• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    靶向腫瘤干細(xì)胞的免疫療法

    2018-02-12 13:12:30倫,白
    關(guān)鍵詞:抗原活化靶向

    江 倫,白 麗

    (大理大學(xué) 基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院 云南省昆蟲生物醫(yī)藥研發(fā)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室, 云南 大理 671000)

    腫瘤干細(xì)胞(tumor stem cells,TSCs) 又叫癌干細(xì)胞(cancer stem cells,CSCs)和癌起始細(xì)胞(cancer initiating cells,CICs)等,是血液腫瘤和實(shí)體瘤中分離的一小群特殊細(xì)胞,具有高致癌作用,能長(zhǎng)期自我更新,有分化成多種細(xì)胞譜系的能力,廣泛參與腫瘤的發(fā)生﹑發(fā)展﹑轉(zhuǎn)移﹑復(fù)發(fā)和耐藥等過(guò)程[1]。一個(gè)TSCs通過(guò)非對(duì)稱分裂形成兩個(gè)細(xì)胞,一個(gè)細(xì)胞保持母代干細(xì)胞的能力,另一個(gè)細(xì)胞則定向分化形成非腫瘤干細(xì)胞(non-stem cancer cells,NSCCs),成為腫瘤塊或者補(bǔ)充死亡的腫瘤細(xì)胞[1- 2],故認(rèn)為TSCs是腫瘤的起始細(xì)胞或者種子細(xì)胞并且能維持腫瘤生存。因此,治愈腫瘤關(guān)鍵可能在于根除TSCs??寺∵M(jìn)化模型理論[3]認(rèn)為,腫瘤的發(fā)生是由于基因連續(xù)突變積累的結(jié)果。基于此理論衍生出來(lái)的化療、放療以及手術(shù)療法可能存在先天缺陷,雖能殺死大部分腫瘤細(xì)胞,但對(duì)TSCs無(wú)反應(yīng),殘余的TSCs使腫瘤復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。因此,眾多學(xué)者認(rèn)為利用人體免疫反應(yīng)根除TSCs的免疫治療有廣闊的前景。

    1 靶向抗原的療法

    TSCs和腫瘤微環(huán)境存在很多關(guān)鍵分子,靶向抗原治療的關(guān)鍵分子主要包括TSCs腫瘤表面抗原﹑TSCs傳導(dǎo)信號(hào)通路檢查點(diǎn)和形成腫瘤微環(huán)境的關(guān)鍵點(diǎn)。特異性地針對(duì)這些標(biāo)志物的免疫細(xì)胞或者細(xì)胞因子,能直接或間接殺傷TSCs。

    1.1 靶向TSCs表面抗原

    TSCs抗原是指只表達(dá)或高表達(dá)于TSCs表面的新抗原。CD44受體是位于TSCs表面的特異性腫瘤抗原,所有CD44受體或者亞型的配體都是透明質(zhì)酸(hyaluronan,HA)。HA與CD44受體結(jié)合產(chǎn)生的相互作用包括:1)激活/調(diào)節(jié)膜上信號(hào)域,如轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1型受體(transforming growth factor β1 receptor,GFβR1)和酪氨酸酶受體(ErbB2和EGFR),刺激細(xì)胞增殖。2)介導(dǎo)非受體激酶,如Src家族或Ras家族的三磷酸鳥苷酶,通過(guò)中介最終激活蛋白激酶途徑MAPK和PI3激酶,這些通路與細(xì)胞增殖、存活﹑遷移﹑入侵和抗藥有密切關(guān)系。3)刺激轉(zhuǎn)運(yùn)代謝蛋白,使TSCs產(chǎn)生抗藥性。4)誘導(dǎo)細(xì)胞骨架改變,從而促進(jìn)細(xì)胞移動(dòng)和侵襲[4]??傊珻D44受體特異性抗原在TSCs中扮演重要角色。利用單克隆抗體MEN- 85結(jié)合CD44的透明質(zhì)酸鹽結(jié)合域(hyaluronate-binding domain, HABD)的C端引起構(gòu)象重排,將信號(hào)傳入HA結(jié)合槽,導(dǎo)致CD44受體從TSCs表面脫落,從而阻斷HA-CD44的信號(hào)通路[5]。在此機(jī)制上,發(fā)現(xiàn)體外靶向CD44受體抗原治療人胰腺癌的TSCs[6],能殺死TSCs和腫瘤細(xì)胞。此類特異性抗原可表達(dá)于多種TSCs的表面。一個(gè)TSCs也可以表達(dá)多種特異性抗原。如CD44受體還可以表達(dá)于肺癌以及乳腺癌的TSCs[4],乳腺癌的TSCs不僅表達(dá)CD44受體還表達(dá)ALDH分子[3]。目前,TSCs上發(fā)現(xiàn)不少特異性抗原,但此類抗原并不在所有類型腫瘤的TSCs表面都表達(dá)。將來(lái)的研究方向可能是找到高效通用的特異性抗原或者靶向多種特異性抗原的多效價(jià)抗體來(lái)治療所有類型的腫瘤。

    1.2 靶向信號(hào)通路抗原-檢查點(diǎn)

    信號(hào)通路在TSCs的生存﹑更新和轉(zhuǎn)移中扮演重要角色,各條信號(hào)通路上均有關(guān)鍵蛋白被視為檢查點(diǎn)。能增強(qiáng)基因轉(zhuǎn)錄因子的表達(dá),提高腫瘤瘤塊形成和TSCs發(fā)展腫瘤的能力,增加TSCs表面特異性抗原的表達(dá),抑制細(xì)胞凋亡等。Notch信號(hào)通路在腫瘤微環(huán)境中異?;钴S,運(yùn)用抑制劑靶向阻斷檢查點(diǎn)的信號(hào)傳遞,能減少TSCs細(xì)胞數(shù)量和抑制腫瘤發(fā)生發(fā)展[7]。Wnt信號(hào)通路主要在干細(xì)胞以及分化過(guò)程中發(fā)揮作用,阻滯Wnt信號(hào)能降低TSCs表面分子CD44和乙醛脫氫酶(aldehyde dehydrogenase,ALDH)表達(dá)和抑制腫瘤自我更新和轉(zhuǎn)移。刺猬信號(hào)通路(Hh)可維持TSCs生存;TGF-β信號(hào)通路抑制適應(yīng)性免疫反應(yīng)和促進(jìn)TSCs自我更新和抑制分化。可將檢查點(diǎn)視為抗原,利用特異性單克隆抗體靶向阻滯檢查點(diǎn)或靶向阻滯多條信號(hào)通路的各個(gè)檢查點(diǎn),比如Notch途徑中成束蛋白和Wnt途徑中的β連環(huán)蛋白聯(lián)合阻滯,可能比藥物單獨(dú)阻滯精準(zhǔn)高效。

    1.3 靶向腫瘤微環(huán)境中的抗原

    腫瘤微環(huán)境成分與TSCs有復(fù)雜的相互作用,前者包括間充質(zhì)干細(xì)胞(mesenchymal stem cells,MSCs)﹑腫瘤相關(guān)的巨噬細(xì)胞(tumor-associated macrophages,TAMs)﹑調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory T cell,Treg)﹑癌相關(guān)成纖維細(xì)胞(cancer-associated fibroblasts,CAFs)﹑細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子網(wǎng)絡(luò)等。這些成分在支持和保持TSCs生存發(fā)揮重要作用。例如Treg細(xì)胞抑制免疫應(yīng)答,CAFs能合成肝細(xì)胞生長(zhǎng)因子(hepatocyte growth factor,HGF)和血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)等多種多樣的生物因子,促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和浸潤(rùn),特別是微環(huán)境內(nèi)的腫瘤細(xì)胞也能分泌的因子,能刺激TSCs自我更新,誘導(dǎo)血管生存,并招募免疫細(xì)胞和其他基質(zhì)細(xì)胞分泌額外的因子促進(jìn)腫瘤侵襲和遷移[8]。針對(duì)這些成分,運(yùn)用單克隆抗體靶向清除,打破TSCs腫瘤微環(huán)境的穩(wěn)態(tài),導(dǎo)致TSCs凋亡,可能是一個(gè)研究方向。

    2 DC疫苗靶向TSCs中的應(yīng)用

    樹突狀細(xì)胞疫苗已成為癌疫苗治療TSCs的熱點(diǎn)。樹突狀細(xì)胞(dendritic cells,DCs)是已知的最強(qiáng)大的抗原呈遞細(xì)胞,未成熟的DCs細(xì)胞刺激T細(xì)胞能力弱,接觸抗原后變成成熟的DCs,成熟的DCs能高效刺激T細(xì)胞產(chǎn)生免疫應(yīng)答。在腫瘤TSCs的微環(huán)境中,成熟的DCs少,抗原呈遞能力弱,將大量成熟DCs與TSCs溶解物制成疫苗用于治療小鼠惡性黑色素瘤的實(shí)驗(yàn)中,證實(shí)大量成熟的DCs能有效的把抗原呈遞給細(xì)胞毒性T細(xì)胞(cytotoxic T lymphocyte,CTL),產(chǎn)生適應(yīng)免疫反應(yīng),殺死TSCs[9];同時(shí)抑制血管相關(guān)因子VCGF、VCAM和ICAM- 1的生成[10]。DC疫苗是通過(guò)成熟DC細(xì)胞與產(chǎn)物如轉(zhuǎn)染的抗原,純化肽,腫瘤細(xì)胞,腫瘤細(xì)胞溶解物等共同包被,增加內(nèi)生抗原,從而產(chǎn)生高效的免疫反應(yīng)。通過(guò)DC疫苗包被不同產(chǎn)物構(gòu)建6組實(shí)驗(yàn),發(fā)現(xiàn)基于樹突狀細(xì)胞和細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞組(DC-CIK)效果比其他組(包括基于TSCs溶解產(chǎn)物的DC疫苗)更高效[11]?;?003—2014年的臨床病例分析驗(yàn)證了DC-CIK組的療效[12]。DC疫苗不能直接殺傷TSCs,但作為免疫殺傷細(xì)胞識(shí)別TSCs中重要的橋梁,是激活殺傷細(xì)胞的關(guān)鍵。

    3 過(guò)繼免疫療法在靶向TSCs治療中的應(yīng)用

    3.1 T細(xì)胞過(guò)繼療法

    T細(xì)胞是適應(yīng)性免疫的主要效應(yīng)細(xì)胞,免疫應(yīng)答中能形成記憶T細(xì)胞,從而得到長(zhǎng)久免疫力而被重視。CTL和輔助性T細(xì)胞(helper T cell,Th)是抗腫瘤的重要細(xì)胞。在體外實(shí)驗(yàn),活化的T細(xì)胞通過(guò)NKG2D/DNAM1系統(tǒng)激活T細(xì)胞溶解腫瘤細(xì)胞,而且確定能殺死TSCs。T細(xì)胞通過(guò)細(xì)胞與細(xì)胞接觸方式被活化,T細(xì)胞表面的NKG2D分子是識(shí)別抗原的重要受體,未激活狀態(tài)的T細(xì)胞NKG2D分子表達(dá)低,識(shí)別能力弱。同時(shí)TSCs表面過(guò)度表達(dá)腱生蛋白C(tenascin-C),此蛋白能與T細(xì)胞的整合素結(jié)合,阻斷T細(xì)胞受體與配體結(jié)合時(shí)產(chǎn)生的信號(hào)傳入細(xì)胞內(nèi)部,從而阻斷識(shí)別TSCs,最終抑制T細(xì)胞活化和增殖。TSCs高表達(dá)TGF-β和PD- 1配體以及微環(huán)境中Treg細(xì)胞等也發(fā)揮了抑制T細(xì)胞的活化增殖的功能。用IL- 2活化T細(xì)胞,將活化的T細(xì)胞在體外或過(guò)繼小鼠體內(nèi)都能通過(guò)抗特異性抗原EpCAM,從而靶向殺死TSCs[13]。

    3.2 NK細(xì)胞過(guò)繼療法

    自然殺傷細(xì)胞(natural killer cell,NK)是1980中期發(fā)現(xiàn)的免疫細(xì)胞,人NK細(xì)胞以表面有CD56 和CD16(FcγRIII)分子為特征,具有抗腫瘤﹑抗微生物感染和參與排斥反應(yīng)的能力。近年研究表明,NK細(xì)胞可能是適合殺傷TSCs的細(xì)胞。原因如下:1)抗腫瘤免疫中,NK細(xì)胞無(wú)需像T細(xì)胞一樣接受處理的抗原呈遞,而是通過(guò)表面活化性受體如NKG2D/NKG2C等對(duì)“自身”與“非己”進(jìn)行快速識(shí)別,并直接殺傷腫瘤細(xì)胞和靶細(xì)胞;也可通過(guò)ADCC(antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity)作用或者(和)分泌細(xì)胞因子協(xié)助殺傷腫瘤細(xì)胞[14- 15],在免疫監(jiān)視中以效應(yīng)細(xì)胞發(fā)揮重要作用。2)NK細(xì)胞能表達(dá)MHC1類分子協(xié)助識(shí)別靶細(xì)胞。3)NK細(xì)胞優(yōu)先靶向殺傷特異性抗原過(guò)表達(dá)的TSCs,同時(shí)殺傷NSCCs,從而完全清除腫瘤[16]。4)TSCs低表達(dá)MHCⅠ類分子和高表達(dá)配體分子,配體分子能被NK細(xì)胞識(shí)別,此特性能被NK細(xì)胞很好的識(shí)別并殺死TSCs。目前,NK細(xì)胞過(guò)繼免疫療法已經(jīng)在惡性血液腫瘤方面得到驗(yàn)證,但在實(shí)體腫瘤治療效果不佳,主要是因?yàn)闄C(jī)體無(wú)能力提供足夠的活化NK[14,17]。Ames[14]則通過(guò)體外培養(yǎng)NK細(xì)胞并活化,然后將NK細(xì)胞過(guò)繼給小鼠,觀察到活化的NK細(xì)胞能優(yōu)先殺傷TSCs。由此可以推斷,如能活化NK細(xì)胞并增加足夠的數(shù)量,加上NK細(xì)胞先天優(yōu)勢(shì),則抗腫瘤能事半功倍。

    3.3 CIK過(guò)繼療法

    早期,細(xì)胞因子誘導(dǎo)的殺傷細(xì)胞(cytokine-induced killer cell,CIK)作為輔助治療肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC),能減少腫瘤復(fù)發(fā)率,延長(zhǎng)無(wú)病生存和總生存率[18],展示免疫治療前景。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn),CIK細(xì)胞共表達(dá)CD3和CD56,具有自然殺傷淋巴細(xì)胞的細(xì)胞毒性的特點(diǎn)[19- 20]。故將CIK細(xì)胞在體外激活增殖后過(guò)繼給患者,以提高患者抗腫瘤的免疫力。CIK細(xì)胞過(guò)繼療法早期用于抗自體黑色素瘤的TSCs;繼而,有CIK細(xì)胞能殺死自體轉(zhuǎn)移性骨肉瘤和軟組織肉瘤等其他實(shí)體腫瘤TSCs的報(bào)道[21- 22]。CIK細(xì)胞能高效殺死TSCs和殺死NSCCs,主要通過(guò)表面受體NKG2D/NKp30和DNAM- 1直接識(shí)別靶細(xì)胞的機(jī)制和分泌因子協(xié)助抗腫瘤細(xì)胞。相比T細(xì)胞識(shí)別TSCs受主要組織相容性復(fù)合體(major histocmpatibility complex,MHC)限制而言,此機(jī)制使CIK細(xì)胞具有更強(qiáng)效殺死TSCs和非TSCs的腫瘤細(xì)胞的能力[23]。

    4 分化療法在靶向TSCs療法中的應(yīng)用

    正常細(xì)胞一般具有密度抑制依賴的特性,即細(xì)胞分化增殖一定數(shù)量后會(huì)反饋抑制細(xì)胞分裂,使細(xì)胞分裂停止。TSCs能持續(xù)通過(guò)非對(duì)稱分裂,既保留了子代干細(xì)胞,又分化新的腫瘤細(xì)胞來(lái)形成腫瘤塊或者更新凋亡的腫瘤細(xì)胞。因此,TSCs不僅失去了密度抑制依賴的特性,而且還使TSCs處于動(dòng)態(tài)的未分化狀態(tài)。運(yùn)用細(xì)胞因子IL- 15分化治療腎癌,希望通過(guò)分化腎癌TSCs使此細(xì)胞最終形成高分化細(xì)胞,從而失去干細(xì)胞特性[19],但結(jié)果注定令人失望。因?yàn)镹SCCs在腫瘤微環(huán)境下,能轉(zhuǎn)化成TSCs并獲得干細(xì)胞特性[24]。故在未闡明腫瘤微環(huán)境的作用以及TSCs與NSCCs轉(zhuǎn)化機(jī)制前,分化療法將受限制。

    5 免疫增強(qiáng)劑在靶向TSCs療法中的應(yīng)用

    適應(yīng)性免疫是抗腫瘤的主要部分,但由于腫瘤微環(huán)境中不僅缺乏適當(dāng)?shù)腡細(xì)胞共刺激信號(hào)和高親和力的T細(xì)胞配體來(lái)激活T細(xì)胞,而且腫瘤微環(huán)境中的Treg細(xì)胞和IL- 10、IL- 13和TGF-β等細(xì)胞因子共同抑制抗腫瘤免疫反應(yīng),使活化的T細(xì)胞減少且效率降低﹑適應(yīng)性免疫反應(yīng)遲緩,從而導(dǎo)致TSCs處于免疫豁免狀態(tài)?,F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)CTLA- 4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen- 4)和PD- 1(programmed death 1)信號(hào)通路與TSCs的免疫豁免狀態(tài)有關(guān),CTLA- 4和PD- 1受體或者配體的抗體等能提高適應(yīng)性免疫抗TSCs的免疫力[25]。

    6 存在問(wèn)題與展望

    隨著研究證實(shí)TSCs與腫瘤的發(fā)生﹑發(fā)展﹑轉(zhuǎn)移和復(fù)發(fā)等有著密切關(guān)系,TSCs是腫瘤生長(zhǎng)的起始細(xì)胞,治療腫瘤關(guān)鍵可能在于根除TSCs,從而吸引越來(lái)越多的國(guó)內(nèi)外學(xué)者的廣泛關(guān)注和研究。免疫療法被認(rèn)為是繼化療﹑放療和手術(shù)后的治療腫瘤的重要方法。靶向標(biāo)記分子的治療,具有一定的效果。但是,TSCs自我更新和抗原漂移的問(wèn)題還需要進(jìn)一步研究。DC疫苗在一定程度上解決了T細(xì)胞識(shí)別TSCs的問(wèn)題,但處于腫瘤微環(huán)境的T細(xì)胞功能弱,可能需要與T細(xì)胞過(guò)繼療法結(jié)合。NK細(xì)胞和CIK細(xì)胞是目前最具潛力的抗腫瘤細(xì)胞,人體治療也收到良好的療效;但只在特定腫瘤的特定階段起作用,缺乏普遍性,必須進(jìn)一步研究其治療機(jī)制。當(dāng)前分化療法雖然受限,但隨著機(jī)制逐步闡明,此療法可能會(huì)是一個(gè)不錯(cuò)選擇。鑒于腫瘤的發(fā)生發(fā)展轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)是多方面多層次的原因,單獨(dú)治療效果往往有限,聯(lián)合治療將是必然的趨勢(shì)。如細(xì)胞因子先活化CIK細(xì)胞,然后CIK細(xì)胞聯(lián)合DCs抗TSCs,免疫增強(qiáng)劑與過(guò)繼免疫聯(lián)合等,所以腫瘤的治療是一個(gè)系統(tǒng)的過(guò)程,需要整個(gè)免疫系統(tǒng)﹑多種免疫方法參與??偟膩?lái)說(shuō),免疫治療大部分處于理論研究階段,還需要回答很多問(wèn)題,如實(shí)驗(yàn)所用TSCs是否具有腫瘤的異質(zhì)性,實(shí)驗(yàn)?zāi)P团c臨床相關(guān)性有多少,免疫細(xì)胞與腫瘤微環(huán)境和TSCs的相互作用等。雖然研究成果取得階段性成果,但是距離治愈腫瘤任重而道遠(yuǎn)。

    [1] Koren S,Bentires-Alj M. Breast tumor heterogeneity:source of fitness,hurdle for therapy[J]. Mol Cell,2015,60:537- 546.

    [2] Zhong C,Wu JD,F(xiàn)ang MM,etal. Clinicopathological significance and prognostic value of the expression of the cancer stem cell marker CD133 in hepatocellular carcinoma: a meta-analysis[J]. Tumour Biol,2015,36:7623- 7630.

    [3] Peiris-Pages M,Martinez-Outschoorn UE,Pestell RG,etal. Cancer stem cell metabolism[J].Breast cancer Res,2016,18:55- 64.

    [4] Thapa R,Wilson GD.The importance of CD44 as a stem cell biomarker and therapeutic target in cancer[J/OL]. Stem Cell Int,2016,2016:2087204- 2087219. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/27200096. doi:10.1155/2016/2087204.

    [5] Skerlova J,Kral V,Kachala M,etal. Molecular mechanism for the action of the anti-CD44 monoclonal antibody MEM- 85[J]. J Struct Biol,2015,191:214- 223.

    [6] Li L,Hao X,Qin J,etal.Antibody against CD44s inhibits pancreatic tumor initiation and postradiation recurrence in mice[J]. Gastroentrology,2014,146:1108- 1118.

    [7] Mamaeva V, Niemi R, Beck M,etal. Inhibiting notch activityin breast cancer stem cells by glucose functionalized nanoparticlescarrying gamma-secretase inhibitors[J]. Mol Ther,2016,24:926- 936.

    [8] Plaks V, Kong N, Werb Z. The cancer stem cell niche:how essential is the niche in regulating stemness of tumor cells?[J]. Cell Stem Cell,2015,16:225- 238.

    [9] Dashti A,Ebrahimi M,Hadjati J,etal. Dendritic cell based immunotherapy using tumor stem cells mediates potent antitumor immune responses[J]. Cancer Lett,2016,374:175- 185.

    [10] Zhou X,Liao Y,Li H,etal. Dendritic cell vaccination enhances antiangiogenesis induced by endostatin in rat glioma[J]. J Cancer Res Ther,2016,12:198- 203.

    [11] Chen Q,Cui XX,Liang PF,etal. Immunotherapy with dendritic cells and cytokine-induced killer cells for MDA-MB- 231 breast cancer stem cells in nude mice[J]. Am J Transl Res,2016,8:2947- 2955.

    [12] Han RX,Liu X,Pan P,etal. Effectiveness and safety of chemotherapy combined with dendritic cells co-cultured with cytokine-induced killer cells in the treatment of advanced non-small-cell lung cancer:asystematic review and meta-analysis[J/OL]. PLoS One,2014,9:e108958. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4182599. doi:10.1371/journal.pone.0108958.

    [13] Deng Z, Wu Y,Ma W,etal. Adoptive T-cell therapy of prostate cancer targeting the cancer stem cell antigen EpCAM[J]. BMC Immunol,2015,16:1- 9.

    [14] Ames E,Murphy WJ. Advantages and clinical applications of natural killer cells in cancer immunotherapy[J]. Cancer Immunol Immunother,2014,63:21- 28.

    [15] Diessner J,Bruttel V,Becker K,etal. Targeting breast cancer stem cells with HER2-specific antibodies and natural killer cells[J]. Am J Cancer Res,2013,3:211- 220.

    [16] Tallerico R,Todaro M,Di Franco S,etal. Human NK cells selective targeting of colon cancer-initiating cells:a role for natural cytotoxicity receptors and MHC class I molecules[J]. J Immunol,2013,190:2381- 2390.

    [17] Klingemann HG. Cellular therapy of cancer with natural killer cells where do we stand?[J]. Cytotherapy,2013,15:1185- 1194.

    [18] Chen JL,Lao XM,Lin XJ,etal. Adjuvant cytokine-induced killer cell therapy improves disease-free and overall survival in solitary and nonmicrovascular invasive hepatocellular carcinoma after curative resection[J]. Medicine(Baltimore),2016,95:e2665-e2674.

    [19] Sangiolo D. Cytokine induced killer cells as promising immunotherapy for solid tumors[J].J Cancer,2011,2:363- 368.

    [20] Schmidt TL,Negrin RS,Contag CH.A killer choice for cancer immunotherapy[J].Immunol Res,2014,58:300- 306.

    [21] Kim JS,Kim YG,Park EJ,etal. Cell-based immuno-therapy for colorectal cancer with cytokine-induced killer cells[J]. Immune Network,2016,16:99- 108.

    [22] Rong XX,Wei F,Lin XL,etal. Recognition and killing of cancer stem-like cell population in hepatocellular carcinoma cells by cytokine-induced killer cells via NKG2d-ligands recognition[J]. Oncoimmunology,2016,5:e1086060-e1086074.doi:10.1080/2162402X.2015. 1086060.

    [23] Azzi S,Bruno S,Giron-Michel J,etal. Differentiation therapy: targeting human renal cancer stem cells with interleukin 15[J]. J Natl Cancer Inst,2011,103:1884- 1898.

    [24] Chen W,Dong J,Haiech J,etal. Cancer stem cell quiescence and plasticity as major challenges in cancer therapy[J/OL]. Stem Cells Int,2016,2016:1740936- 1740949. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4932171/. doi:10.1155- 2016- 1740936.

    [25] Hirohashi Y,Torigoe T,Tsukahara T,etal. Immune responses to human cancer stem-like cells/cancer-initiating cells[J]. Cancer Sci,2016,107:12- 17.

    猜你喜歡
    抗原活化靶向
    無(wú)Sn-Pd活化法制備PANI/Cu導(dǎo)電織物
    如何判斷靶向治療耐藥
    MUC1靶向性載紫杉醇超聲造影劑的制備及體外靶向?qū)嶒?yàn)
    毛必靜:靶向治療,你了解多少?
    肝博士(2020年5期)2021-01-18 02:50:18
    小學(xué)生活化寫作教學(xué)思考
    梅毒螺旋體TpN17抗原的表達(dá)及純化
    結(jié)核分枝桿菌抗原Lppx和MT0322人T細(xì)胞抗原表位的多態(tài)性研究
    靶向超聲造影劑在冠心病中的應(yīng)用
    APOBEC-3F和APOBEC-3G與乙肝核心抗原的相互作用研究
    鹽酸克倫特羅人工抗原的制備與鑒定
    久热这里只有精品99| 日本 av在线| 国产黄a三级三级三级人| 国产成人精品久久二区二区91| 亚洲欧美一区二区三区黑人| 久久性视频一级片| 国产日韩一区二区三区精品不卡| 香蕉久久夜色| 欧美成人午夜精品| 久久国产乱子伦精品免费另类| 午夜a级毛片| 国产精品久久久久久精品电影 | 亚洲成人国产一区在线观看| 一夜夜www| 久99久视频精品免费| 精品第一国产精品| 日本黄色视频三级网站网址| 在线观看一区二区三区| 国产精品久久久久久人妻精品电影| 日本vs欧美在线观看视频| 日日爽夜夜爽网站| 久久人人97超碰香蕉20202| 国产成年人精品一区二区| 亚洲国产欧美一区二区综合| 精品午夜福利视频在线观看一区| 手机成人av网站| 人人妻人人澡欧美一区二区 | 日本免费a在线| 欧美日韩福利视频一区二区| 看黄色毛片网站| 一区二区三区高清视频在线| 免费高清视频大片| 美女国产高潮福利片在线看| 一个人观看的视频www高清免费观看 | 中国美女看黄片| 成人国语在线视频| 亚洲国产精品合色在线| 搡老岳熟女国产| 大陆偷拍与自拍| 国产熟女午夜一区二区三区| 麻豆一二三区av精品| 悠悠久久av| 国产成年人精品一区二区| a在线观看视频网站| 法律面前人人平等表现在哪些方面| 一本大道久久a久久精品| 嫩草影视91久久| 一二三四社区在线视频社区8| 大香蕉久久成人网| 久久青草综合色| 黄色 视频免费看| 欧美黄色片欧美黄色片| 在线观看免费午夜福利视频| 在线观看舔阴道视频| 97碰自拍视频| 欧美激情高清一区二区三区| 成熟少妇高潮喷水视频| 久热爱精品视频在线9| 亚洲精品久久成人aⅴ小说| 亚洲aⅴ乱码一区二区在线播放 | 精品久久蜜臀av无| 少妇熟女aⅴ在线视频| 午夜两性在线视频| 不卡一级毛片| 国产97色在线日韩免费| 精品无人区乱码1区二区| 久久久国产成人免费| 中文字幕人妻熟女乱码| av片东京热男人的天堂| 精品午夜福利视频在线观看一区| 91老司机精品| 欧美绝顶高潮抽搐喷水| 亚洲成人免费电影在线观看| 女人高潮潮喷娇喘18禁视频| 亚洲自拍偷在线| 国产精品亚洲一级av第二区| 精品卡一卡二卡四卡免费| 美女扒开内裤让男人捅视频| 日本一区二区免费在线视频| 久久中文字幕人妻熟女| 国产欧美日韩一区二区三| 人人妻,人人澡人人爽秒播| 国产视频一区二区在线看| 国产精品99久久99久久久不卡| 国产亚洲精品av在线| 久久精品国产99精品国产亚洲性色 | 国产亚洲欧美在线一区二区| av视频在线观看入口| 久久午夜亚洲精品久久| 午夜日韩欧美国产| 精品国产一区二区三区四区第35| 午夜福利在线观看吧| √禁漫天堂资源中文www| 女同久久另类99精品国产91| 黄色视频不卡| 国产成人欧美在线观看| 久久国产精品影院| 欧美激情极品国产一区二区三区| 女人被狂操c到高潮| 欧美国产精品va在线观看不卡| 中文字幕人成人乱码亚洲影| 桃红色精品国产亚洲av| 成人精品一区二区免费| 久久久久亚洲av毛片大全| 国产私拍福利视频在线观看| 久久久久久久午夜电影| 亚洲七黄色美女视频| 真人一进一出gif抽搐免费| 91麻豆av在线| 50天的宝宝边吃奶边哭怎么回事| 国产亚洲精品av在线| 精品福利观看| 国产精品久久久久久亚洲av鲁大| 亚洲激情在线av| 99国产综合亚洲精品| 给我免费播放毛片高清在线观看| 免费不卡黄色视频| 欧美最黄视频在线播放免费| 一级a爱视频在线免费观看| 国产成人系列免费观看| 国产精品九九99| 久99久视频精品免费| 色播在线永久视频| 亚洲精品久久成人aⅴ小说| 久久久久九九精品影院| 亚洲午夜理论影院| 国产xxxxx性猛交| 一级片免费观看大全| 欧美大码av| 亚洲精品国产区一区二| 搡老妇女老女人老熟妇| 久久国产精品人妻蜜桃| 久久人人97超碰香蕉20202| 欧美激情高清一区二区三区| 级片在线观看| 久久人人97超碰香蕉20202| 少妇裸体淫交视频免费看高清 | 啪啪无遮挡十八禁网站| 两个人看的免费小视频| 久久人人精品亚洲av| cao死你这个sao货| 免费观看精品视频网站| 精品久久久久久,| 亚洲五月天丁香| 亚洲情色 制服丝袜| 日韩免费av在线播放| 久久中文字幕一级| 淫妇啪啪啪对白视频| 国产精品98久久久久久宅男小说| 99国产极品粉嫩在线观看| 亚洲久久久国产精品| av有码第一页| 巨乳人妻的诱惑在线观看| 久久久久久国产a免费观看| 成人手机av| 最近最新中文字幕大全电影3 | 久久国产精品人妻蜜桃| 在线观看66精品国产| 久久婷婷人人爽人人干人人爱 | 99久久99久久久精品蜜桃| 国语自产精品视频在线第100页| 美女大奶头视频| 性色av乱码一区二区三区2| 最新在线观看一区二区三区| 咕卡用的链子| 亚洲欧美日韩无卡精品| 精品免费久久久久久久清纯| 人成视频在线观看免费观看| 国产欧美日韩综合在线一区二区| 亚洲av电影不卡..在线观看| 国产精品电影一区二区三区| 免费在线观看视频国产中文字幕亚洲| 日韩中文字幕欧美一区二区| 成人三级黄色视频| or卡值多少钱| 可以在线观看的亚洲视频| 最新美女视频免费是黄的| 老熟妇乱子伦视频在线观看| av中文乱码字幕在线| 亚洲av成人av| 十八禁人妻一区二区| 亚洲avbb在线观看| 午夜福利影视在线免费观看| 精品电影一区二区在线| 亚洲精品美女久久久久99蜜臀| 日韩高清综合在线| 高清在线国产一区| 一边摸一边抽搐一进一出视频| 巨乳人妻的诱惑在线观看| 免费观看人在逋| 在线观看一区二区三区| 长腿黑丝高跟| 国产精品久久久久久亚洲av鲁大| 亚洲久久久国产精品| 如日韩欧美国产精品一区二区三区| 欧美最黄视频在线播放免费| 不卡一级毛片| www.999成人在线观看| www.www免费av| 欧美大码av| 侵犯人妻中文字幕一二三四区| 日韩国内少妇激情av| 国产人伦9x9x在线观看| 精品高清国产在线一区| 国产精品亚洲美女久久久| 中文字幕人成人乱码亚洲影| 一个人观看的视频www高清免费观看 | 51午夜福利影视在线观看| 99久久综合精品五月天人人| 国语自产精品视频在线第100页| 宅男免费午夜| 午夜精品在线福利| 精品国产乱子伦一区二区三区| 女同久久另类99精品国产91| 欧美在线黄色| 久久人妻熟女aⅴ| x7x7x7水蜜桃| 亚洲 欧美一区二区三区| 欧美性长视频在线观看| 妹子高潮喷水视频| 久久国产精品男人的天堂亚洲| 亚洲成av片中文字幕在线观看| 日韩视频一区二区在线观看| 欧美乱妇无乱码| 成人三级做爰电影| 亚洲国产欧美网| 伊人久久大香线蕉亚洲五| 国产黄a三级三级三级人| 一进一出抽搐动态| 日韩欧美国产在线观看| 一本久久中文字幕| 色综合欧美亚洲国产小说| 看黄色毛片网站| 国产精品久久久av美女十八| 1024视频免费在线观看| 黄色毛片三级朝国网站| 亚洲欧美日韩无卡精品| 一边摸一边抽搐一进一小说| 一级毛片女人18水好多| 国产高清视频在线播放一区| 男女之事视频高清在线观看| 日韩欧美国产在线观看| 不卡一级毛片| 国产午夜精品久久久久久| 麻豆国产av国片精品| 日日摸夜夜添夜夜添小说| 亚洲五月色婷婷综合| 涩涩av久久男人的天堂| 男女床上黄色一级片免费看| 制服诱惑二区| 精品久久久久久久人妻蜜臀av | 国产一区在线观看成人免费| cao死你这个sao货| 免费久久久久久久精品成人欧美视频| 手机成人av网站| 国产主播在线观看一区二区| 18禁裸乳无遮挡免费网站照片 | 欧美成人性av电影在线观看| 国产午夜精品久久久久久| 99久久国产精品久久久| 色播在线永久视频| 久久国产乱子伦精品免费另类| 国产精品精品国产色婷婷| 久久久久久久精品吃奶| 久久久久国内视频| 九色国产91popny在线| 变态另类成人亚洲欧美熟女 | 国产区一区二久久| 精品福利观看| 色综合站精品国产| 法律面前人人平等表现在哪些方面| 国产精品98久久久久久宅男小说| 一a级毛片在线观看| 中亚洲国语对白在线视频| 国产精品永久免费网站| 少妇 在线观看| 岛国视频午夜一区免费看| 午夜精品久久久久久毛片777| 日日摸夜夜添夜夜添小说| 自线自在国产av| 久久中文字幕一级| 色av中文字幕| 精品国产亚洲在线| 亚洲无线在线观看| 亚洲国产中文字幕在线视频| 国产一级毛片七仙女欲春2 | 美女高潮到喷水免费观看| 国产精品秋霞免费鲁丝片| 精品国产乱子伦一区二区三区| 性少妇av在线| 国产精品美女特级片免费视频播放器 | 国产在线观看jvid| 欧美激情高清一区二区三区| 国产成人av教育| tocl精华| 国产精品野战在线观看| 老汉色∧v一级毛片| 国产一区二区三区在线臀色熟女| 亚洲成av人片免费观看| 啦啦啦韩国在线观看视频| 免费少妇av软件| av福利片在线| 色老头精品视频在线观看| 国产午夜精品久久久久久| 欧美另类亚洲清纯唯美| 自线自在国产av| 久久天躁狠狠躁夜夜2o2o| 午夜日韩欧美国产| 久久婷婷人人爽人人干人人爱 | 777久久人妻少妇嫩草av网站| 亚洲中文av在线| 欧美另类亚洲清纯唯美| 日韩精品青青久久久久久| 免费女性裸体啪啪无遮挡网站| 亚洲欧洲精品一区二区精品久久久| 国产精品99久久99久久久不卡| 国产精品久久久久久亚洲av鲁大| 在线免费观看的www视频| www.www免费av| 欧美国产日韩亚洲一区| 成人国产综合亚洲| 精品人妻在线不人妻| 18禁美女被吸乳视频| 9色porny在线观看| 午夜影院日韩av| 一级片免费观看大全| 制服人妻中文乱码| 亚洲自拍偷在线| 午夜精品久久久久久毛片777| 亚洲国产精品合色在线| 一二三四社区在线视频社区8| e午夜精品久久久久久久| 免费无遮挡裸体视频| 久久天堂一区二区三区四区| 免费看a级黄色片| 日本五十路高清| а√天堂www在线а√下载| 午夜免费鲁丝| 97人妻精品一区二区三区麻豆 | 精品人妻1区二区| 男女下面插进去视频免费观看| 欧美大码av| 欧美日韩黄片免| 久久久久久国产a免费观看| 国产精品美女特级片免费视频播放器 | 久久久久九九精品影院| 午夜久久久久精精品| 每晚都被弄得嗷嗷叫到高潮| 69av精品久久久久久| 精品久久久久久久人妻蜜臀av | 大陆偷拍与自拍| 老司机福利观看| 成年女人毛片免费观看观看9| 夜夜爽天天搞| 午夜久久久在线观看| av中文乱码字幕在线| 一本久久中文字幕| 精品久久久久久久人妻蜜臀av | 美女高潮喷水抽搐中文字幕| 欧美乱妇无乱码| 成人欧美大片| 日本五十路高清| 波多野结衣一区麻豆| 国语自产精品视频在线第100页| 久久久久久大精品| 欧美一级毛片孕妇| 亚洲午夜精品一区,二区,三区| 精品国产一区二区三区四区第35| 欧美一区二区精品小视频在线| av视频免费观看在线观看| 久9热在线精品视频| 欧美一级a爱片免费观看看 | 久久影院123| 无遮挡黄片免费观看| 嫁个100分男人电影在线观看| 看片在线看免费视频| 国产av一区二区精品久久| 真人一进一出gif抽搐免费| 国产成人免费无遮挡视频| 欧美av亚洲av综合av国产av| 国产伦人伦偷精品视频| www.精华液| 精品一区二区三区视频在线观看免费| 在线天堂中文资源库| 国产成人欧美在线观看| 岛国在线观看网站| 淫秽高清视频在线观看| 久久人人爽av亚洲精品天堂| 两个人免费观看高清视频| 国产极品粉嫩免费观看在线| 日韩国内少妇激情av| 国产午夜精品久久久久久| 自拍欧美九色日韩亚洲蝌蚪91| 黑人巨大精品欧美一区二区mp4| 国内毛片毛片毛片毛片毛片| 可以在线观看毛片的网站| 在线永久观看黄色视频| e午夜精品久久久久久久| 午夜两性在线视频| 亚洲精品国产精品久久久不卡| 18禁黄网站禁片午夜丰满| 欧美日本视频| 1024香蕉在线观看| 狂野欧美激情性xxxx| 不卡一级毛片| 在线永久观看黄色视频| 亚洲精品中文字幕在线视频| 天堂√8在线中文| 十分钟在线观看高清视频www| 久久久久久免费高清国产稀缺| 淫秽高清视频在线观看| 法律面前人人平等表现在哪些方面| 亚洲成人久久性| 国产精品av久久久久免费| 国产人伦9x9x在线观看| 欧美+亚洲+日韩+国产| 国产成人系列免费观看| av天堂在线播放| 亚洲性夜色夜夜综合| 高潮久久久久久久久久久不卡| 男女做爰动态图高潮gif福利片 | 最新美女视频免费是黄的| 午夜福利18| 久久香蕉激情| 亚洲三区欧美一区| 免费搜索国产男女视频| 搞女人的毛片| 久久久久久国产a免费观看| 免费观看精品视频网站| 国产欧美日韩一区二区三| 国产97色在线日韩免费| 国产成人欧美| 亚洲精华国产精华精| 麻豆一二三区av精品| 中文字幕人妻丝袜一区二区| 久久午夜综合久久蜜桃| 亚洲国产看品久久| 两人在一起打扑克的视频| 国产视频一区二区在线看| 美女高潮到喷水免费观看| 91麻豆av在线| 丝袜在线中文字幕| 又大又爽又粗| 好看av亚洲va欧美ⅴa在| 日韩视频一区二区在线观看| 国产1区2区3区精品| 在线免费观看的www视频| 校园春色视频在线观看| 亚洲国产欧美日韩在线播放| 男女下面插进去视频免费观看| 亚洲av成人一区二区三| 90打野战视频偷拍视频| 男人的好看免费观看在线视频 | 电影成人av| 在线观看日韩欧美| 久久久久久亚洲精品国产蜜桃av| 亚洲av五月六月丁香网| 亚洲人成77777在线视频| 久久人妻av系列| 午夜影院日韩av| 午夜福利视频1000在线观看 | 日本欧美视频一区| 久久久国产成人免费| 手机成人av网站| 国内毛片毛片毛片毛片毛片| 啦啦啦韩国在线观看视频| 在线观看免费视频网站a站| 欧美日韩福利视频一区二区| 久99久视频精品免费| 欧美日韩亚洲国产一区二区在线观看| 久久久久久人人人人人| 一级片免费观看大全| 欧美 亚洲 国产 日韩一| 日韩欧美三级三区| 精品日产1卡2卡| 成人国产一区最新在线观看| 大香蕉久久成人网| av免费在线观看网站| 久久中文字幕一级| 自拍欧美九色日韩亚洲蝌蚪91| 亚洲一区高清亚洲精品| 亚洲成人免费电影在线观看| 91av网站免费观看| 亚洲中文日韩欧美视频| 免费高清视频大片| 黄色丝袜av网址大全| 天天躁狠狠躁夜夜躁狠狠躁| 真人一进一出gif抽搐免费| 国语自产精品视频在线第100页| 国产精品爽爽va在线观看网站 | 久久久久久久久久久久大奶| 成人永久免费在线观看视频| 亚洲狠狠婷婷综合久久图片| 黄色毛片三级朝国网站| 变态另类丝袜制服| 两个人看的免费小视频| 国产精品久久久人人做人人爽| 欧美中文日本在线观看视频| 天天躁狠狠躁夜夜躁狠狠躁| 欧美日韩亚洲国产一区二区在线观看| 日韩 欧美 亚洲 中文字幕| 精品午夜福利视频在线观看一区| 亚洲伊人色综图| bbb黄色大片| 老司机靠b影院| 性色av乱码一区二区三区2| 久久精品国产亚洲av高清一级| 黄色a级毛片大全视频| 欧美午夜高清在线| 黑人欧美特级aaaaaa片| 91精品三级在线观看| 在线播放国产精品三级| 婷婷六月久久综合丁香| 日本三级黄在线观看| 99热只有精品国产| 国产1区2区3区精品| 嫩草影院精品99| 欧美乱色亚洲激情| 久久人妻熟女aⅴ| 欧美日韩瑟瑟在线播放| 亚洲国产精品成人综合色| 亚洲精品一卡2卡三卡4卡5卡| 一本久久中文字幕| 黄色 视频免费看| 国产欧美日韩综合在线一区二区| 欧美一区二区精品小视频在线| 午夜精品在线福利| 欧美成人午夜精品| 免费看十八禁软件| 成年版毛片免费区| cao死你这个sao货| 亚洲专区字幕在线| av有码第一页| 国产1区2区3区精品| 国产一区二区三区综合在线观看| 国产人伦9x9x在线观看| 中文字幕久久专区| 丰满的人妻完整版| 国产国语露脸激情在线看| 免费不卡黄色视频| 国产成人欧美| 在线观看午夜福利视频| 久热爱精品视频在线9| 久久亚洲真实| av电影中文网址| 精品国产乱码久久久久久男人| 国产成+人综合+亚洲专区| 高清黄色对白视频在线免费看| 日韩精品中文字幕看吧| 满18在线观看网站| 咕卡用的链子| 国产精品久久久久久精品电影 | 乱人伦中国视频| 国产极品粉嫩免费观看在线| 99久久久亚洲精品蜜臀av| 欧美日韩一级在线毛片| 国产99白浆流出| 久久久国产成人免费| 黑人巨大精品欧美一区二区蜜桃| 99久久国产精品久久久| 精品国产超薄肉色丝袜足j| 禁无遮挡网站| 欧美亚洲日本最大视频资源| 久久性视频一级片| 在线观看www视频免费| 亚洲五月色婷婷综合| 91成年电影在线观看| 色播在线永久视频| 日韩视频一区二区在线观看| 亚洲一区中文字幕在线| 在线观看午夜福利视频| 麻豆久久精品国产亚洲av| 一进一出抽搐动态| 午夜免费成人在线视频| 亚洲欧美精品综合久久99| 搡老岳熟女国产| 黄色丝袜av网址大全| 久久久水蜜桃国产精品网| 亚洲国产日韩欧美精品在线观看 | 亚洲 欧美 日韩 在线 免费| 给我免费播放毛片高清在线观看| 黑人巨大精品欧美一区二区mp4| 久久精品成人免费网站| 国产视频一区二区在线看| 男人的好看免费观看在线视频 | 人妻丰满熟妇av一区二区三区| 欧美日韩中文字幕国产精品一区二区三区 | √禁漫天堂资源中文www| avwww免费| 中文字幕最新亚洲高清| 亚洲精品美女久久av网站| 成人欧美大片| 亚洲 国产 在线| av视频免费观看在线观看| 法律面前人人平等表现在哪些方面| 国产私拍福利视频在线观看| 最新美女视频免费是黄的| 国产欧美日韩精品亚洲av| 中文字幕高清在线视频| 90打野战视频偷拍视频| 不卡av一区二区三区| 99riav亚洲国产免费| 午夜两性在线视频| 又大又爽又粗| 日韩免费av在线播放| 国产成人一区二区三区免费视频网站| 精品久久久久久,| 熟女少妇亚洲综合色aaa.| 午夜免费观看网址| 精品国产乱子伦一区二区三区| 日韩欧美一区二区三区在线观看| av视频免费观看在线观看| 精品久久蜜臀av无| 久久精品国产清高在天天线| 看免费av毛片|