血管性癡呆相關(guān)危險(xiǎn)因素研究進(jìn)展

趙霄瀟 李慧生 綜述 王宏宇 審校

(1.北京大學(xué)首鋼醫(yī)院，北京 100144； 2.北京大學(xué)人民醫(yī)院，北京 100044)

目前全世界罹患血管性癡呆(vascular dementia,VD)的患者有3 600萬(wàn)，并且在未來(lái)的10年極有可能會(huì)有顯著的增長(zhǎng)[1]，WHO認(rèn)為這一增長(zhǎng)帶來(lái)的主要社會(huì)變化是將出現(xiàn)預(yù)防VD的各種策略[2]；因此對(duì)VD的危險(xiǎn)因素和發(fā)病機(jī)制的研究具有重要的現(xiàn)實(shí)意義。

1 VD的定義和分類

VD是以缺血缺氧性或出血性腦損傷造成的病理組織學(xué)損傷和進(jìn)行性智能減退為特征的疾病，VD的神經(jīng)病理分類包括缺血性和出血性腦損害所致的癡呆以及低血氧-低灌流性癡呆。主要分為以下幾類：(1)多發(fā)性腦梗死性癡呆：是指大血管尤其是內(nèi)動(dòng)脈環(huán)或Willis環(huán)等主要大動(dòng)脈阻塞，從而出現(xiàn)大面積腦梗死所導(dǎo)致的癡呆。(2)關(guān)鍵性梗死性癡呆：關(guān)鍵性梗死發(fā)生部位為重要皮質(zhì)、單個(gè)梗死病灶、皮質(zhì)下的功能區(qū)域的小梗死灶所引起。眾所周知的是雙側(cè)丘腦梗死導(dǎo)致的具有額葉特征的癡呆，另外角回、基底、前腦-基底下丘腦、帶狀回等關(guān)鍵部位的損傷也可導(dǎo)致癡呆。(3)小VD：小血管疾病可引起皮質(zhì)性或皮下性損害，其中出現(xiàn)在丘腦背內(nèi)側(cè)核、尾狀核、額葉皮質(zhì)以及白質(zhì)聯(lián)通部位的皮下性梗死較多見(jiàn)。假性球麻痹可在基底節(jié)和腦橋的多發(fā)腔隙性腦梗死后出現(xiàn)，額葉體征的癡呆綜合征可在額葉皮質(zhì)的多發(fā)性腔梗后出現(xiàn)。Binswanger病(Binswanger disease BD)為小VD，在臨床上表現(xiàn)為隱匿性、進(jìn)行性發(fā)展的癡呆。伴有情感、行為、意志等改變，例如：抑郁、欣快、情感失禁等表現(xiàn)。伴有星形膠質(zhì)細(xì)胞增生的腦白質(zhì)廣泛脫髓鞘病變和多發(fā)性腔梗共存是其主要的病理生理表現(xiàn)，在一些嚴(yán)重患者中，腦室周圍白質(zhì)絕大部分消失，僅存殘余未受損的短弓狀纖維。(4)低血氧-低灌流性癡呆：該類癡呆在彌漫性大腦損害或局限性大腦損害后也可出現(xiàn)。心臟驟停、嚴(yán)重低血壓的腦缺血損害和血液灌流交界區(qū)的缺血性損害也會(huì)繼發(fā)癡呆。血管性白質(zhì)疾病的第二個(gè)最常見(jiàn)類型是選擇性、不完全性白質(zhì)梗死。該疾病常表現(xiàn)為額顳葉癡呆，病理表現(xiàn)為大腦內(nèi)動(dòng)脈狹窄及交通循環(huán)不暢所導(dǎo)致，與其同時(shí)出現(xiàn)的是低血壓發(fā)作所致的陣發(fā)性血流過(guò)低或灌流不足。(5)出血性癡呆：該類VD亞型多由出血和血管瘤引發(fā)，包括蛛網(wǎng)膜下腔出血、硬膜下出血和高血壓性血管病變導(dǎo)致的血管破裂。這其中，呈現(xiàn)VD臨床特點(diǎn)的病例占大多數(shù)，也有部分患者的表現(xiàn)類似原發(fā)性進(jìn)行性癡呆。

2 危險(xiǎn)因素

2.1 高血壓

血管動(dòng)脈硬化是高血壓促使VD發(fā)生的主要病理機(jī)制。高血壓通過(guò)加快動(dòng)脈粥樣硬化速度和促進(jìn)血管內(nèi)膜下增生和脂質(zhì)透明樣變，從而導(dǎo)致動(dòng)脈阻塞，引發(fā)腦組織缺血缺氧，促進(jìn)VD的發(fā)生。Moll van Charante等[3]對(duì)3 000例樣本進(jìn)行了6年的隨訪，研究干預(yù)各種危險(xiǎn)因素對(duì)于VD的作用，結(jié)果表明對(duì)于收縮壓的治療能有效降低VD的患病率，同時(shí)提示對(duì)于收縮壓的治療能早期降低VD的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。HYVET研究中發(fā)現(xiàn)，在年齡>80歲的老年人群中，血壓的降低和VD的發(fā)生率成正相關(guān)，即血壓下降，VD的發(fā)生率也會(huì)降低[4]；但在Bejan-Angoulvant等[5]的研究中卻發(fā)現(xiàn)，在老年人群中血壓和VD的發(fā)生率及生存率成負(fù)相關(guān)。在SPRINT研究[6]中發(fā)現(xiàn)對(duì)于老年人高血壓的干預(yù)是安全的，不用擔(dān)心對(duì)老年人高血壓的干預(yù)會(huì)導(dǎo)致或引發(fā)癡呆。

2.2 動(dòng)脈粥樣硬化和血脂代謝異常

有研究表明：相比阿爾茨海默病(Alzheimer disease，AD)患者和正常個(gè)體而言，VD患者血清中低密度脂蛋白(LDL)膽固醇、脂蛋白和脂質(zhì)過(guò)氧化水平、頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度、動(dòng)脈粥樣硬化斑塊沉積概率、小而密LDL出現(xiàn)概率明顯增高。另外，頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度與LDL顆粒直徑是VD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[7]。動(dòng)脈硬化會(huì)增加脈搏壓力和血流負(fù)荷，這將導(dǎo)致微循環(huán)受損。大腦對(duì)于這種壓力負(fù)荷的增加非常敏感，因?yàn)槲⒀h(huán)就是以低阻力為特征，正是這個(gè)特征允許血流深入滲透到微循環(huán)內(nèi)部。在大腦，微循環(huán)的損害能夠表現(xiàn)為腦白質(zhì)高信號(hào)、腦部微出血和腔隙性梗死，這將最終導(dǎo)致癡呆在內(nèi)的意識(shí)障礙[8]。

頸動(dòng)脈粥樣硬化的主要觀察指標(biāo)為頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度及斑塊。彩色多普勒超聲檢測(cè)相比普通超聲而言，對(duì)于動(dòng)脈內(nèi)膜增厚及斑塊形成的檢測(cè)具有顯著的準(zhǔn)確性，能夠發(fā)現(xiàn)早期的動(dòng)脈粥樣硬化病變。內(nèi)中膜厚度是反映早期頸動(dòng)脈粥樣硬化的指標(biāo)，而斑塊形成是動(dòng)脈粥樣硬化的重要指標(biāo)[9]。頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度的改變與腦動(dòng)脈硬化程度、疾病進(jìn)展、斑塊形成、動(dòng)脈內(nèi)徑縮小或狹窄密切相關(guān)[10]。趙紅念等[11]研究發(fā)現(xiàn)，頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度>1.0 mm、頸動(dòng)脈粥樣硬化斑塊均是腦血管病變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。研究表明：相比對(duì)照組，VD組頸總動(dòng)脈、頸內(nèi)動(dòng)脈的內(nèi)徑明顯縮小，頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度增厚明顯，這表明老年VD與頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度具有明顯相關(guān)性[12]。膽固醇類脂、脂質(zhì)核細(xì)胞及蛋白質(zhì)復(fù)合體三者是動(dòng)脈粥樣斑塊的主要組成部分。當(dāng)血管內(nèi)壁壓力明顯增加時(shí)，會(huì)使脂質(zhì)斑塊的破裂速度加快并釋放脂類物質(zhì)，從而激活血小板等凝血機(jī)制從而加速血栓的形成。頸動(dòng)脈斑塊包括穩(wěn)定性和不穩(wěn)定性斑塊兩種，其中硬斑屬于穩(wěn)定性斑塊，較難破裂脫落，而軟斑和混合型斑屬于不穩(wěn)定性斑塊，其破裂脫落導(dǎo)致腦梗死和腦卒中等心腦血管疾病的發(fā)生[13]。

脂代謝異常是頸動(dòng)脈斑塊形成的重要成分，LDL膽固醇和非高密度脂蛋白膽固醇水平升高與VD的風(fēng)險(xiǎn)升高，有關(guān)血脂重要的觀察指標(biāo)為L(zhǎng)DL，LDL中含有大量的多不飽和脂肪酸，氧自由基會(huì)在損傷因素的誘發(fā)下大量產(chǎn)生，從而導(dǎo)致腦動(dòng)脈和毛細(xì)血管內(nèi)皮功能受損，主要的病理生理機(jī)制為內(nèi)皮保護(hù)屏障隨著內(nèi)皮細(xì)胞的脫落而破壞，單核細(xì)胞和LDL等成分進(jìn)入內(nèi)皮下層，在氧化LDL的同時(shí)會(huì)抑制NO并促進(jìn)內(nèi)皮素的生成，導(dǎo)致血管舒縮功能障礙和細(xì)胞因子及內(nèi)皮細(xì)胞表面黏附分子的形成，從而促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生。脂代謝導(dǎo)致患者認(rèn)知功能受損的主要病理生理機(jī)制為頸動(dòng)脈壓力感受器和化學(xué)感受器在頸動(dòng)脈斑塊的刺激下導(dǎo)致功能紊亂，在低氧和低血壓的錯(cuò)誤刺激下導(dǎo)致交感神經(jīng)功能亢進(jìn)，腦血管自身調(diào)節(jié)功能紊亂，導(dǎo)致炎癥的發(fā)生和血凝增高，從而促進(jìn)頸動(dòng)脈狹窄[14]。

一項(xiàng)對(duì)上百例確診VD的臨床研究表明：比較無(wú)斑塊組、穩(wěn)定性斑塊組和不穩(wěn)定性斑塊組的血脂水平后，再將所有標(biāo)本分為血脂正常組、血脂異常組，通過(guò)將兩組雙側(cè)頸動(dòng)脈內(nèi)中膜厚度進(jìn)行比較后發(fā)現(xiàn)：不穩(wěn)定斑塊組的血脂水平明顯高于斑塊穩(wěn)定組和無(wú)斑塊組，并具有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；同時(shí)高脂血癥組的頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度也明顯高于血脂水平正常組，并具有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。該研究表明：血脂水平會(huì)隨著粥樣硬化的加重而升高，同時(shí)血脂水平與粥樣硬化斑塊的不穩(wěn)定有相關(guān)性。因此盡早干預(yù)VD合并血脂異常的患者，對(duì)于防止癡呆的進(jìn)一步惡化具有重要意義[15]。

2.3 高同型半胱氨酸

臨床上，高同型半胱氨酸血癥是腦血管的相關(guān)危險(xiǎn)之一。Rodionov等[16]研究顯示同型半胱氨酸水平增加可使腦血管結(jié)構(gòu)和功能發(fā)生改變。Ho等[17]的相關(guān)報(bào)道表明：同型半胱氨酸的水平在癡呆患者中顯著高于對(duì)照組。Ravaglia等[18]的研究結(jié)果表明：同型半胱氨酸水平>15 mmol/L是癡呆發(fā)展的相對(duì)獨(dú)立危險(xiǎn)因素。同型半胱氨酸屬于非必需氨基酸，為甲硫氨酸循環(huán)的中間代謝產(chǎn)物。目前認(rèn)為高同型半胱氨酸血癥與血管病變密切相關(guān)，同時(shí)也是動(dòng)脈硬化性疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因子[19]。目前已有研究結(jié)果提示高同型半胱氨酸血癥可能為認(rèn)知功能損害的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

2.4 糖尿病

血糖狀態(tài)與血管病變具有相關(guān)性，其主要的危險(xiǎn)性為低血糖和高血糖狀態(tài)會(huì)造成代謝性應(yīng)激反應(yīng)，另外高胰島素血癥也是血管病變潛在的危險(xiǎn)因素。McNay[20]臨床研究表明，嚴(yán)重的急性低血糖發(fā)作或亞急性慢性低血糖可能是導(dǎo)致患者出現(xiàn)明顯的功能認(rèn)知減退的原因。檀香山亞洲老齡化研究的尸檢和影像學(xué)研究結(jié)果表明：相比無(wú)糖尿病患者，糖尿病患者具有更加明顯的神經(jīng)纖維纏結(jié)、腦淀粉樣血管病變和更加顯著的海馬萎縮[21]。

2.5 心臟疾病

心肌梗死、心臟瓣疾病、快速性心律失常、心力衰竭等心臟疾病導(dǎo)致腦細(xì)胞損傷的病理生理主要是通過(guò)降低腦部血流量，從而導(dǎo)致腦供血不足，其中快速性心律失常如心房顫動(dòng)是腦栓子的主要來(lái)源。Meyer等[22]的研究顯示，在認(rèn)知功能障礙的患者中，心臟病的患病率為 56.1%，顯著高于正常對(duì)照組的24.5%。最近，Bunch等[23]的一項(xiàng)關(guān)于37 000例老年患者[平均年齡(60.0±17.9)歲]的前瞻性研究顯示，有心房顫動(dòng)且隨訪期超過(guò)5年的病例，其認(rèn)知功能減退的發(fā)生率更高。

2.6 與腦卒中有關(guān)的因素

VD發(fā)病時(shí)的腦部病變包括雙側(cè)腦梗死、腦組織容量缺失、丘腦等關(guān)鍵部位的梗死、腦白質(zhì)病變等。影響VD發(fā)病的其他因素包括腦萎縮、靜止性腦梗死和腦室大小等[24]。其中腦卒中是VD最重要的臨床決定因素，兩者具有共同的危險(xiǎn)因子如糖尿病、高血脂、高血壓、高鹽飲食、吸煙、飲酒等；但目前的臨床研究仍無(wú)法確定癡呆與引發(fā)腦卒中的危險(xiǎn)因子之間的相關(guān)性[25-26]。

臨床研究顯示腦卒中后是否引發(fā)癡呆與發(fā)病類型、病變次數(shù)、病變大小、部位、數(shù)目及合并糖尿病有顯著相關(guān)性；但和其他因素如性別、年齡等并無(wú)證據(jù)證明有明確相關(guān)性。因此其確切機(jī)制仍有待進(jìn)一步的深入探究。

2.7 ASA-PD基因

ASA-PD異染性腦白質(zhì)病變是一種由于缺少芳香硫酸酯酶(ASA)而引起的常染色體遺傳病。敲除ASA基因后，硫酸腦苷酯無(wú)法分解為腦苷酯和硫酸，進(jìn)而沉積在中樞和周圍神經(jīng)及其他組織中，這是導(dǎo)致腦白質(zhì)和周圍神經(jīng)髓鞘形成不良的主要代謝機(jī)制[27]。在對(duì)社區(qū)人群的調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)35%的VD患者存在ASA-PD基因突變的現(xiàn)象；但該基因突變情況未在AD患者中發(fā)現(xiàn)[28]。對(duì)癡呆患者進(jìn)行該基因是否突變的研究，發(fā)現(xiàn)18%VD患者和16%AD患者存在該基因的突變。腦組織的標(biāo)本檢驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，60%的VD患者存在該基因的突變，而AD患者僅占34%，該研究表明：ASA-PD與VD的發(fā)病可能具有相關(guān)性[29]。

3 展望

通過(guò)控制VD的危險(xiǎn)因素，將會(huì)降低早期VD的患病率，從而使更多患者受益，降低最終罹患VD的人數(shù)，減輕國(guó)民經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。

[ 參 考 文 獻(xiàn) ]

[1] Prince M,Bryce R,Albanese E,et al.The global prevalence of dementia:a systematic review and meta-analysis[J].Alzheimers Dement,2013,9(1):63-75.

[2] Prince M,Guerchet M,Prina M.Policy brief:the global impact of dementia 2013-2050[Z].Alzheimer’s Disease International,December,2013(accessed June 13,2016).http://www.alz.co.uk/research/G8-policy-brief.

[3] Moll van Charante EP,Richard E,Eurelings LS,et al.Effectiveness of a 6-year multidomain vascular care intervention to prevent dementia(preDIVA):a cluster-randomised controlled trial[J].Lancet,2016,388(10046):797-805.

[4] Beckett NS,Peters R,Fletcher AE,et al.Treatment of hypertension in patients 80 years of age or older[J].N Engl J Med,2008,358(18):1887-1898.

[5] Bejan-Angoulvant T,Saadatian-Elahi M,Wright JM,et al.Treatment of hypertension in patients 80 years and older:the lower the better? A meta-analysis of randomized controlled trials[J].J Hypertens,2010,28(7):1366-1372.

[6] Wright JT Jr,Williamson JD,Whelton PK,et al.A randomized trial of intensive versus standard blood-pressure control[J].N Engl J Med,2015,373(25):2103-2116.

[7] Watanabe T,Koba S,Kawamura M,et al.Small dense low density lipoprotein and carotid atherosclerosis in relation to vascular dementia[J].Metabolism,2004,53(4):476-482.

[8] Aribisala BS,Morris Z,Eadie E,et al.Blood pressure,internal carotid artery flow parameters,and age-related white matter hyperintensities[J].Hypertension,2014,63(5):1011-1018.

[9] 胡慶鷹,崔煒,吳格日勒.彩色多普勒超聲檢查頸動(dòng)脈內(nèi)膜-中層厚度的研究進(jìn)展[J].中國(guó)當(dāng)代醫(yī)藥,2009,16(15):40-42.

[10] 馮志強(qiáng),董萬(wàn)利.高頻超聲探測(cè)血管性癡呆患者頸動(dòng)脈硬化的初步研究[J].神經(jīng)疾病與精神衛(wèi)生,2010,10(5):470-471.

[11] 趙紅念,李丹丹,張曉燕,等.血管性癡呆患者的頸動(dòng)脈彩色多普勒檢查及意義[J].大理學(xué)院學(xué)報(bào)(綜合版),2013,12(3):39-41.

[12] 郭合伏.急性腦梗死與頸動(dòng)脈硬化斑塊及C反應(yīng)蛋白的相關(guān)性[J].河南醫(yī)學(xué)研究,2014,23(11):39-42.

[13] 譚燕,馬崔,劉繼元,等.阿爾茨海默病與頸動(dòng)脈粥樣硬化的相關(guān)性研究[J].中華神經(jīng)醫(yī)學(xué)雜志,2009,7(6):14-15.

[14] Doux JD,Yun AJ.The link between carotid artery disease and ischemic stroke maybe partially attributable to antonomic dysfunction and failure of cerebrovascular autoregulation triggered by Darwinian maladaptation of the carotid baroreceptors and chemoreceptors[J].Med Hypotheses,2006,66(1):176-181.

[15] 黃微,李佩云,戴萍,等.血管性癡呆患者血脂水平與頸動(dòng)脈粥樣硬化的關(guān)系[J].昆明醫(yī)科大學(xué)學(xué)報(bào),2015,36(11):64-67.

[16] Rodionov RN,Dayoub H,Lynch CM,et al.Overexpression of dime-thylarginine dimethylaminohydrolase protects against cerebral vascular effects of hyperhomocysteinemia[J].Circ Res,2010,106(3):551-558.

[17] Ho RC,Cheung MW,Fu E,et al.Is high homocysteine level a risk factor for cognitive decline in elderly? A systematic review,meta-analysis,and meta-regression[J].Am J Geriatr Psychiatry,2011,19(7):607-617.

[18] Ravaglia G,Forti P,Maioli F,et al.Homocysteine and folate as risk factors for dementia and Alzheimer disease[J].Am J Clin Nutr,2005,82(3):636-643.

[19] 黃新根,曾芳蘭,吳梅香.冠心病患者血清同型半胱氨酸胱抑素C N-末端腦利鈉肽前體水平變化及臨床意義[J].中國(guó)臨床新醫(yī)學(xué),2014,7(9):838-841.

[20] McNay EC.The impact of recurrent hypoglycemia on cognitive function in aging[J].Neurobiol Aging,2005,26(1):76-79.

[21] Korf ES,White LR,Scheltens P,et al.Brain aging in very old men with type 2 diabetes:the Honolulu-Asia Aging Study[J].Diabetes Care,2006,29(10):2268-2274.

[22] Meyer JS,Rauch G,Rauch RA,et al.Risk factors for cerebral hypoperfusion mild cognitive impairment and dementia[J].Neurobiol Aging,2000,21(2):161-169.

[23] Bunch TJ,Weiss JP,Crandall BG,et al.Atrial fibrillation is independently associated with senile,vascular,and Alzheimer’s dementia[J].Heart Rhythm,2010,7(4):433-437.

[24] Gorelick PB.Risk factors for vascular dementia and Alzheimer disease[J].Stroke,2004,35(11 Suppl 1):2620-2622.

[25] Hebert R,Brayne C.Epidemiology of vascular dementia[J].Neuroepidemiology,1995,4(5):240-257.

[26] Nyenhuis DL,Gorelick PB.Vascular dementia:a contemporary review of epidemiology,diagnosis,prevention,and treatment[J].J Am Geriatr Soc,1998,46(11):1437-1448.

[27] Berna L,Gieselmann V,Poupetova H,et al.Novel mutations associated with metachromatic leukodystrophy:phenotype and expression studies in nine Czech and Slovak patients[J].Am J Med Genet A,2004,129A(3):277-281.

[28] Philpot M,Lewis K,Pereeia ML,et al.Arysulphatase A pseudodeficiency in vascular dementia and Alzheimers disease[J].Neuroreport,1997,8(11):2613-2618.

[29] Pola R,Flex A,Gaetani E,et al.Association between intercellular adhesion molecule-1 E/K gene polymorphism and probable vascular dementia in humans[J].Neurosci Lett,2002,326(3):171-174.