超聲心動(dòng)圖技術(shù)在慢性肝病中的應(yīng)用及研究進(jìn)展

袁帥 綜述 鄭哲嵐 審校

(浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院心血管超聲中心，浙江 杭州 310003)

慢性肝病(chronic liver disease，CLD)以肝臟病變?yōu)榛A(chǔ)，逐漸影響全身各個(gè)系統(tǒng)的功能，其主要原因在于動(dòng)力循環(huán)異常，其中以門靜脈血流異常為突出表現(xiàn)，并導(dǎo)致心血管功能變化。其主要并發(fā)癥為：(1)肝硬化性心肌病(cirrhotic cardiomyopathy，CCM)；(2)肝肺綜合征(hepatopulmonary syndrome，HPS)；(3)門脈性肺動(dòng)脈高壓(portopulmonary hypertension，PPHTN)。關(guān)于肝硬化心血管功能障礙，Kowalski等[1]報(bào)道肝硬化患者存在靜息性心動(dòng)過速、肢體遠(yuǎn)端溫暖、脈壓差增大、毛細(xì)血管搏動(dòng)征陽性等高血流動(dòng)力循環(huán)的表現(xiàn)。超聲心動(dòng)圖因其具有非侵入性、實(shí)時(shí)快速成像和診斷準(zhǔn)確率高等優(yōu)點(diǎn)，在CLD所致的心血管功能障礙的診斷中發(fā)揮了重要作用。

1 CCM

1.1 CCM的概念及病理生理機(jī)制

一些肝硬化患者有明顯的心肌病特征。CCM被定義為“除外其他已知的心臟病的肝硬化患者的慢性心功能障礙，其特點(diǎn)是收縮功能對(duì)負(fù)荷的反應(yīng)性降低伴或不伴有舒張期松弛功能改變以及電生理異?！盵2]?；颊呔哂?個(gè)特征[3]，分別是：(1)基線心排血量增加；(2)收縮和舒張松弛功能降低；(3)電生理異常，包括再極化改變；(4)心臟對(duì)β受體的直接刺激反應(yīng)減弱。在大多數(shù)肝病患者中，在靜息狀態(tài)下收縮功能似乎是正常的，但收縮期收縮力學(xué)方面通常受到影響。收縮期的長度保持不變，而左心室射血時(shí)間占心動(dòng)周期的百分比增大；這又縮短了射血前期的時(shí)間。收縮功能障礙通常只在負(fù)荷狀態(tài)下表現(xiàn)出來，負(fù)荷時(shí)射血分?jǐn)?shù)不會(huì)相應(yīng)增加，充盈壓的增加不會(huì)相應(yīng)地增加射血分?jǐn)?shù)，F(xiàn)rank-Starling曲線變平。隨著肝病的發(fā)展，心臟收縮功能不足以滿足組織的耗氧，收縮功能降低導(dǎo)致肺水腫和充血性心力衰竭的發(fā)生，進(jìn)一步使回心血量減少。肝硬化的早期心臟病理改變包括心肌肥厚、間質(zhì)性和細(xì)胞水腫以及細(xì)胞損傷等，表現(xiàn)為左室壁整體增厚，這種現(xiàn)象在有腹水的患者中更加明顯。隨著室壁厚度的增加，舒張功能障礙(diastolic dysfunction，DD)的程度也隨之增加，舒張功能受損使等容舒張期延長和產(chǎn)生一個(gè)陡峭的順應(yīng)性曲線，左室舒張壓力比任何一個(gè)正常舒張末容積都要高。左心房的擴(kuò)張是對(duì)左心室充盈的高阻抗的反應(yīng)，當(dāng)處于快速增加的循環(huán)容量所致充盈壓急性變化時(shí)，就有發(fā)生充血性心力衰竭的危險(xiǎn)，這就說明了在經(jīng)頸靜脈內(nèi)分流術(shù)和肝移植術(shù)后充血性心力衰竭的發(fā)生率較高的原因。事實(shí)上，DD是CCM的一個(gè)一貫特征。

肝病患者在心功能上有3種常見的心電生理紊亂。其中包括：(1)機(jī)電分離；(2)心室極化延長(QT間期)；(3)變時(shí)性功能不全。電子機(jī)械分離的嚴(yán)重程度與肝病的嚴(yán)重程度相關(guān)，有證據(jù)表明QT間隔的長度與Child-Pugh-Turcotte評(píng)分直接相關(guān)。

1.2 超聲心動(dòng)圖技術(shù)在CCM中的應(yīng)用

1.2.1 收縮功能

射血分?jǐn)?shù)是最廣泛使用的左室收縮功能參數(shù)，靜息狀態(tài)下射血分?jǐn)?shù)<55%被認(rèn)為是收縮功能障礙的診斷標(biāo)準(zhǔn)，然而射血分?jǐn)?shù)高度依賴于負(fù)荷，肝硬化患者周圍血管擴(kuò)張和后負(fù)荷下降，因此在肝硬化患者中可能需要考慮更高的截?cái)嘀?，這就解釋了在肝硬化的大多數(shù)研究中發(fā)現(xiàn)的靜息狀態(tài)下射血分?jǐn)?shù)正常的原因[4-6]。

盡管射血分?jǐn)?shù)在收縮功能評(píng)估中應(yīng)用廣泛，但有很多局限性。射血分?jǐn)?shù)不是收縮力的指標(biāo)，依賴于負(fù)荷、心率和瓣膜功能等。此外，射血分?jǐn)?shù)依賴于心內(nèi)膜邊界的精確追蹤，不同觀察者間的一致性也存在差異。組織多普勒成像(TDI)和斑點(diǎn)追蹤超聲心動(dòng)圖是能夠客觀量化局部和整體左室功能的方法，但TDI受限于角度依賴，而斑點(diǎn)追蹤技術(shù)則時(shí)間分辨率較低，這限制其在心動(dòng)過速(如失代償性肝硬化患者)或短暫事件評(píng)估中的應(yīng)用。斑點(diǎn)追蹤技術(shù)的優(yōu)點(diǎn)是能夠在圖像平面內(nèi)量化心肌力學(xué)(縱向、圓周運(yùn)動(dòng)和徑向運(yùn)動(dòng)、變形以及旋轉(zhuǎn)和扭轉(zhuǎn))的所有組成部分，并且它也比TDI具有更高的重復(fù)性。肝硬化患者靜息狀態(tài)下左心室縱向功能障礙[7-10]，同樣負(fù)荷條件也會(huì)影響應(yīng)變和應(yīng)變率[11-13]，因此在解釋肝硬化患者的應(yīng)變結(jié)果時(shí)應(yīng)考慮到這一點(diǎn)，因?yàn)橥庵苎軘U(kuò)張所致的后負(fù)荷降低會(huì)影響應(yīng)變值的結(jié)果，這可能解釋了先前研究中失代償性肝硬化患者的應(yīng)變值正常的原因[9-10]。

對(duì)運(yùn)動(dòng)或藥理負(fù)荷的異常反應(yīng)已被報(bào)道為CCM的主要特征[14]。多巴酚丁胺負(fù)荷超聲心動(dòng)圖(dobutamine stress echocardiography，DSE)以其良好的可行性和低廉的成本在CCM的研究中應(yīng)用廣泛。研究顯示低劑量多巴酚丁胺負(fù)荷試驗(yàn)縱向應(yīng)變的改善在肝硬化患者中更低，表明縱向功能障礙可以導(dǎo)致這些患者心肌功能不全。Kim等[15]研究發(fā)現(xiàn)DSE反應(yīng)下降的患者與DSE反應(yīng)性正常的患者相比，其基礎(chǔ)左室射血分?jǐn)?shù)明顯較高。Rudzinski等[16]利用DSE對(duì)終末期肝硬化患者進(jìn)行心臟功能研究，證實(shí)修正后的心率儲(chǔ)備是評(píng)估終末期肝硬化患者心臟變時(shí)反應(yīng)的重要指數(shù)，其有助于對(duì)負(fù)荷試驗(yàn)的靶心率測定、變時(shí)功能不全診斷和肝移植術(shù)后嚴(yán)重心臟病變的預(yù)測；但藥物負(fù)荷超聲心動(dòng)圖可能存在藥物副作用，并有DSE后引起心力衰竭的報(bào)告。

1.2.2 舒張功能

DD在肝硬化患者中較為常見。膜受體功能和細(xì)胞內(nèi)信號(hào)通路的異常，以及收縮蛋白和細(xì)胞外基質(zhì)成分的變化可能參與了肝硬化中DD的發(fā)病機(jī)制[17]。DD評(píng)估在傳統(tǒng)上依賴于脈沖波多普勒的二尖瓣舒張期血流的分析。世界胃腸病學(xué)大會(huì)將DD定義為E/A比值<1、減速時(shí)間>200 ms和等容舒張時(shí)間>80 ms，這在肝硬化患者中非常普遍。還有報(bào)道稱肝病嚴(yán)重程度與DD相關(guān)，且在腹水穿刺術(shù)引流后DD改善，研究表明在經(jīng)頸肝內(nèi)門靜脈系統(tǒng)分流術(shù)后，E/A比值<1和死亡率增加之間存在聯(lián)系[18]。然而二尖瓣血流分析對(duì)舒張功能的評(píng)估仍有局限性，即使是在正常的情況下，不同的負(fù)荷和心率均可以顯著地改變E/A比率和二尖瓣E峰減速時(shí)間，這可能是肝硬化患者舒張功能評(píng)估的一個(gè)主要問題。由于內(nèi)臟血管床的血液淤積和后負(fù)荷的減少以及更快的心率，因而不管是否有舒張功能受損，都可能導(dǎo)致E/A比值下降。近來二尖瓣環(huán)的組織多普勒舒張速度在DD評(píng)估中起著重要的作用[19]，舒張?jiān)缙诙獍臧戥h(huán)速度(Em)是心肌松弛的敏感參數(shù)，Em也是舒張?jiān)缙谶M(jìn)入左心室血流容積的替代指標(biāo)。由于E峰速度反映左心房與左心室之間的壓力梯度，E/Em比值則表示為給定的左心房-左心室壓力梯度下進(jìn)入左心室的容積，E/Em比值增高意味著：在高壓力梯度的情況下，兩個(gè)腔室之間的容積變化較少，表明舒張功能不全和左心室充盈壓增加；但是E/Em可能不能充分反映不同條件下的左心室充盈壓力，因此DD的診斷不應(yīng)依賴于單一的測量，應(yīng)結(jié)合多參數(shù)的方法(包括組織多普勒二尖瓣環(huán)速度、脈沖波多普勒二尖瓣口血流和肺靜脈血流流速以及左心房容積)來分析[20]。

2 HPS

2.1 HPS的概念及病理生理機(jī)制

HPS是由各種急CLD并發(fā)的肺臟血管擴(kuò)張和動(dòng)脈氧合作用異常引起的低氧血癥。實(shí)質(zhì)上是原發(fā)性肝病、肺內(nèi)血管擴(kuò)張和動(dòng)脈氧合不足所構(gòu)成的三聯(lián)征，表現(xiàn)為：(1)肺泡動(dòng)脈血氧梯度(AaPO2)≥15 mm Hg(1 mm Hg=0.133 3 kPa)或動(dòng)脈血氧分壓≤80 mm Hg；(2)存在肺內(nèi)分流(intrapulmonary shunts，IPS)。

HPS的特征為肺的解剖分流以及彌散-灌注異常，患者的肺內(nèi)血管異常擴(kuò)張,過度灌注導(dǎo)致低氧血癥，雖然肝病的嚴(yán)重程度和低氧血癥的程度并不平行，但Child-Pugh-Turcotte評(píng)分C級(jí)患者卻更易發(fā)生HPS。門脈高壓癥可致腸通透性障礙,發(fā)生菌血癥及內(nèi)毒素血癥，進(jìn)而導(dǎo)致腫瘤壞死因子-α、一氧化碳和一氧化氮(NO)等血管擴(kuò)張因子釋放。肺內(nèi)NO生成增加在HPS的發(fā)病機(jī)制中起核心作用，膽總管結(jié)扎肝硬化模型大鼠肺血管內(nèi)巨噬細(xì)胞誘生型NO合酶活性增加，肺NO產(chǎn)生過多，肺血管阻力降低，對(duì)血管收縮劑反應(yīng)降低，AaPO2增高，肝硬化患者呼出氣中的NO濃度增加和AaPO2增高呈正相關(guān)。組織學(xué)研究顯示肺內(nèi)微動(dòng)脈和毛細(xì)血管擴(kuò)張，肺動(dòng)脈和靜脈之間的血管通路擴(kuò)張，直立體位時(shí)，肺下葉血流增加，分流增加，通氣-血流比例失調(diào)加重；所以，HPS 的一個(gè)典型表現(xiàn)就是直立位低氧血癥，即平躺時(shí)，動(dòng)脈低氧血癥好轉(zhuǎn)，直立體位時(shí)誘發(fā)或加重低氧血癥和呼吸困難。

除肺內(nèi)血管擴(kuò)張外，研究表明肺內(nèi)新生血管在HPS的病理生理中起著重要的作用。尸檢研究中，發(fā)現(xiàn)在肝硬化患者肺內(nèi)微血管結(jié)構(gòu)的改變，在實(shí)驗(yàn)性HPS研究中，也發(fā)現(xiàn)肺毛細(xì)血管密度增加[21]，此外還發(fā)現(xiàn)對(duì)NO合酶的急性抑制并不能有效地改善HPS中的氧合。

2.2 超聲心動(dòng)圖技術(shù)在HPS中的應(yīng)用

20世紀(jì)80年代超聲心動(dòng)圖對(duì)于CLD的評(píng)估主要集中在CLD的IPS發(fā)生上，對(duì)比超聲心動(dòng)圖(contrast echocardiography，CE)被認(rèn)為是診斷HPS的標(biāo)準(zhǔn)檢查手段，通過經(jīng)外周靜脈注射手振生理鹽水微泡(直徑>10 μm)進(jìn)行檢查。在正常情況下，微氣泡被肺毛細(xì)血管床(毛細(xì)血管直徑的正常范圍8～15 μm)所攔截，在HPS中，氣泡穿過肺循環(huán)進(jìn)入左心房，到達(dá)左心房的微泡時(shí)間有助于區(qū)分心腔內(nèi)分流和IPS。在心腔內(nèi)分流患者中，通常右側(cè)的腔室中出現(xiàn)造影劑1～2個(gè)心動(dòng)周期后，會(huì)在左心腔內(nèi)記錄到少量的對(duì)比劑，相反左心房的對(duì)比延遲(延遲到4～8個(gè)心動(dòng)周期后)是診斷HPS的標(biāo)準(zhǔn)，這是因?yàn)槲馀萃ㄟ^肺循環(huán)需要更多的時(shí)間。Aller等展示了經(jīng)食管對(duì)比超聲心動(dòng)圖(CE-TEE)的診斷準(zhǔn)確性，同時(shí)還表明輕度的IPS與輕微的高碳酸血癥和一氧化碳的擴(kuò)散受限相關(guān)聯(lián)。Kim等在一項(xiàng)針對(duì)130例患者的橫斷面研究中發(fā)現(xiàn)，CE-TEE發(fā)現(xiàn)82%的患者伴有IPS，IPS的嚴(yán)重程度與Child-Pugh-Turcotte評(píng)分相關(guān)。Lenci等研究顯示最嚴(yán)重的分流與低氧血癥相關(guān)，并通過使用Child-Pugh-Turcotte評(píng)分將IPS嚴(yán)重程度與肝臟失代償?shù)膰?yán)重程度相關(guān)聯(lián)，該研究的另一個(gè)重要發(fā)現(xiàn)有別于先前研究，即直立狀態(tài)下的IPS嚴(yán)重程度的增加在統(tǒng)計(jì)學(xué)上并不比仰臥位高。經(jīng)食管超聲心動(dòng)圖(TEE)比經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖(TTE)更敏感，因?yàn)門EE可以顯示肺靜脈中的氣泡[22]。近期研究表明，三維對(duì)比超聲心動(dòng)圖對(duì)檢測HPS的靈敏度更高，并且減少了二維超聲心動(dòng)圖的局限性，可以減少TEE的使用[23]。

3 PPHTN

3.1 PPHTN的概念及病理生理機(jī)制

目前，把在門靜脈高壓基礎(chǔ)上發(fā)生的肺動(dòng)脈高壓(pulmonary arterial hypertension，PAH)稱為PPHTN，伴或不伴CLD[24-25]。PPHTN被世界衛(wèi)生組織歸類為一種相關(guān)的PAH形式[26]，PPHTN的標(biāo)準(zhǔn)包括：(1)有無肝病的門靜脈高壓癥；(2)靜息狀態(tài)下，右心導(dǎo)管術(shù)測量肺動(dòng)脈平均壓≥25 mm Hg，肺毛細(xì)血管楔壓≤15 mm Hg和肺血管阻力>240 dyn/(s·cm5)[24]或>3 Wood。

PPHTN在病理上與PAH的其他類型難以區(qū)分，最初病理改變包括肺動(dòng)脈平滑肌均勻肥大和增生。隨著增生性過程的進(jìn)展，血小板聚集、原位血栓形成和內(nèi)膜纖維化，最終發(fā)展為類似于網(wǎng)狀的病灶(與肺動(dòng)脈的再通相關(guān))。有報(bào)道稱，內(nèi)皮細(xì)胞環(huán)前列腺素合成酶缺乏癥、血管周圍平滑肌的增殖和血管收縮、循環(huán)內(nèi)皮素-1水平增高和小肺動(dòng)脈內(nèi)的血小板聚集與PPHTN相關(guān)。環(huán)前列腺素(一種有效的血管擴(kuò)張劑和抗增殖劑)的缺乏和內(nèi)皮素-1(一種強(qiáng)血管收縮劑)的相對(duì)過量是與PPHTN相關(guān)的兩大原因，是目前的治療靶點(diǎn)。其他神經(jīng)體液分子如血栓素B-1、促炎細(xì)胞因子和血管內(nèi)皮生長因子的上調(diào)也與PPHTN的發(fā)病機(jī)制有關(guān)[27]。

3.2 超聲心動(dòng)圖在PPHTN中的應(yīng)用

TTE是所有門靜脈高壓癥有癥狀的患者懷疑伴有PPHTN的關(guān)鍵檢查手段。TTE使用三尖瓣反流峰值速度和應(yīng)用改良的伯努利方程對(duì)右心室收縮壓(RVSP)進(jìn)行估計(jì)[24-25]。Auletta等對(duì)83例患者進(jìn)行了評(píng)估，結(jié)果顯示，CLD患者PPHTN的患病率為20%，晚期CLD患者左室舒張功能降低，右心房和右心室擴(kuò)大。Colle等對(duì)165例門靜脈高壓癥伴有PPHTN的患者進(jìn)行研究，旨在確定能識(shí)別PPHTN的截?cái)嘀?，與右心導(dǎo)管術(shù)進(jìn)行對(duì)比發(fā)現(xiàn)，僅17例符合超聲心動(dòng)圖標(biāo)準(zhǔn)(RVSP>30 mm Hg)，其中陽性預(yù)測值為 59%，陰性預(yù)測值為100%，而特異性很差[28]。事實(shí)上，TTE還可提供其他的參數(shù)，這些參數(shù)在對(duì)PPHTN進(jìn)行篩查時(shí)可能具有很高的價(jià)值，包括右心室擴(kuò)張、室壁肥厚、功能障礙和室間隔反常運(yùn)動(dòng)等[29]，所有這些都可能是PAH的間接標(biāo)志。

最近，通過增加右心室擴(kuò)張(定義為右心室舒張末期直徑>3.3 cm)來提高這個(gè)RVSP截?cái)嘀档臏?zhǔn)確性，分別將特異性和陽性預(yù)測值提高到92%和41%，而對(duì)敏感性沒有改變。在門靜脈高壓癥患者中，篩查PPHTN的主要目的是識(shí)別并治療那些在肝移植期間可能發(fā)生不良圍手術(shù)期心血管事件的高危人群。等待肝移植期間，肺血流動(dòng)力學(xué)可能隨時(shí)間而改變，故強(qiáng)調(diào)每6～12個(gè)月進(jìn)行一次血流動(dòng)力學(xué)評(píng)估[30]。

4 總結(jié)

綜上所述，超聲心動(dòng)圖是評(píng)估CLD患者心血管功能障礙的重要篩查方法。CCM在CLD患者中的診斷有較大局限，因?yàn)榇蠖鄶?shù)情況下，CCM的診斷只在終末期肝病出現(xiàn)，大量評(píng)估心臟收縮及舒張功能的超聲心動(dòng)圖指標(biāo)很難對(duì)CCM作出早期診斷，僅能對(duì)CCM以提示作用，如射血時(shí)間延長、室壁增厚、心腔擴(kuò)大、心肌應(yīng)變降低等。DD評(píng)價(jià)主要應(yīng)用組織和脈沖多普勒，并且左心房容積(指數(shù))的增大也對(duì)DD有提示作用。在評(píng)估收縮功能時(shí)，負(fù)荷超聲心動(dòng)圖、心肌應(yīng)變成像和三維超聲心動(dòng)圖是新近出現(xiàn)的診斷方法，其準(zhǔn)確性及實(shí)效性有待進(jìn)一步大量研究。在診斷HPS時(shí)，主要目的是評(píng)價(jià)肺內(nèi)血管分流情況，對(duì)比增強(qiáng)的超聲心動(dòng)圖目前被認(rèn)為是金標(biāo)準(zhǔn)，并且當(dāng)對(duì)比經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖透聲窗不令人滿意時(shí)，推薦使用CE-TEE。在診斷PPHTN時(shí)，雖然超聲心動(dòng)圖陽性預(yù)測率較低，但由于超聲心動(dòng)圖非侵入性、實(shí)時(shí)快速成像和診斷準(zhǔn)確率高等優(yōu)點(diǎn)成為評(píng)價(jià)門靜脈高壓患者懷疑PAH的首選檢查方法，且通過增加右心結(jié)構(gòu)、功能參數(shù)可提高陽性預(yù)測值，并為是否進(jìn)行下一步右心導(dǎo)管檢查指明方向。

[ 參 考 文 獻(xiàn) ]

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