吡格列酮改善非糖尿病冠心病患者臨床預(yù)后的研究進(jìn)展

胡文 匡雪 綜述 劉增長 審校

(重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院心血管內(nèi)科，重慶 400010)

吡格列酮作為降糖藥物應(yīng)用于臨床，目前已有大量試驗(yàn)證實(shí)該藥物對(duì)非糖尿病患者能夠發(fā)揮調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝、減少炎癥介質(zhì)釋放、改善胰島素抵抗等多重作用，并且能夠改善冠心病患者臨床預(yù)后?，F(xiàn)就關(guān)于非糖尿病的冠心病患者，吡格列酮改善冠心病患者臨床預(yù)后的機(jī)制進(jìn)行綜述。胰島素抵抗普遍存在于無糖尿病的冠心病患者中，并且會(huì)導(dǎo)致脂質(zhì)代謝紊亂、炎癥介質(zhì)釋放增加、血小板功能異常、冠狀動(dòng)脈微循環(huán)功能障礙等，并促使冠心病發(fā)生發(fā)展。因胰島素抵抗為重要的中間環(huán)節(jié)，故先行介紹胰島素抵抗的診斷及促進(jìn)冠心病發(fā)生發(fā)展的機(jī)制。

1 胰島素抵抗的診斷與冠心病

1.1 胰島素抵抗的診斷

胰島素抵抗是指胰島素作用的靶器官(肝臟、肌肉和脂肪組織)對(duì)胰島素的敏感性下降。正常血糖-高血漿胰島素鉗夾技術(shù)(euglycemic insulin clamp technique，EICT)是診斷胰島素抵抗的金標(biāo)準(zhǔn)，但因該項(xiàng)技術(shù)有創(chuàng)、操作復(fù)雜、價(jià)格昂貴等特點(diǎn)限制其在臨床中的使用。空腹血糖、空腹胰島素、穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗(homeostasis model assessment-insulin resistance，HOMA-IR)指數(shù)均為評(píng)估胰島素抵抗的指標(biāo)。其中HOMA-IR指數(shù)是胰島素敏感性的替代檢測(cè)方法之一，該檢測(cè)方法無創(chuàng)、操作簡單、價(jià)格便宜，且與EICT測(cè)得結(jié)果相關(guān)性良好[1]。與空腹血糖、空腹胰島素對(duì)比，HOMA-IR指數(shù)與心血管疾病發(fā)病率關(guān)系更為密切，在臨床工作及實(shí)驗(yàn)中被廣泛使用，是有效評(píng)估胰島素抵抗的指標(biāo)及預(yù)測(cè)冠心病患者預(yù)后不良的模型之一[2]。HOMA-IR指數(shù)=空腹血糖×空腹胰島素/22.5；但目前暫無HOMA-IR 指數(shù)診斷胰島素抵抗的“金標(biāo)準(zhǔn)”截?cái)嘀?，在張由建等[3]的試驗(yàn)中認(rèn)為HOMA-IR≥2.8存在胰島素抵抗，而在Inzucchi等[4]的試驗(yàn)中認(rèn)為HOMA-IR>3.0存在胰島素抵抗。

1.2 胰島素抵抗與冠心病

胰島素抵抗是冠心病患者預(yù)后不良的預(yù)測(cè)指標(biāo)之一。胰島素抵抗并非2型糖尿病的“特權(quán)”，Trifunovic等[5]發(fā)現(xiàn)在進(jìn)行冠狀動(dòng)脈介入手術(shù)的急性心肌梗死患者中，即使沒有合并糖尿病，仍然有超過55%的患者存在胰島素抵抗。該項(xiàng)研究也證實(shí)存在胰島素抵抗的患者，往往脂質(zhì)代謝紊亂程度更高，包括：三酰甘油水平更高及高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、載脂蛋白A1水平更低；C反應(yīng)蛋白(CRP)、白介素(IL)-6等炎癥介質(zhì)釋放更多；肌鈣蛋白I、氮末端腦鈉肽前體等心血管生物標(biāo)志物水平更高；心電圖中抬高的ST段回落更加緩慢。該項(xiàng)研究通過超聲心動(dòng)圖測(cè)定冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備，結(jié)果顯示胰島素抵抗時(shí)冠狀動(dòng)脈血流儲(chǔ)備更低，存在胰島素抵抗的心肌梗死患者冠狀動(dòng)脈微循環(huán)障礙更加嚴(yán)重。通過單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像-核素心肌灌注成像術(shù)測(cè)定心肌再灌注缺損面積百分比，結(jié)果顯示胰島素抵抗時(shí)患者心肌再灌注缺損面積百分比更高，胰島素抵抗與心肌再灌注不足、心肌梗死面積更大有關(guān)[6]。胰島素抵抗時(shí)血管內(nèi)皮生長因子D、干細(xì)胞因子、內(nèi)皮細(xì)胞特異分子-1水平下調(diào)，IL-6、CRP等炎癥介質(zhì)釋放增加，這些改變會(huì)誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞增殖、遷移和血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，削弱血管損傷后內(nèi)膜的增生修復(fù)能力，從而干擾血管再生，加重冠狀動(dòng)脈微循環(huán)障礙。另一方面，胰島素抵抗所導(dǎo)致的血管內(nèi)皮功能障礙造成血管舒張功能受損和/或血管收縮功能增強(qiáng)，從而導(dǎo)致患者血壓升高。存在胰島素抵抗的患者，其平均血小板體積相較于無胰島素抵抗的患者更大[7]。平均血小板體積是評(píng)估血小板功能的生物參數(shù)之一。相較于體積小的血小板，體積更大的血小板被激活時(shí)迅速釋放更多的顆粒、血栓素A2，表達(dá)大量的血小板膜糖蛋白Ⅰb及Ⅱb/Ⅲa受體，促使血小板聚集阻塞血管。平均血小板體積升高的患者往往遭受心肌梗死、卒中及死亡風(fēng)險(xiǎn)的概率更大[8]。胰島素抵抗時(shí)，血糖血脂代謝紊亂、炎癥介質(zhì)釋放增加將誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞增殖、遷移和血管內(nèi)皮細(xì)胞凋亡，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展。同時(shí)胰島素抵抗本身在動(dòng)脈壁細(xì)胞水平上就有促動(dòng)脈粥樣硬化作用。動(dòng)脈粥樣硬化斑塊壞死核心中富含的巨噬細(xì)胞有一條功能胰島素信號(hào)通路，胰島素抵抗時(shí)這條通路功能下調(diào)，增強(qiáng)未折疊蛋白反應(yīng)誘導(dǎo)的巨噬細(xì)胞凋亡并減弱胞葬作用。巨噬細(xì)胞凋亡及凋亡的巨噬細(xì)胞清除或胞葬障礙參與斑塊壞死核心形成。這些動(dòng)脈粥樣硬化斑塊壞死核心破裂，隨之形成血栓阻塞血管，即為無癥狀的動(dòng)脈粥樣硬化病變進(jìn)展成為引起臨床癥狀的粥樣斑塊的至關(guān)重要的過程。因此胰島素抵抗時(shí)存在更嚴(yán)重的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊及斑塊壞死核心負(fù)荷，明顯增加冠心病患者發(fā)生不良心血管事件風(fēng)險(xiǎn)。同時(shí)胰島素抵抗與冠狀動(dòng)脈多支病變密切相關(guān)，且這一作用獨(dú)立于血糖控制、傳統(tǒng)的動(dòng)脈粥樣硬化危險(xiǎn)因素、CRP等之外[9]。綜上所述，即使是非糖尿病患者，存在胰島素抵抗時(shí)，亦將遭受更高的心肌梗死、心力衰竭、卒中、死亡等不良預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)[10]。

胰島素抵抗是預(yù)測(cè)冠心病患者預(yù)后不良的有效指標(biāo)。而吡格列酮可以改善胰島素抵抗，而且通過激活過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)-γ及部分PPAR-α，發(fā)揮促進(jìn)胰島素敏感性基因的轉(zhuǎn)錄與復(fù)制、調(diào)節(jié)血糖脂質(zhì)代謝、抑制炎癥介質(zhì)生成、減少糖尿病罹患率、改善血管內(nèi)皮功能、抗動(dòng)脈粥樣硬化等多重作用，從而改善冠心病患者的臨床預(yù)后。

2 吡格列酮的作用機(jī)制

2.1 吡格列酮與脂質(zhì)代謝

脂質(zhì)代謝紊亂是動(dòng)脈粥樣硬化的基礎(chǔ)，是形成不穩(wěn)定斑塊的主要成分之一。眾所周知低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)升高及HDL-C降低是冠心病的高危因素，而三酰甘油與冠心病是否有關(guān)一直是爭論的熱點(diǎn)，最近Lee等[11]的一項(xiàng)17.7年的隨訪研究顯示，低水平的HDL-C及高水平三酰甘油均增加冠心病罹患率，且三酰甘油對(duì)冠狀動(dòng)脈的影響?yīng)毩⒂谘钦{(diào)節(jié)異常、性別、LDL-L水平之外。吡格列酮通過激活PPAR-γ及PPAR-α，調(diào)節(jié)脂類代謝的胰島素相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄與復(fù)制，升高HDL-C、載脂蛋白A1水平，降低LDL-C、三酰甘油水平[12]，同時(shí)吡格列酮可以調(diào)配脂肪再分布，減少內(nèi)臟脂肪組織含量[13]。吡格列酮通過調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝，穩(wěn)定粥樣斑塊，從而降低冠心病患者不良心血管事件風(fēng)險(xiǎn)

2.2 吡格列酮與炎癥介質(zhì)

炎癥介質(zhì)參與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成、不穩(wěn)定斑塊進(jìn)展和支架內(nèi)再狹窄過程，其中CRP更是動(dòng)脈粥樣硬化的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一[14]。脂肪組織，特別是內(nèi)臟脂肪組織，分泌CRP、腫瘤壞死因子、IL等細(xì)胞因子，這些細(xì)胞因子參與炎癥反應(yīng)過程。吡格列酮通過調(diào)配脂肪再分布，減少內(nèi)臟脂肪組織，從而減少CRP、腫瘤壞死因子、IL等脂肪細(xì)胞源性細(xì)胞因子的釋放水平。在Vu等[15]的雙盲隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，兩組的CRP水平不具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但吡格列酮組的CRP水平相對(duì)較低。而在張由建等[3]的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中觀察到吡格列酮組的CRP水平顯著降低。吡格列酮通過削弱炎癥反應(yīng)，從而減少冠心病患者心血管事件的發(fā)生。

2.3 吡格列酮與胰島素抵抗

合并胰島素抵抗甚至糖尿病的冠心病患者，心血管不良事件發(fā)生率明顯增加。吡格列酮促進(jìn)胰島素敏感性基因的復(fù)制與轉(zhuǎn)錄，增加血漿脂聯(lián)素合成同時(shí)降低瘦素水平，這是吡格列酮調(diào)節(jié)血糖代謝，改善胰島素抵抗，減少糖尿病罹患率的機(jī)制之一[16]。Inzucchi等[4]研究了3 876例近期發(fā)生缺血性卒中或一過性腦缺血發(fā)作的非糖尿病患者，通過4.8年隨訪結(jié)果顯示吡格列酮能顯著降低HOMA-IR指數(shù)，阻止52%的患者發(fā)展為糖尿病。吡格列酮能取得如此顯著效果，與該試驗(yàn)參與者為糖尿病高危人群，如前驅(qū)糖尿病或嚴(yán)重的胰島素抵抗密切相關(guān)。基線空腹血糖和糖化血紅蛋白無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異及治療效果提示吡格列酮不僅可阻止前驅(qū)糖尿病患者發(fā)展成糖尿病，同時(shí)可阻止血糖正常的胰島素抵抗患者進(jìn)展為糖尿病。Stevens等[17]的一篇納入30篇文章的網(wǎng)狀meta分析，旨在定量分析高?；颊甙崭寡鞘軗p或糖耐量異常，生活方式、藥物及手術(shù)干預(yù)阻止高危患者進(jìn)展成糖尿病的效果。從網(wǎng)狀meta分析結(jié)果中可觀察到飲食聯(lián)合吡格列酮是治療效果最佳的方案。糖尿病是冠心病的重要危險(xiǎn)因素，吡格列酮通過改善胰島素抵抗，減少糖尿病罹患率，從而改善冠心病預(yù)后。

2.4 吡格列酮與冠心病

吡格列酮不僅可以從上述血管以外方面改善冠心病預(yù)后，而且在冠狀動(dòng)脈水平上可直接獲益。不穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣硬化斑塊往往是薄帽的纖維粥樣斑塊或存在嚴(yán)重的斑塊負(fù)荷。即使血管造影顯示不穩(wěn)定動(dòng)脈粥樣硬化病變較為輕微，但因薄帽的纖維粥樣斑塊下的壞死核心富含各種炎癥細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞和少數(shù)的平滑肌細(xì)胞，這些炎癥環(huán)境容易誘發(fā)斑塊破裂，隨之形成冠狀動(dòng)脈血管內(nèi)血栓，所以不穩(wěn)定斑塊破裂是造成急性心肌梗死的主要原因[18]。Spence等[19]的試驗(yàn)表明，即使LDL-C水平被控制在70 mg/L以下，仍然有超過20%患者動(dòng)脈粥樣硬化斑塊會(huì)繼續(xù)進(jìn)展。他汀類藥物是冠心病二級(jí)預(yù)防及穩(wěn)定病情的重要部分，但其他具有抗炎、抗粥樣硬化作用的藥物聯(lián)合應(yīng)用于冠心病患者是非常有前景的。Christoph等[20]在一項(xiàng)關(guān)于吡格列酮對(duì)非糖尿病患者冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊組成及斑塊進(jìn)展的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，盡管全部參與試驗(yàn)的患者均被予以抗血小板、他汀類、降壓等藥物治療，吡格列酮組的冠狀動(dòng)脈粥樣硬化病變的壞死核心及總斑塊體積較安慰劑組明顯減少，同時(shí)纖維化組分顯著增多；而安慰劑組的冠狀動(dòng)脈壞死核心及鈣負(fù)荷增加。吡格列酮通過降低冠狀動(dòng)脈粥樣硬化病變壞死核心及鈣負(fù)荷，增加纖維化組分，從而穩(wěn)定冠狀動(dòng)脈斑塊，減少斑塊破裂，縮小斑塊體積。

冠狀動(dòng)脈支架植入術(shù)是冠心病的有效治療手段，但術(shù)后發(fā)生支架內(nèi)再狹窄是不容忽視的問題，而血管平滑肌細(xì)胞過度增殖所致血管內(nèi)膜增生是支架內(nèi)再狹窄的首要原因。藥物涂層支架攜帶的雷帕霉素、紫杉醇等藥物可抑制血管平滑肌細(xì)胞分裂、增殖，削弱冠狀動(dòng)脈支架植入術(shù)后血管內(nèi)膜的過度增殖能力，減少支架內(nèi)再狹窄風(fēng)險(xiǎn)；但由于冠狀動(dòng)脈支架作為異物長期存在于血管會(huì)引起不同程度的慢性炎癥，所以即使是植入藥物涂層支架，仍然有部分患者發(fā)生支架內(nèi)再狹窄，需再次予以血運(yùn)重建[21]。胰島素抵抗是冠狀動(dòng)脈支架植入術(shù)后發(fā)生支架內(nèi)再狹窄的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)，而吡格列酮具有改善胰島素抵抗，減少炎癥介質(zhì)釋放，抑制內(nèi)膜增生，減少晚期最小管腔丟失量和管腔狹窄百分比等作用，最終降低支架內(nèi)再狹窄和靶血管血運(yùn)重建的概率[13]。Liao等[22]通過吡格列酮對(duì)胰島素抵抗、前驅(qū)糖尿病患者心血管事件影響的系統(tǒng)評(píng)價(jià)及meta分析證實(shí)，吡格列酮能夠減少主要不良心血管事件、心肌梗死等臨床結(jié)局發(fā)生。

2.5 吡格列酮的安全性

格列酮類藥物于20世紀(jì)90年代中期開始用于2型糖尿病的血糖控制，由于其具有劑量依賴性、肝毒性，可能增加膀胱癌罹患率等多種副作用限制其在臨床中的使用[23]；但在Liao等[22]一篇納入9個(gè)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，包括120 100余例參與者的系統(tǒng)評(píng)價(jià)及meta分析表明，吡格列酮并不增加膀胱癌及其他癌癥的罹患率，但會(huì)增加水腫、體重增加、低血糖、心力衰竭、骨折等風(fēng)險(xiǎn)?，F(xiàn)有確鑿證據(jù)表明，通過排除紐約心臟協(xié)會(huì)分級(jí)(NYHA)心功能3級(jí)及以上或心功能2級(jí)伴射血分?jǐn)?shù)降低的患者，吡格列酮的使用并不會(huì)增加心力衰竭風(fēng)險(xiǎn)，證實(shí)通過篩選合適使用人群，可以防止心力衰竭發(fā)生[24]。一些前瞻性雙盲隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)證實(shí)，使用低劑量吡格列酮的患者與空白對(duì)照組相比，體重和腹圍的變化及低血糖風(fēng)險(xiǎn)并無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，低劑量的吡格列酮可能比普通劑量獲得更高的效益風(fēng)險(xiǎn)比[15]。

3 小結(jié)

綜上所述，胰島素抵抗導(dǎo)致血糖血脂代謝紊亂、炎癥介質(zhì)釋放增加、血小板功能異常、促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展、加重冠狀動(dòng)脈微循環(huán)功能障礙等，是導(dǎo)致冠心病預(yù)后不良的危險(xiǎn)因素。HOMA-IR指數(shù)無創(chuàng)、簡易，是臨床上評(píng)估胰島素抵抗的較佳選擇。通過改善血糖血脂代謝、減少炎癥介質(zhì)釋放、改善胰島素抵抗及減少新發(fā)糖尿病、穩(wěn)定及縮小冠狀動(dòng)脈斑塊、抗內(nèi)膜增生是吡格列酮改善冠心病預(yù)后的機(jī)制所在。然而吡格列酮的副作用是臨床醫(yī)生應(yīng)該警惕的，需針對(duì)每個(gè)患者進(jìn)行具體的治療作用和不良影響的客觀評(píng)估，其中減少吡格列酮服用劑量也是減少副作用的途徑之一。

[ 參 考 文 獻(xiàn) ]

[1] Lorenzo C,Haffner SM,Stancakova A,et al.Relation of direct and surrogate measures of insulin resistance to cardiovascular risk factors in nondiabetic Finnish offspring of type 2 diabetic individuals[J].J Clin Endocrinol Metab,2010,95(11):5082-5090.

[2] Pan Y,Jing J,Chen W,et al.Post-glucose load measures of insulin resistance and prognosis of nondiabetic patients with ischemic stroke[J].J Am Heart Assoc,2017,6(1):e004990.

[3] 張由建，張曉.吡格列酮降低胰島素抵抗非糖尿病患者冠脈支架內(nèi)再狹窄的研究[J].醫(yī)學(xué)與哲學(xué)(B),2013,34(6):26-29.

[4] Inzucchi SE,Viscoli CM,Young LH,et al.Pioglitazone prevents diabetes in patients with insulin resistance and cerebrovascular disease[J].Diabetes Care,2016,39(10):1684-1692.

[5] Trifunovic D,Stankovic S,Sobic-Saranovic D,et al.Acute insulin resistance in ST-segment elevation myocardial infarction in non-diabetic patients is associated with incomplete myocardial reperfusion and impaired coronary microcirculatory function[J].Cardiovasc Diabetol,2014,13(1):73.

[6] Westergren HU,Svedlund S,Momo RA,et al.Insulin resistance,endothelial function,angiogenic factors and clinical outcome in non-diabetic patients with chest pain without myocardial perfusion defects[J].Cardiovasc Diabetol,2016,15(1):36.

[7] Baldane S,Ipekci SH,Kebapcilar A.Relationship between insulin resistance and mean platelet volume in gestational diabetes mellitus[J].J Lab Physicians,2015,7(2):112-115.

[8] Ranjith MP,DivyaRaj R,Mathew D,et al.Mean platelet volume and cardiovascular outcomes in acute myocardial infarction[J].Heart Asia,2016,8(1):16-20.

[9] Karrowni W,Li Y,Jones PG,et al.Insulin resistance is associated with significant clinical atherosclerosis in nondiabetic patients with acute myocardial infarction[J].Arterioscler Thromb Vasc Biol,2013,33(9):2245-2251.

[10] Jing J,Pan Y,Zhao X,et al.Insulin resistance and prognosis of nondiabetic patients with ischemic stroke:The ACROSS-China Study(Abnormal Glucose Regulation in Patients With Acute Stroke Across China)[J].Stroke,2017,48(4):887-893.

[11] Lee JS,Chang PY,Zhang Y,et al.Triglyceride and HDL-C dyslipidemia and risks of coronary heart disease and ischemic stroke by glycemic dysregulation status:The Strong Heart Study[J].Diabetes Care,2017,40(4):529-537.

[12] Liu A,Abbasi F,Kim SH,et al.Effect of pioglitazone on cardiometabolic risk in patients with obstructive sleep apnea[J].Am J Cardiol,2017,119(8):1205-1210.

[13] Katayama T,Ueba H,Tsuboi K,et al.Reduction of neointimal hyperplasia after coronary stenting by pioglitazone in nondiabetic patients with metabolic syndrome[J].Am Heart J,2007,153(5):762.e1-762.e7.

[14] Pleskovic A,Letonja MS,Vujkovac AC,et al.C-reactive protein as a marker of progression of carotid atherosclerosis in subjects with type 2 diabetes mellitus[J].Vasa,2017,46(3):187-192.

[15] Vu A,Kosmiski LA,Beitelshees AL,et al.Pharmacodynamic effects of low-dose pioglitazone in patients with the metabolic syndrome without diabetes mellitus[J].Pharmacotherapy,2016,36(3):252-262.

[16] Negrotto L,Farez MF,Correale J.Immunologic effects of metformin and pioglitazone treatment on metabolic syndrome and multiple sclerosis[J].JAMA Neurol,2016,73(5):520-528.

[17] Stevens JW,Khunti K,Harvey R,et al.Preventing the progression to type 2 diabetes mellitus in adults at high risk:a systematic review and network meta-analysis of lifestyle,pharmacological and surgical interventions[J].Diabetes Res Clin Pract,2015,107(3):320-331.

[18] Stone GW,Maehara A,Lansky AJ,et al.A prospective natural-history study of coronary atherosclerosis[J].N Engl J Med,2011,364(3):226-235.

[19] Spence JD,Solo K.Resistant atherosclerosis:the need for monitoring of plaque burden[J].Stroke,2017,48(6):1624-1629.

[20] Christoph M,Herold J,Berg-Holldack A,et al.Effects of the PPARgamma agonist pioglitazone on coronary atherosclerotic plaque composition and plaque progression in non-diabetic patients:a double-center,randomized controlled VH-IVUS pilot-trial[J].Heart Vessels,2015,30(3):286-295.

[21] Hsieh IC,Chen CC,Hsieh MJ,et al.Prognostic impact of 9-month high-sensitivity C-reactive protein levels on long-term clinical outcomes and in-stent restenosis in patients at 9 months after drug-eluting stent implantation[J].PLoS One,2015,10(9):e0138512.

[22] Liao HW,Saver JL,Wu YL,et al.Pioglitazone and cardiovascular outcomes in patients with insulin resistance,pre-diabetes and type 2 diabetes:a systematic review and meta-analysis[J].BMJ Open,2017,7(1):e013927.

[23] Tuccori M,Filion KB,Yin H,et al.Pioglitazone use and risk of bladder cancer:population based cohort study[J].BMJ,2016,352:i1541.

[24] Kernan WN,Viscoli CM,Furie KL,et al.Pioglitazone after ischemic stroke or transient ischemic attack[J].N Engl J Med,2016,374(14):1321-1331.