)糖尿病大鼠模型中，發(fā)現(xiàn)Cx40的表達水平較正常對照組顯著升高，提示Cx40在心房重構(gòu)中發(fā)揮重要作用[25]。通過對糖尿病大鼠心房Cx43表達和磷酸化改變的研究，發(fā)現(xiàn)糖尿病大鼠心房組織的Cx43表達水平顯著上調(diào)，但Cx43的磷酸化水平顯著降低，這些表明糖尿病可改變心房連接蛋白的表達及分布來導(dǎo)致心房重構(gòu)和心房傳導(dǎo)異常。因此，連接蛋白基因治療可保留心房傳導(dǎo)特性，防止心房顫動的發(fā)生[26]。

3 糖尿病患者相關(guān)心房顫動的治療策略

心房顫動的治療主要是控制癥狀和預(yù)防并發(fā)癥。對伴有糖尿病的心房顫動患者，雖然關(guān)于抗心律失常藥物、抗凝藥物與并發(fā)癥以及是否合并糖尿病之間的關(guān)系，目前的研究報道和薈萃分析的結(jié)果并不一致，但國內(nèi)外指南建議應(yīng)將兩種疾病一起考慮，尤其是糖尿病患者相關(guān)心房顫動的上游治療應(yīng)引起重視，主要包括調(diào)控糖尿病患者心房重構(gòu)基質(zhì)而避免離子通道阻斷劑的不良反應(yīng)。

噻唑(烷二酮類)屬于胰島素增敏劑，通過過氧化物酶體增殖物激活受體-c(PPAR-c)，改善2型糖尿病患者的胰島素抵抗[27]。Chao等[11]研究了12 605例糖尿病患者使用噻唑烷二酮后的新發(fā)心房顫動情況，發(fā)現(xiàn)噻唑烷二酮可減少31%的心房顫動發(fā)生率。臨床證據(jù)表明羅格列酮治療后可顯著減少2型糖尿病患者陣發(fā)性心房顫動的發(fā)生，在合并糖尿病的一些心房顫動患者，使用吡格列酮可增加竇性心律的維持，減少再次手術(shù)消融的概率[28]。

針對糖尿病時腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)上調(diào)，使用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)和血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑(ARB)可有效抑制心房顫動的發(fā)生，同時，ACEI和ARB對復(fù)發(fā)心房顫動較新發(fā)生的心房顫動作用效果更好[29]。鏈脲霉素誘導(dǎo)的糖尿病大鼠中，坎地沙坦治療能減少結(jié)締組織生長因子的表達，有效地抑制心房纖維化而減輕心房重構(gòu)，其機制可能是通過降低高級糖基化終末產(chǎn)物及其受體的相互作用及藥物的直接影響。

降脂藥普羅布考可減少自由基的產(chǎn)生，增加如谷胱甘肽過氧化物酶等抗氧化酶的活性，抑制NADPH氧化酶活性，防止脂質(zhì)過氧化；另外，可有效抑制心房的神經(jīng)生長因子-β上調(diào)，減弱心房神經(jīng)異質(zhì)性和交感神經(jīng)支配來改善心房重構(gòu)，降低心房顫動的發(fā)生和持續(xù)；而且普羅布考可顯著抑制核因子-κB、TGF-β和腫瘤壞死因子-α等炎癥因子的表達，降低C反應(yīng)蛋白水平發(fā)揮抗炎作用，減輕左心房間質(zhì)纖維化和心房重構(gòu)，減少心房顫動的發(fā)生[30]。

其他潛在的針對上游心房結(jié)構(gòu)重構(gòu)、炎癥和氧化應(yīng)激治療策略，如他汀類藥物、多不飽和脂肪酸和一些抗氧化劑：維生素C、E，N-乙酰半胱氨酸和黃嘌呤氧化酶抑制劑等非抗心律失常藥物能直接拮抗心房結(jié)構(gòu)和電重構(gòu)、炎癥、氧化應(yīng)激，提示可作為心房顫動治療的新靶點，但仍需進行一些前瞻性研究來確定這些藥物對糖尿病患者發(fā)生心房重構(gòu)的保護作用。

4 小結(jié)與展望

糖尿病是臨床上心房顫動發(fā)生和持續(xù)的一個重要危險因素，心房顫動常伴隨在糖尿病患者中，隨著發(fā)病率上升，將來這兩種疾病共存的狀態(tài)會越來越多。糖尿病患者發(fā)生心房顫動的病理生理機制包括結(jié)構(gòu)重構(gòu)、電生理重構(gòu)、自主神經(jīng)重構(gòu)、氧化應(yīng)激和連接蛋白重構(gòu)等?？寡趸瘎┖涂寡仔?yīng)的上游治療在預(yù)防和治療糖尿病患者相關(guān)心房顫動時可能發(fā)揮重要作用。今后仍需實施新的包括大量臨床的前瞻性研究和基礎(chǔ)試驗研究，進一步明確相關(guān)分子機制和改進目前上游治療策略的角色，實現(xiàn)對兩種疾病共存的個體化治療策略。

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