左西孟旦對急性冠脈綜合征合并急性心力衰竭的作用研究現(xiàn)況

孟祥旭 滕偉 綜述 惠學(xué)志 審校

(河南大學(xué)第一附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科，河南 開封 475000)

急性冠脈綜合征是導(dǎo)致急性心力衰竭最常見的原因之一。如今對于急性冠脈綜合征合并急性心力衰竭的常用藥物治療主要是在抗血小板、抗凝的基礎(chǔ)上使用利尿劑、血管擴(kuò)張劑和正性肌力藥物。而左西孟旦正是一種相對較新的正性肌力藥物，它是一種用于治療急性失代償性心力衰竭的鈣增敏劑。近幾年，已經(jīng)有許多臨床試驗(yàn)探討了左西孟旦對于急性冠脈綜合征合并急性心力衰竭患者的療效與安全性[1]。然而，左西孟旦在急性冠脈綜合征合并急性心力衰竭的患者中發(fā)揮的作用不僅是增加心肌收縮力，而且在多方面都有相關(guān)作用。作者分析了現(xiàn)有基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)，總結(jié)了到目前為止左西孟旦相關(guān)的功能，并就左西孟旦對急性冠脈綜合征合并急性心力衰竭的研究提出了一些看法。

1 左西孟旦

1.1 左西孟旦的藥物效應(yīng)動(dòng)力學(xué)

左西孟旦是一種能增加肌鈣蛋白C(troponin C，TnC)親和力的噠嗪酮腈衍生物Ⅲ類鈣離子增敏劑。它以鈣離子依賴性的方式可逆性的共價(jià)結(jié)合TnC的N端結(jié)構(gòu)域，穩(wěn)定TnC-Ca2+復(fù)合物并抑制肌鈣蛋白I(troponin I，TnI)從而增加肌動(dòng)蛋白-肌球蛋白交聯(lián)橋的形成速率和降低解離速率，進(jìn)而增強(qiáng)心肌收縮[2]。這種效應(yīng)并不會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載并增加心肌耗氧量，并且不會(huì)影響心室舒張功能。

除了Ca2+增敏機(jī)制外，左西孟旦還有激活血管平滑肌細(xì)胞膜上ATP敏感的K+通道，使細(xì)胞超極化和血管舒張的作用；激活心肌細(xì)胞內(nèi)線粒體ATP敏感的K+通道，保護(hù)心肌細(xì)胞免受細(xì)胞凋亡、缺血再灌注損傷和氧化應(yīng)激的影響。

另外，較大劑量的左西孟旦能夠選擇性抑制磷酸二酯酶3型，進(jìn)而增加細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷和Ca2+的作用。

1.2 左西孟旦的藥物代謝動(dòng)力學(xué)

左西孟旦的消除半衰期為1.5 h，但是其血流動(dòng)力學(xué)效應(yīng)可長達(dá)數(shù)天。因其在肝臟中代謝后的產(chǎn)物OR-1896的半衰期約為80 h，這就保證了應(yīng)用左西孟旦后長時(shí)間的作用效果。

2 左西孟旦對急性冠脈綜合征合并急性心力衰竭

2.1 傳統(tǒng)正性肌力藥物治療急性冠脈綜合征合并急性心力衰竭的缺點(diǎn)

急性心力衰竭患者通常需要正性肌力藥物以維持血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性。而對于急性冠脈綜合征導(dǎo)致的心力衰竭患者來說，由于其心力衰竭主要由廣泛心肌缺血和損傷、心肌功能障礙和心律失常所導(dǎo)致，應(yīng)用傳統(tǒng)的正性肌力藥物如磷酸二酯酶抑制劑反而會(huì)出現(xiàn)很多不良反應(yīng)并增加死亡率[3]。因?yàn)檫@類藥物是通過增加心肌細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度來提高心肌收縮力的，這通常會(huì)增加心肌耗氧量，加重心肌缺血和損傷。

2.2 左西孟旦治療急性冠脈綜合征合并急性心力衰竭的特點(diǎn)

目前，作為一款并不“純正”的鈣增敏劑[4]，左西孟旦已經(jīng)確定了的作用機(jī)制主要為[5]：(1)選擇性結(jié)合心肌TnC；(2)開放血管平滑肌和線粒體上ATP敏感K+通道；(3)選擇性抑制磷酸二酯酶3型。以上機(jī)制使左西孟旦發(fā)揮出了包括[5]：(1)不增加耗氧量的正性肌力作用；(2)外周血管舒張和增加組織灌注；(3)抗心肌頓抑作用和抗炎作用；(4)優(yōu)化心臟-動(dòng)脈偶聯(lián)的作用。

對比傳統(tǒng)正性肌力藥物可以看出，對急性冠脈綜合征合并心力衰竭的患者使用左西孟旦是合適的[6]。目前的臨床療效評價(jià)表明，左西孟旦在改善心臟功能和減少無低血壓癥的急性冠脈綜合征合并急性心力衰竭患者比傳統(tǒng)正性肌力藥物更有效[7]

2.3 左西孟旦治療急性冠脈綜合征合并急性心力衰竭的臨床療效評價(jià)

2.3.1 傳統(tǒng)血流動(dòng)力學(xué)、化驗(yàn)指標(biāo)預(yù)后評價(jià)

根據(jù)報(bào)道，左西孟旦能降低急性冠脈綜合征合并急性心力衰竭患者的死亡率[8-9]。Geert Koster等對含有死亡數(shù)據(jù)的30個(gè)試驗(yàn)進(jìn)行了薈萃分析和序列分析，發(fā)現(xiàn)左西孟旦與全因死亡率之間存在一定關(guān)系(RR=0.74,95%CI0.64～0.86)，并且其中17項(xiàng)左西孟旦與其他正性肌力藥物對比的試驗(yàn)得出了其降低死亡率的結(jié)論(RR=0.73,95%CI0.61～0.88)。而Pollesello等則得出了更加全面的死亡率分析結(jié)果。在25項(xiàng)試驗(yàn)，總計(jì)5 349例患者中，左西孟旦組的死亡率為17.1%，而對照組為20.8%。其中，與多巴酚丁胺相比，左西孟旦與隨訪死亡率顯著降低有關(guān)(RR=0.86,95%CI0.76～0.97,P=0.02)；與安慰劑相比，長期(>6個(gè)月)死亡率也顯著降低(RR=0.34,95%CI0.15～0.76,P=0.009)。

一項(xiàng)LEAF試驗(yàn)[10]則指出，冠狀動(dòng)脈血運(yùn)重建后的心力衰竭患者在使用左西孟旦后，心室壁運(yùn)動(dòng)評分指數(shù)比安慰劑組改善更大[(1.94 ± 0.20)至(1.66±0.31)vs(1.99±0.22)至(1.83 ± 0.26)，P=0.031]另一方面,Zaravinos等[11]的研究發(fā)現(xiàn)，N端前腦鈉肽和血漿游離DNA水平在治療后均顯著降低(前者：中位數(shù)：3 616，四分位數(shù)范圍：7 332至中位數(shù)：2 730，四分位數(shù)范圍：1 630，P=0.005；后者：中位數(shù)：89.4，四分位數(shù)范圍：87.1至中位數(shù)：25.9，四分位數(shù)范圍：12.3，P=0.028)。

Wu等[12]的研究得出，與對照組相比，左西孟旦確實(shí)能增強(qiáng)血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)，如左室射血分?jǐn)?shù)[(50±8)vs(37±5)，P<0.05]、心臟指數(shù)[(2.3±0.2)vs(1.8±0.2)，P<0.05]和心臟功率指數(shù)[(0.43±0.06)vs(0.35±0.05),P<0.05]等心功能指標(biāo)，降低肺毛細(xì)血管楔壓[(20±3)vs(26±3)，P<0.05]，同時(shí)，左西孟旦還能減少TnI[(30±9)vs(48±12)，P<0.05]等化驗(yàn)指標(biāo)。

總的來說，目前很多證據(jù)表明：左西孟旦與總死亡率和心力衰竭惡化率降低有關(guān)，使血流動(dòng)力學(xué)改善，并且不增加患有急性冠脈綜合征并發(fā)急性心力衰竭的患者除了低血壓以外其他不良事件的風(fēng)險(xiǎn)[8,13]。另一方面，左西孟旦減少心肌損傷甚至梗死面積[(12±13)% vs(27±15)%,P=0.03]的心肌保護(hù)作用并降低死亡率也被一些試驗(yàn)證實(shí)[12,14-15]。

2.3.2 左心房血流動(dòng)力學(xué)評價(jià)

目前為止，大多數(shù)關(guān)于左西孟旦的臨床試驗(yàn)都是聚焦于左心室功能測定[1]，而Duygu等[16]則發(fā)現(xiàn)，對于由急性冠脈綜合征導(dǎo)致的缺血性心肌病患者在發(fā)生心力衰竭時(shí)，左心房功能隨著其后負(fù)荷增加而降低。相比多巴酚丁胺，左西孟旦則可以通過鈣增敏作用增強(qiáng)左心室舒張來改善左心房被動(dòng)排空分?jǐn)?shù)[(21±6)vs(12±1)，P=0.02]以及直接增強(qiáng)左心房收縮來提高主動(dòng)排空分?jǐn)?shù)[(19±9)vs(13±4)，P=0.001]，良好的心房排空反過來促進(jìn)心室的血流動(dòng)力學(xué)，從而形成良性循環(huán)。

2.3.3 腎功能評價(jià)

左西孟旦對心力衰竭患者的腎臟保護(hù)功能也很重要。Bragadottir等[17]表明，左西孟旦對腎血流量、腎小球?yàn)V過率、腎臟氧氣消耗和氧合有正面作用。Rafouli-Stergiou等[18]則通過測量血半胱氨酸蛋白酶抑制劑C發(fā)現(xiàn)，左西孟旦可能通過增加心排血量和降低中心靜脈壓，從而改善經(jīng)腎灌注壓，腎血流量和腎濾過率，從而降低胱抑素C水平[(0.14±0.46)vs(0.06±0.51)，P=0.088]，但由于胱抑素C僅在左西孟旦組中降低并存在顯著的相互作用趨勢，所以相關(guān)內(nèi)容還需更多驗(yàn)證。而Madeira等[19]進(jìn)行了進(jìn)一步的試驗(yàn)和分析，發(fā)現(xiàn)胱抑素C可作為心腎綜合征的預(yù)測因子(OR=8.6,95%CI1.8～40.7，P=0.007)，并因此得出左西孟旦可降低心腎綜合征的發(fā)生率[(24±21)%vs(38±28)%，P=0.02]。

2.4 左西孟旦的新發(fā)現(xiàn)——抗血栓形成和前纖維蛋白溶解作用

組織因子(tissue factor，TF)[20]是凝血級聯(lián)反應(yīng)的關(guān)鍵引發(fā)劑之一。TF與Ⅴ、Ⅶa、 Ⅸ和Ⅹ因子一起引起凝血酶產(chǎn)生和纖維蛋白復(fù)合物形成，其與血小板激活一起最終導(dǎo)致血栓產(chǎn)生。與穩(wěn)定型心絞痛患者相比，急性冠脈綜合征患者的TF水平升高。

纖溶酶原激活物抑制劑-1(plasminogen activator inhibitor,PAI-1)是內(nèi)源性纖維蛋白溶解蛋白酶和組織型纖溶酶原激活物的生理抑制劑。PAI-1水平在急性冠脈綜合征尤其是急性心肌梗死發(fā)作后迅速增加，并可作為結(jié)果預(yù)測因子[21]。

Krychtiuk等[20,22]證實(shí)了在急性心肌梗死所致心力衰竭中，白介素-1β(interleukins-1β，IL-1β)參與誘導(dǎo)人類成年心肌細(xì)胞和人類心臟微血管內(nèi)皮細(xì)胞炎癥因子IL-6和IL-8的表達(dá)，同時(shí)還有內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子的表達(dá)，以及左西孟旦對其產(chǎn)生的抗炎作用減少血小板黏附作用。接著，通過使用左西孟旦，發(fā)現(xiàn)左西孟旦能夠抵消IL-1β和凝血酶誘導(dǎo)的TF mRNA和PAI-1 mRNA的轉(zhuǎn)錄以及減弱內(nèi)皮細(xì)胞黏附分子的表達(dá)，從而發(fā)揮出抗血栓形成和前纖維蛋白溶解作用。這些作用同時(shí)還從缺血再灌注損傷中保護(hù)了心肌細(xì)胞。

這個(gè)結(jié)果為人們進(jìn)一步了解左西孟旦對急性冠脈綜合征尤其是心肌梗死后心力衰竭所發(fā)揮的作用提供了很大的幫助，即左西孟旦可以通過抗血栓形成和前纖維蛋白溶解作用改善冠狀動(dòng)脈血管情況，從而改善心功能，因此，更多的臨床試驗(yàn)是很有必要進(jìn)行的。

3 結(jié)論

左西孟旦作為一款區(qū)別于傳統(tǒng)正性肌力藥物的鈣增敏劑，對急性心力衰竭患者，尤其是急性冠脈綜合征合并急性心力衰竭患者的療效也得到了肯定。但是，由于急性冠脈綜合征合并急性心力衰竭的病情復(fù)雜性，左西孟旦能取得如此療效絕不僅是因?yàn)槠溻}增敏機(jī)制。隨著研究人員的研究，它的ATP敏感K+通道開放、選擇性抑制磷酸二酯酶和抑制TF、PAI-1表達(dá)的機(jī)制先后被發(fā)現(xiàn)，隨之而來的是了解到其擁有舒張血管、優(yōu)化心臟-動(dòng)脈偶聯(lián)、保護(hù)心肌、抗血栓形成和前纖維蛋白溶解等作用。因此，對于左西孟旦治療急性冠脈綜合征合并急性心力衰竭的機(jī)制以及臨床效果，還需要更加深入的研究。如今需要考慮的是：這些是左西孟旦的全部了嗎？我們真的已經(jīng)全面了解左西孟旦了嗎？

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