CTRP3在糖脂代謝及心血管保護作用中的研究進展

薛丹 綜述 劉劍,2 審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心血管內(nèi)科，重慶 400016)

肥胖是引起心血管疾病及代謝性疾病的獨立危險因素，威脅人類健康；但部分學(xué)者卻發(fā)現(xiàn)“肥胖悖論”現(xiàn)象——在患有高血壓、冠心病、心力衰竭等心血管疾病患者的臨床觀察中，超重至輕度肥胖的患者相對消瘦患者死亡率較低[1]。同時，研究愈加深入，學(xué)者們發(fā)現(xiàn)脂肪組織不僅是能量儲存器官，還可分泌包括“脂肪因子”在內(nèi)的多種生物活性物質(zhì)，影響機體代謝。目前越來越多的脂肪因子被發(fā)現(xiàn)，如脂聯(lián)素、瘦素、視黃醇結(jié)合蛋白、內(nèi)脂素、鐵調(diào)素、網(wǎng)膜素、抵抗素、chemerin 、apelin、 vaspin等。2001年，Maeda等[2]首次克隆出C1q腫瘤壞死因子相關(guān)蛋白3(C1q/TNF-related protein 3,CTRP3)，隨后發(fā)現(xiàn)CTRP3屬于CTRP超家族中一員，參與調(diào)控糖脂代謝、血管新生、心肌纖維化等多種生理及病理過程，并對心肌梗死等心血管疾病發(fā)揮保護作用，有望成為未來藥物治療心血管疾病藥物之一，本文將對其近期研究做一綜述。

1 CTRP3簡介

CTRP3又稱CORS-26、cartducin或 cartonectin，表達于多種組織和細胞，包括脂肪、心臟、肺臟、腎臟、單核細胞、血管平滑肌細胞以及樹突狀細胞等[3-4]，近期還檢測到其存在于腦脊液中[5]。正常人血漿中CTRP3濃度為226.2～335.5 ng/mL，女性較男性升高約1.2倍[6]。CTRP3是由246個氨基酸序列組成的蛋白質(zhì)，結(jié)構(gòu)上含有引導(dǎo)蛋白質(zhì)分泌的信號肽、單個或多個保守半胱氨酸殘基的N末端區(qū)、含甘氨酸重復(fù)可變的類膠原區(qū)、C端球形C1q結(jié)構(gòu)域[7]。CTRP3因其長度及糖基化的不同分為CTRP3A(40 kD)和CTRP3B(32 kD)兩種亞型。在循環(huán)中單獨存在的CTRP3亞型易受蛋白水解酶分解而失去生物作用，但兩種亞型聚合后使CTRP3以高分子量形式穩(wěn)定存在[8]，發(fā)揮多種生物學(xué)功能，在糖脂代謝、心肌梗死后心功能改善、血管新生等方面發(fā)揮著重要作用。

2 CTRP3與糖代謝

Hua等研究發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病患者血漿CTRP3水平顯著低于健康人群[9]。同時他們進一步發(fā)現(xiàn)，糖尿病前期(空腹血糖異常和/或葡萄糖耐量降低)患者血漿CTRP3濃度相對于健康人群明顯降低，但相比2型糖尿病患者血CTRP3水平升高[10]。進一步分析顯示血漿CTRP3與體重指數(shù)、腰圍、空腹血糖、Hb1Ac成負相關(guān)，多元線性回歸分析顯示血漿CTRP3是胰島素抵抗的獨立保護因素。在動物研究中，Peterson等[8]發(fā)現(xiàn)，野生型小鼠和ob/ob肥胖小鼠分別注射外源性重組CTRP3后，血糖均顯著下降，但血胰島素、胰高血糖素水平均無明顯變化，其機制可能是通過激活肝臟的Akt信號通路，抑制糖異生途徑中葡萄糖-6-磷酸酶和磷酸烯醇式丙酮酸羧基酶的表達，提示CTRP3可不依賴胰島素來發(fā)揮降糖作用。此外，Li等[11]研究發(fā)現(xiàn)，CTRP3呈濃度依賴性地增加脂肪細胞對葡萄糖的攝取，提高其糖代謝能力，同時還能降低炎癥因子如腫瘤壞死因子-α及白介素-6的表達。同時，CTRP3的上述效應(yīng)可被磷脂酰肌醇-3-激酶(PI3K)抑制劑阻斷，提示CTRP3通過PI3K通路改善脂肪細胞胰島素敏感性。綜上，CTRP3具有調(diào)節(jié)糖異生、改善胰島素抵抗及降糖作用，外源性補充CTRP3可能對糖代謝異?；颊呔哂兄委熥饔?，但其降糖作用的研究僅停留在動物模型及離體細胞層面，在人體內(nèi)是否具有類似效應(yīng)還需更多臨床研究進一步探討。

3 CTRP3與脂代謝

多囊卵巢綜合征患者常合并嚴重的脂代謝紊亂，Bee等發(fā)現(xiàn)多囊卵巢綜合征患者的血CTRP3濃度較對照組顯著降低，并與血總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、三酰甘油呈負相關(guān)。經(jīng)多元回歸分析提示，血三酰甘油水平是CTRP3的預(yù)測因素[12]。Wolf等[13]也同樣發(fā)現(xiàn)，肥胖患者血CTRP3水平較非肥胖患者顯著降低，血CTRP3濃度與體重指數(shù)、血三酰甘油濃度呈負相關(guān)，體重指數(shù)是CTRP3的預(yù)測因子；但Wagner等[14]檢測不同性別血CTRP3濃度，男性肥胖患者顯著高于健康人群，而女性肥胖患者卻較健康人群顯著降低，提示性別可能也是影響CTRP3的重要因素。

為進一步探討CTRP3對脂代謝的影響，有學(xué)者用高脂飲食分別喂養(yǎng)野生型小鼠與CTRP3過表達轉(zhuǎn)基因小鼠，兩組小鼠在進食量、體重增加水平和能量代謝程度等方面未表現(xiàn)出明顯差異，但轉(zhuǎn)基因小鼠血三酰甘油水平較野生型小鼠顯著降低，脂肪肝嚴重程度顯著輕于野生型小鼠。連續(xù)5 d給予肥胖小鼠腹腔內(nèi)注射CTRP3后，肝臟三酰甘油含量降低了43%，并且肝臟中三酰甘油合成酶系(磷酸甘油?；D(zhuǎn)移酶、?；姿岣视王；D(zhuǎn)移酶和二脂酰甘油脂?；D(zhuǎn)移酶等)的表達顯著降低，說明CTRP3可能對高三酰甘油血癥、脂肪肝等疾病具有一定治療作用[15]。此外，在體外細胞實驗中，重組CTRP3通過抑制3T3-L1脂肪細胞過氧化物酶體增殖物激活受體γ、CCAAT/增強子結(jié)合蛋白α和脂肪酸結(jié)合蛋白4等脂肪形成基因的表達，顯著降低3T3-L1脂肪細胞內(nèi)脂質(zhì)含量，抑制脂肪細胞分化[16]。Kopp等研究發(fā)現(xiàn)，CTRP3還是脂肪組織的內(nèi)源性脂多糖拮抗劑，抑制脂肪細胞表達單核細胞趨化蛋白-1。CTRP3基因沉默后，脂肪細胞內(nèi)脂滴體積變小、三酯甘油濃度降低，同時促進脂肪細胞向促炎性、不成熟性表型分化[17]。由此表明，CTRP3很可能是通過下調(diào)肝臟三酰甘油合成基因表達，減少三酰甘油合成，同時增加肝臟脂肪氧化，參與調(diào)節(jié)脂代謝。

4 CTRP3與心血管保護作用

4.1 CTRP3與冠心病

近期一項臨床研究發(fā)現(xiàn)[18]，穩(wěn)定型心絞痛和急性冠脈綜合征患者血CTRP3濃度均較健康人群顯著降低，且血CTRP3濃度與冠狀動脈狹窄程度呈負相關(guān)，提示CTRP3有可能成為預(yù)測冠心病的標志物；但Fadaei等[19]研究發(fā)現(xiàn)，在糖尿病患者和糖尿病合并冠心病患者中，血CTRP3濃度與冠心病無顯著相關(guān)性，可能是因為降糖藥物對血CTRP3水平產(chǎn)生影響，影響了實驗準確性。Yi等[20]進一步研究發(fā)現(xiàn)，心肌梗死小鼠脂肪組織CTRP3表達及血CTRP3水平迅速下降。小鼠心肌梗死后給予重組CTRP3，存活率明顯升高，心臟收縮及舒張功能改善，梗死后心肌新生血管增多，心肌細胞凋亡及心肌間質(zhì)纖維化明顯減少，心臟體積及質(zhì)量減少，心室重構(gòu)顯著改善。Wu等同樣發(fā)現(xiàn)，心肌梗死后梗死心肌CTRP3表達明顯降低，給予外源性補充CTRP3后，肌成纖維細胞數(shù)量明顯減少，心肌間質(zhì)纖維化顯著減輕。離體細胞實驗進一步顯示，CTRP3可降低轉(zhuǎn)化生長因子-β誘導(dǎo)的結(jié)締組織生長因子及膠原Ⅰ、膠原Ⅲ的表達，同時通過促進單磷酸腺苷活化蛋白激酶磷酸化，抑制轉(zhuǎn)化生長因子-β誘導(dǎo)的Smad3核轉(zhuǎn)位和p300的結(jié)合，抑制肌成纖維細胞表型轉(zhuǎn)化，從而減輕心肌梗死后心肌纖維化[21]，CTRP3還在心肌能量代謝中發(fā)揮作用。給予新生小鼠心室肌細胞CTRP3處理后，心肌細胞線粒體脊數(shù)量和代謝氧耗率增多，有氧代謝中氧化磷酸化復(fù)合體Ⅲ和Ⅳ增多，表明CTRP3可能通過改善線粒體功能，對心肌細胞產(chǎn)生保護作用[22]。因此，CTRP3具有保護心肌梗死后心室重構(gòu)、心肌纖維化的作用，外源性補充CTRP3有望成為藥物治療延緩心肌梗死后心力衰竭、改善心功能的新靶點。

4.2 CTRP3與血管修復(fù)和血管再生

血管損傷后，機體可通過血管內(nèi)皮細胞的增殖和遷移參與損傷血管修復(fù)或者毛細血管再生。有學(xué)者利用球囊擴張術(shù)損傷小鼠左側(cè)頸總動脈，術(shù)后發(fā)現(xiàn)損傷頸動脈CTRP3表達升高[23]。同時，Akiyama等[24]進一步研究發(fā)現(xiàn)，CTRP3可通過激活胞外細胞信號調(diào)節(jié)激酶1/2和p38促分裂原活化蛋白激酶促進內(nèi)皮細胞的增殖，但內(nèi)皮細胞的遷移僅由胞外細胞信號調(diào)節(jié)激酶1/2通路介導(dǎo)。Maeda 等[25]發(fā)現(xiàn)CTRP3對血管平滑肌細胞的增殖作用也是通過上述兩條信號通路介導(dǎo)，且其作用效力呈劑量依賴性，提示CTRP3可能在血管損傷后新生血管形成中發(fā)揮作用；但Yi等[20]卻發(fā)現(xiàn)，CTRP3并不能顯著促進內(nèi)皮細胞形成新生血管，而CTRP3預(yù)處理的心肌細胞培養(yǎng)基可顯著增加血管內(nèi)皮細胞管狀結(jié)構(gòu)形成，提示CTRP3促進血管再生可能不直接作用于血管內(nèi)皮細胞。進一步研究發(fā)現(xiàn)，CTRP3促進心肌梗死區(qū)域血管再生可能是通過促進Akt磷酸化，增加低氧誘導(dǎo)因子-1α及血管內(nèi)皮生長因子表達實現(xiàn)的，后者再作用于內(nèi)皮細胞，促進內(nèi)皮細胞形成管狀結(jié)構(gòu)。

4.3 CTRP3與高血壓

Deng等[26]發(fā)現(xiàn)，高血壓患者血CTRP3水平與血壓正常者相比較低，逐步多元回歸分析顯示，性別、舒張壓、HOMR-IR與血CTRP3水平獨立相關(guān)；但CTRP3是否對血壓產(chǎn)生影響，外源性補充CTRP3是否對高血壓患者產(chǎn)生保護作用，CTRP3在高血壓中發(fā)揮何種作用，還有待進一步研究。

5 結(jié)語與展望

綜上所述，CTRP3不僅參與葡萄糖代謝，發(fā)揮降糖作用，改善胰島素抵抗，還參與三酰甘油代謝過程，增加三酰甘油消耗，降低血三酰甘油濃度，減少心血管疾病風險。此外，CTRP3抑制受損心肌纖維化、改善心室重構(gòu)、促進梗死后心肌區(qū)域血管再生，有效改善心肌梗死后心功能惡化程度，為藥物治療心血管疾病提供了新思路；但目前對CTRP3的相關(guān)研究主要集中在細胞、動物實驗范圍，有待更多的大樣本、多中心臨床研究進一步闡明其在人體內(nèi)的作用機制。

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