冠狀動脈慢血流現(xiàn)象病理生理機(jī)制及治療進(jìn)展

何永福 綜述 孫林 林志 審校

(1.昆明醫(yī)科大學(xué)研究生院，云南 昆明 650101； 2.昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科，云南 昆明 650101)

1972年Tambe等[1]對心前區(qū)不適，疑似心絞痛的患者進(jìn)行冠狀動脈造影檢查，發(fā)現(xiàn)冠狀動脈主要分支無狹窄或無明顯狹窄，但血管對比劑在冠狀動脈內(nèi)充盈明顯延遲的現(xiàn)象，從而第一次發(fā)現(xiàn)冠狀動脈慢血流現(xiàn)象(coronary slow flow phenomenon，CSFP)。CSFP需要排除冠狀動脈痙攣、冠狀動脈擴(kuò)張、心肌病、心瓣膜病、心肌梗死溶栓治療后等影響因素；結(jié)合近年來的各種研究，CSFP發(fā)生的比例報(bào)道不盡相同。Mangieri等[2]發(fā)現(xiàn)在疑有冠心病的患者中7%有CSFP。Hawkins等[3]發(fā)現(xiàn)在疑有冠心病的患者中5.5%有CSFP。還有一些研究發(fā)現(xiàn)CSFP的發(fā)生率更低，為1%～1.2%[4]；出現(xiàn)這些差別的原因可能與CSFP的定義、研究人種、診斷標(biāo)準(zhǔn)、研究地域有關(guān)。

1 診斷標(biāo)準(zhǔn)

目前冠狀動脈造影術(shù)是診斷CSFP的可靠手段，主要有兩種診斷方法：一是，TIMI血流分級法。依據(jù)TIMI血流研究團(tuán)隊(duì)的研究，將冠狀動脈血流速度分為0、1、2、3級，TIMI血流2級或2級以下可診斷為CSFP。二是，依據(jù)Gibson等[5]提出的校正的TIMI血流幀數(shù)法，也就是TIMI幀數(shù)法。將冠狀動脈的血流速度正常范圍定義為前降支(36.2±2.6)幀，左回旋支為(22.2±4.1)幀，右冠狀動脈為(20.4±3)幀，并對所得的前降支的血流幀數(shù)進(jìn)行校正，若TIMI 幀數(shù)計(jì)數(shù)超出正常限度2個標(biāo)準(zhǔn)差以上即定義為CSFP[5]。CSFP的診斷標(biāo)準(zhǔn)：(1)有心前區(qū)不適病史；(2)冠狀動脈無狹窄或狹窄程度≤40%；(3)一支或多支冠狀動脈TIMI血流≤2級；或冠狀動脈遠(yuǎn)端血管充盈超過3個心動周期；或冠狀動脈校正血流幀數(shù)>27幀。

2 發(fā)病機(jī)制

CSFP雖然被認(rèn)識幾十年了，但仍沒有肯定或令人信服的病理生理學(xué)解釋，其可能有多種病理過程，當(dāng)前研究比較公認(rèn)的機(jī)制包括以下幾方面。

2.1 微血管功能障礙

冠狀動脈是由心外膜下冠狀動脈及心肌內(nèi)小血管(微血管)兩部分構(gòu)成，冠狀動脈微血管由直徑100～500 μm的前微動脈和直徑<100 μm的微動脈組成[6]，大多數(shù)的研究認(rèn)為影響冠狀動脈血流的重要因素就是微血管阻力。20世紀(jì)90年代Mangieri等[2]對CSFP患者心肌組織行病理檢查發(fā)現(xiàn)微血管纖維組織增生、內(nèi)膜增生、中膜肥厚，電鏡下可看到細(xì)胞核形態(tài)不規(guī)則，核漿固縮等改變，他們提出這些病理改變讓微血管血流阻力增加從而導(dǎo)致冠狀動脈血流速度減慢。戴宇翔等[7]對140例CSFP患者的臨床檢查和檢驗(yàn)進(jìn)行回顧性的分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)糖尿病是CSFP最強(qiáng)的獨(dú)立預(yù)測因子,他們考慮的機(jī)制是糖尿病引起的微血管病變。在高血壓、心肌梗死、微血管性心絞痛、肥厚型心肌病和擴(kuò)張型心肌病中均存在不同程度的冠狀動脈微血管功能障礙[8]。

2.2 炎癥反應(yīng)

眾所周知，炎癥是引起許多心血管疾病的重要發(fā)病因子，如炎癥在動脈粥樣硬化的所有階段都起著核心作用。炎性因子C反應(yīng)蛋白是人體最主要的、最敏感的非特異炎癥標(biāo)志物，而高敏C反應(yīng)蛋白則更為精確和敏感。近年來許多學(xué)者對CSFP患者的炎癥反應(yīng)標(biāo)志物進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)CSFP患者較冠狀動脈血流正常的人炎性標(biāo)志物升高，認(rèn)為炎癥反應(yīng)是CSFP的病理機(jī)制。Barutcu等[9]報(bào)道CSFP患者血漿C反應(yīng)蛋白較對照組明顯增高。Cetin等[10]研究發(fā)現(xiàn)CSFP組高敏C反應(yīng)蛋白比冠狀動脈血流正常組明顯升高，且與TIMI血流呈正相關(guān)。與冠狀動脈血流正常者相比，Akpinar等[11]發(fā)現(xiàn)CSFP患者外周血白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞數(shù)量顯著增多，指出CSFP可能是一種炎癥狀態(tài)。中性粒細(xì)胞/淋巴細(xì)胞比(NLR)被證實(shí)是強(qiáng)烈的炎性標(biāo)志物，Doan等[12]研究發(fā)現(xiàn)CSFP患者NLR明顯高于冠狀動脈正常者，提出NLR與CSFP患者的發(fā)病相關(guān)。淋巴細(xì)胞/單核細(xì)胞比(LMR)被認(rèn)為是一種新的炎癥標(biāo)志物，Yayla等[13]對100例CSFP患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)低水平的LMR與CSFP顯著獨(dú)立相關(guān)，而低水平的LMR提示炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激的增強(qiáng)。 Canpolat等[14]研究發(fā)現(xiàn)單核細(xì)胞/高密度脂蛋白膽固醇高于冠狀動脈血流正常組。Akboga等[15]發(fā)現(xiàn)CSFP患者血小板/淋巴細(xì)胞比(PLR)顯著高于冠狀動脈血流正常組。

2.3 血管內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙

內(nèi)皮在血管張力、血細(xì)胞黏附性、血小板活動、血管平滑肌增生的調(diào)控中起著不可或缺的作用。功能正常的內(nèi)皮能夠合成和分泌內(nèi)皮素(ET)、前列腺環(huán)素、一氧化氮等血管活性物質(zhì)，這些血管活性物質(zhì)可調(diào)節(jié)血管舒張及收縮功能，且具有抗炎、抗血栓的作用，當(dāng)內(nèi)皮功能受損時(shí)可促進(jìn)動脈粥樣斑塊的形成。近來許多研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮功能障礙與CSFP關(guān)系緊密，Celebi等[16]發(fā)現(xiàn)，CSFP組患者ET-1水平升高。亦有研究表明CSFP的嚴(yán)重程度與外周血中內(nèi)皮型一氧化氮濃度、ET-1水平具有相關(guān)性，血管內(nèi)皮功能損傷臨床主要表現(xiàn)為血漿一氧化氮水平降低，而ET-1水平升高，兩者平衡穩(wěn)定遭受破壞可能是引發(fā)CSFP發(fā)生的重要因素[17-19]。

2.4 早期的冠狀動脈粥樣硬化

即使CSFP患者的冠狀動脈未見明顯狹窄，但也可能存在彌漫性動脈粥樣硬化，大多數(shù)人認(rèn)為CSFP是因?yàn)槲⒀懿∽兯鶎?dǎo)致的，但也可能與大血管病變相互共存，近來有研究認(rèn)為CSFP可能是冠狀動脈粥樣硬化的早期表現(xiàn)，Sadr-Ameli等[20]對217例慢血流患者長期隨訪研究發(fā)現(xiàn)，CSFP患者更容易罹患動脈粥樣硬化和阻塞性冠狀動脈疾病。隨著血管內(nèi)超聲(IVUS)技術(shù)在冠狀動脈介入領(lǐng)域的發(fā)展，IVUS可測血管壁厚度，可觀察到冠狀動脈彌漫性內(nèi)膜增厚、血管壁鈣化和粥樣斑塊等病變[21]。Yang等[22]發(fā)現(xiàn)頸動脈硬度與CSFP顯著相關(guān)。而頸動脈內(nèi)中膜厚度被認(rèn)為是全身動脈粥樣硬化的早期指標(biāo)，Camsari等[23]使用IVUS測得CSFP患者頸動脈內(nèi)中膜厚度明顯增厚于冠狀動脈血流正常的人。

2.5 其他

其他可能的發(fā)病機(jī)制還有氧化應(yīng)激、遺傳與變異、血小板活性與功能異常、胰島素抵抗、解剖結(jié)構(gòu)等。

3 危險(xiǎn)因素

3.1 吸煙

國內(nèi)外許多學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)CSFP的發(fā)生與吸煙密切相關(guān)，王帥等[24]回顧西京醫(yī)院心內(nèi)科2006年9月—2015 年6月行冠狀動脈造影的患者85 668 例，選取958例CSFP患者與同期冠狀動脈血流正?；颊?07例為對照組，統(tǒng)計(jì)分析發(fā)現(xiàn)吸煙指數(shù)是CSFP的獨(dú)立相關(guān)危險(xiǎn)因素。李慧等[25]對2 359例CSFP患者進(jìn)行23項(xiàng)研究，應(yīng)用固定效應(yīng)模型meta分析結(jié)果發(fā)現(xiàn)，吸煙對CSFP的發(fā)生有顯著影響，差異具有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.000 01)。很多研究發(fā)現(xiàn)吸煙會損害血管內(nèi)皮，致血管舒縮功能障礙，引起微血管痙攣，使得血流速度減慢。

3.2 阻塞性睡眠呼吸暫停

阻塞性睡眠呼吸暫停(OSA)患者在睡眠時(shí)可反復(fù)出現(xiàn)間斷缺氧，其可誘導(dǎo)炎癥和氧化應(yīng)激的發(fā)生，而間斷缺氧、氧化應(yīng)激以及炎癥反應(yīng)等病理機(jī)制可導(dǎo)致內(nèi)皮功能失調(diào)以及內(nèi)皮細(xì)胞的修復(fù)能力下降。Namtvedt等[26]通過測量肱動脈血流介導(dǎo)的血管擴(kuò)張功能(flow mediated dilation，F(xiàn)MD)評估OSA患者的血管內(nèi)皮功能發(fā)現(xiàn)，OSA是血管內(nèi)皮細(xì)胞功能失調(diào)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Kohler等[27]研究發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過持續(xù)呼吸道正壓通氣治療后的OSA 患者的FMD 較治療前顯著提高，認(rèn)為持續(xù)呼吸道正壓通氣可改善OSA患者的血管內(nèi)皮功能。江文龍等[28]選取204例CSFP患者與同期冠狀動脈血流正常的184例患者為對照組，研究發(fā)現(xiàn)39.22%的CSFP患者發(fā)生OSA，高于對照組的21.74%(P<0.05)。

3.3 高體重指數(shù)

高體重指數(shù)是冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，脂肪組織會分泌大量的細(xì)胞因子和生物活性介質(zhì)，如瘦素、脂聯(lián)素等，這些因子可致血管內(nèi)皮損傷、細(xì)胞遷移增殖和脂質(zhì)沉積，加速動脈粥樣硬化的發(fā)生和發(fā)展。袁燕等[29]對67例CSFP患者研究發(fā)現(xiàn)，體重指數(shù)是CSFP的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

3.4 其他

性別、年齡、高尿酸血癥、高三酰甘油血癥、高血壓等也是CSFP的危險(xiǎn)因素。

4 治療

目前CSFP的治療尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)方案。首先，改變患者生活習(xí)慣，戒煙，肥胖患減輕體重，糖尿病患者控制血糖，高血壓控制血壓等；其次，進(jìn)行臨床藥物治療。

4.1 抗炎、改善血內(nèi)皮功能

考慮到炎性反應(yīng)、高脂血癥、動脈粥樣硬化在CSFP的發(fā)生發(fā)展中有重要作用，他汀類藥物可抑制血管內(nèi)皮的炎癥反應(yīng)、改善血管內(nèi)皮功能、穩(wěn)定動脈粥樣斑塊，從而改善冠狀動脈血流速度，所以被用來治療CSFP。樊瑛等[30]對CSFP患者使用阿托伐他汀治療后復(fù)查造影發(fā)現(xiàn)冠狀動脈流量速度明顯改善，且CFR也有明顯改善。

4.2 改善微循環(huán)

硝酸甘油能迅速緩解心絞痛癥狀，但對CSFP患者可能低效或無效，因硝酸酯類藥物主要擴(kuò)張大于200 μm的冠狀動脈動脈血管。尼可地爾是ATP敏感的K+通道開放劑，是一種減緩心絞痛的新藥物，其既可以舒張小于200 μm的冠狀動脈微血管，也能改善障礙的血管內(nèi)皮功能。Sani等[31]隨機(jī)將54例頻發(fā)心絞痛的CSFP患者分為兩組，分別給予尼可地爾及硝酸甘油進(jìn)行治療，發(fā)現(xiàn)尼可地爾治療的患者較硝酸甘油治療的患者再發(fā)心絞痛的頻率降低，疼痛程度亦降低。Chen等[32]對胸痛的CSFP患者進(jìn)行為期3個月的尼可地爾治療，大部分患者胸痛癥狀緩解，E峰、E/A值提高，一氧化氮水平升高，ET-1水平降低。奈必洛爾是一種新型高選擇性的β1受體阻滯劑，可激動5-羥色胺受體和誘導(dǎo)血管內(nèi)皮一氧化氮釋放從而擴(kuò)張血管，所以奈必洛爾也可治療CSFP，Gunes等[33]使用奈必洛爾對心絞痛的患者進(jìn)行治療3個月并且評估左室收縮功能，發(fā)現(xiàn)經(jīng)治療后這些患者左心室收縮舒張功能指標(biāo)較治療前有改善，且在治療期間所有患者都未再發(fā)生心絞痛。

4.3 抗血小板聚集藥物

CSFP的發(fā)病機(jī)制雖然不像典型的急性冠脈綜合征一樣有斑塊破裂、血栓形成，但很多臨床研究表明與正常人比較，CSFP患者血小板聚集率明顯增高，研究發(fā)現(xiàn)若患者無抗血小板治療禁忌證，則應(yīng)長期甚至終生服用阿司匹林等抗血小板藥物。雙嘧達(dá)莫是一種血管擴(kuò)張劑和抗血小板藥物，主要作為阿司匹林的輔助劑來用于卒中的預(yù)防，也作為抗早期心肌缺血的常用藥物，因?yàn)槟軘U(kuò)張冠狀動脈，所以也被用于CSFP的治療。Suner等[34]對40例CSFP患者及40例冠狀動脈血流正?；颊哌M(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，CSFP對左心室收縮及舒張功能有負(fù)面影響，經(jīng)過雙嘧達(dá)莫治療2個月后可明顯改善左心室的收縮和舒張功能，這些改善在組織水平更加明顯。

4.4 其他藥物

維拉帕米、曲美他嗪等也可擴(kuò)張冠狀動脈微血管，可改善患者心絞痛癥狀，也可用于CSFP的治療。

5 小結(jié)和展望

綜上所述，CSFP的發(fā)病機(jī)制還不明確，可能有多種機(jī)制共同參與，吸煙、高血壓、高尿酸血癥、高體重指數(shù)、OSA、高三酰甘油血癥是CSFP的危險(xiǎn)因素，藥物治療也沒有標(biāo)準(zhǔn)的方案，改善冠狀動脈微循環(huán)的藥物仍占主要地位，尼可地爾對CSFP患者胸痛癥狀短期療效明顯，是治療CSFP的一個新方向，但進(jìn)一步探究藥物的長期臨床療效及副作用意義重大，為此，還需要大量的基礎(chǔ)及臨床研究來進(jìn)一步探究CSFP的發(fā)病機(jī)制，為CSFP患者的預(yù)防和治療提供肯定的依據(jù)，從而改善患者的生活質(zhì)量。

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