抗癌藥物誘發(fā)的高血糖對(duì)癌癥發(fā)展和預(yù)后的影響

陳思，葉孟

作者單位： 315020寧波，寧波大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院

癌癥和糖尿病均是嚴(yán)重影響人類(lèi)健康的常見(jiàn)疾病。流行病學(xué)調(diào)查顯示糖尿病患者多種癌癥的發(fā)生率和死亡率顯著高于普通人群，高血糖可能是其中重要機(jī)制之一[1]。研究表明提高葡萄糖濃度可促進(jìn)癌細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖和侵襲性。但研究表明多種抗癌藥物也被發(fā)現(xiàn)可誘發(fā)高血糖癥，并可能進(jìn)一步促進(jìn)癌癥的發(fā)展和轉(zhuǎn)移，降低抗癌藥物的效果，升高各種并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，增加癌癥患者的死亡率等。本文將總結(jié)可能導(dǎo)致高血糖的各類(lèi)抗癌藥物，并就高血糖對(duì)癌癥影響的研究進(jìn)展作一綜述。

1　常誘發(fā)高血糖癥的抗癌藥物

胰島素是人體血糖水平調(diào)節(jié)的主要激素，本文將根據(jù)抗癌藥物對(duì)胰島素的影響機(jī)制進(jìn)行分類(lèi)討論。

1.1降低胰島素生成的抗癌藥物

1.1.15-氟尿嘧啶 5-氟尿嘧啶通過(guò)影響胸腺嘧啶核苷酸合成酶而抑制 DNA的合成，常用于消化道癌及其他實(shí)體腫瘤。Feng等[2]對(duì)362例正?？崭寡堑慕Y(jié)直腸癌患者研究發(fā)現(xiàn)，使用5-氟尿嘧啶化療后42例患者發(fā)展為糖尿病。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也表明腹腔注射5-氟尿嘧啶7d后，實(shí)驗(yàn)組大鼠的血糖顯著高于對(duì)照組[3]。通過(guò)觀察胰島細(xì)胞組織病理學(xué)及超微結(jié)構(gòu)發(fā)現(xiàn)，5-氟尿嘧啶可損傷 細(xì)胞功能并導(dǎo)致胰島素分泌不足。

1.1.2順鉑 順鉑是細(xì)胞周期非特異性抗癌藥物，可與細(xì)胞核內(nèi)DNA的堿基結(jié)合，造成DNA損傷，破壞DNA復(fù)制和轉(zhuǎn)錄。諸多研究證實(shí)順鉑與高血糖癥的發(fā)生相關(guān)。1982年Goldstein等[4]發(fā)現(xiàn)靜脈注射順鉑2 d后，大鼠的血糖濃度是對(duì)照組的2.5～5倍。李建鵬等[5]回顧分析以順鉑為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療的非小細(xì)胞性肺癌患者150例發(fā)現(xiàn)，有30例患者出現(xiàn)過(guò)至少1次高血糖癥，其中6例發(fā)展為繼發(fā)性糖尿病。順鉑升高血糖的機(jī)制與胰島 細(xì)胞損傷和胰高血糖素蓄積有關(guān)。

1.1.3左旋門(mén)冬酰胺酶 左旋門(mén)冬酰胺酶是臨床治療急性淋巴性白血病的主要藥物之一。惡性腫瘤細(xì)胞不能自己合成生長(zhǎng)必需的門(mén)冬酰胺，左旋門(mén)冬酰胺酶可通過(guò)水解細(xì)胞生長(zhǎng)必需的門(mén)冬酰胺起到抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)的作用。但左旋門(mén)冬酰胺酶可通過(guò)增加胰腺 細(xì)胞中門(mén)冬酰胺的水解，或引發(fā)胰腺炎導(dǎo)致高血糖。W lazlowsk等[6]通過(guò)對(duì)急性淋巴細(xì)胞性白血病兒童隨訪兩年發(fā)現(xiàn)，10%的患者因嚴(yán)重高血糖而停藥。國(guó)內(nèi)雖無(wú)大規(guī)模隨訪調(diào)查，但有關(guān)左旋門(mén)冬酰胺酶誘發(fā)高血糖癥的病例報(bào)告并不少見(jiàn)。

1.1.4紫杉醇 紫杉醇等植物類(lèi)抗癌藥屬有絲分裂抑制劑，可抑制腫瘤細(xì)胞的微管蛋白解聚。但在胰腺 細(xì)胞中，這一機(jī)制可抑制胰島素的釋放和分泌。王朝華等[7]發(fā)現(xiàn)大鼠注射紫杉醇后血糖顯著升高，胰島素分泌指數(shù)顯著降低。

1.1.5免疫檢查點(diǎn)抑制劑 目前已受FDA批準(zhǔn)用于臨床的免疫檢查點(diǎn)抑制劑主要是抗CTLA-4抗體和抗PD-1/PDL1抗體。但這兩大類(lèi)藥物可引起自身免疫反應(yīng)和彌漫性胰腺細(xì)胞損傷，導(dǎo)致高血糖癥甚至糖尿病的發(fā)生。一項(xiàng)對(duì)接受PD-1抗體治療的496例轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者回顧分析發(fā)現(xiàn)，4例發(fā)展為1型糖尿病且在隨訪中一直需要胰島素治療[8]。在近年的大型臨床試驗(yàn)中，Ipilimumab、Pembrolizumab、Avelumab及 Nivolumab等免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療過(guò)程中高血糖癥的發(fā)生率分別為 5%～ 8%、0.6%～3.8%、1%和 1%[9]。

1.2降低胰島素敏感性的抗癌藥物

1.2.1糖皮質(zhì)激素類(lèi)（GCs） GCs不僅可用于治療多種血液系統(tǒng)惡性腫瘤，也常用于減輕疼痛，預(yù)防化療引起的惡心嘔吐及刺激食欲等。但長(zhǎng)期或大劑量使用易引起機(jī)體代謝紊亂，特別是高血糖癥的發(fā)生。Harris等[10]對(duì)90例正在使用GCs的癌癥患者進(jìn)行血糖分析，結(jié)果顯示用藥3 h后58.9%的患者血糖≥8.0 mmol/L，18.9%的患者≥11.1 mmol/L。

GCs增加胰島素抵抗的機(jī)制復(fù)雜：（1）降低細(xì)胞胰島素受體底物的表達(dá)，減少胰島素對(duì)下游信號(hào)通路的激活；（2）促進(jìn)機(jī)體脂肪分解，導(dǎo)致循環(huán)中游離脂肪酸升高；（3）增加肌肉蛋白水解，釋放可導(dǎo)致胰島素抵抗的氨基酸；（4）降低骨鈣素和內(nèi)源性胰島素增敏劑脂聯(lián)素水平等[11]。另外，GCs常與其他抗癌藥物合用，可能會(huì)共同促進(jìn)高血糖的發(fā)生。

1.2.2分子靶向藥物 由于胰島素不僅通過(guò)調(diào)節(jié)蛋白合成調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)與增殖，同時(shí)是人體糖代謝的主要激素，所以影響胰島素信號(hào)通路的靶向藥物常導(dǎo)致高血糖癥。

哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白（m TOR）抑制劑是影響胰島素信號(hào)通路的代表藥物之一。目前 m TOR抑制劑常作為免疫抑制劑用于腎癌、乳腺癌及胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌腫瘤等。由于 m TOR同時(shí)參與了糖代謝，抑制m TOR可導(dǎo)致糖代謝異常。Motzer等[12]對(duì)晚期腎癌患者研究發(fā)現(xiàn)，依維莫司組與安慰劑組發(fā)生高血糖的比例分別為50%和23%。一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)綜合8個(gè)隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)，共3 377名患者的研究數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，使用依維莫司組高血糖的總發(fā)生率是安慰劑組的2.94倍，嚴(yán)重高血糖的發(fā)生率是安慰劑組的4.66倍[13]。

2　高血糖與癌癥的發(fā)生發(fā)展

Maynardy于1910年首次報(bào)道了糖尿病與癌癥的可能聯(lián)系。近幾十年來(lái)越來(lái)越多的流行病學(xué)研究證實(shí)除前列腺癌外，糖尿病人群中大部分癌癥風(fēng)險(xiǎn)升高。癌前高血糖被認(rèn)為是癌癥發(fā)生的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。以胰腺癌為例：一項(xiàng)納入9項(xiàng)前瞻性研究Meta分析顯示胰腺癌發(fā)生率與空腹血糖濃度有明顯線性依賴(lài)關(guān)系，空腹血糖每增加0.56 mmol/L，胰腺癌發(fā)病率增加14%[14]。那么由抗癌藥物誘發(fā)的高血糖是否也會(huì)進(jìn)一步促進(jìn)癌癥的發(fā)生發(fā)展？提高葡萄糖濃度可通過(guò)促進(jìn)上皮細(xì)胞間質(zhì)轉(zhuǎn)化，血管功能失調(diào)，促進(jìn)活性氧生成等機(jī)制促進(jìn)癌細(xì)胞生長(zhǎng)和轉(zhuǎn)移，這提示高血糖狀態(tài)本身即可促進(jìn)癌細(xì)胞發(fā)生發(fā)展。

3　高血糖與癌癥的預(yù)后

癌癥治療期間高血糖的發(fā)生與多種癌癥的預(yù)后不佳相關(guān)。Zhang等[15]對(duì)159例兒童急性淋巴細(xì)胞白血病患者資料回顧性分析后發(fā)現(xiàn)，誘導(dǎo)治療期間出現(xiàn)空腹血糖≥126 mg/dl的兒童5年生存期顯著低于血糖正常兒童。在一項(xiàng)1 240例多發(fā)性骨髓瘤患者的回顧性研究中，GC誘導(dǎo)期間高血糖組與普通組的中位生存期分別為65.4個(gè)月和98.7個(gè)月[16]。Tieu等[17]對(duì)393名膠質(zhì)母細(xì)胞瘤進(jìn)行隨訪，發(fā)現(xiàn)在放療和替莫唑胺治療期間出現(xiàn)過(guò)高血糖癥的患者，中位生存期為13個(gè)月，顯著低于正常血糖組的16個(gè)月。在合并糖尿病的乳腺癌患者中，抗癌治療期間平均血糖＞130 mg/dl的患者總生存期顯著低于血糖控制良好的患者[18]。另外，高血糖還可能與癌癥復(fù)發(fā)相關(guān)。Hosokawa等[19]分析344例射頻消融治療后肝癌患者，發(fā)現(xiàn)治療期間血糖控制不佳的患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)是其他患者的1.97倍。

降低抗癌藥物效果可能是高血糖影響癌癥患者預(yù)后的重要原因之一。Friday等[20]發(fā)現(xiàn)將培養(yǎng)液中葡萄糖濃度由5mmol/L提高至20 mmol/L后，地塞米松對(duì)多發(fā)性骨髓瘤細(xì)胞的半數(shù)抑制濃度升高10倍。Turturro等[21]發(fā)現(xiàn)增加培養(yǎng)基葡萄糖濃度可降低紫杉醇和5-氟尿嘧啶對(duì)乳腺癌細(xì)胞的殺傷力。抗癌治療期間的高血糖還增加化療藥物的毒性作用。Brunello等[22]發(fā)現(xiàn)環(huán)磷酰胺、長(zhǎng)春新堿、強(qiáng)的松及利妥昔單抗等治療期間發(fā)生的高血糖與發(fā)熱、疲勞及腹瀉等各種毒性反應(yīng)的增加相關(guān)。

另外，高血糖還可增加各種并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。最近一項(xiàng)Meta分析表明，化療引起的中性粒細(xì)胞減少癥在合并高血糖的癌癥患者中的發(fā)生率要比普通癌癥患者高32%[23]。這可能將削弱身體的免疫，增加機(jī)體對(duì)感染的易感性。Jung等[24]對(duì)155例多發(fā)性骨髓瘤患者回顧性分析發(fā)現(xiàn)，在誘導(dǎo)治療過(guò)程中出現(xiàn)高血糖與嚴(yán)重感染相關(guān)。

4　預(yù)防和治療策略

4.1血糖監(jiān)測(cè) 對(duì)服用抗癌藥物的患者均建議實(shí)施糖代謝相關(guān)指標(biāo)監(jiān)測(cè)，如隨機(jī)血糖、糖化血紅蛋白、口服葡萄糖負(fù)荷及空腹血糖等，特別是針對(duì)已有空腹血糖受損或糖尿病患者。

4.2飲食和運(yùn)動(dòng)治療 運(yùn)動(dòng)可降低血糖和胰島素水平；控制飲食不僅可增加化療藥物敏感性，還可減輕化療藥物的毒副作用。

4.3口服藥物治療 由于胰島素可促進(jìn)癌細(xì)胞生長(zhǎng)，所以改善胰島素敏感性的藥物要比增加胰島素濃度的藥物（磺脲類(lèi)藥物、外源性胰島素）更加理想。二甲雙胍是治療2型糖尿病的一線用藥，并有大量研究表明二甲雙胍有降低腫瘤發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，降低腫瘤死亡率和改善腫瘤預(yù)后的作用。

5　總結(jié)和展望

多種抗癌藥物可通過(guò)不同途徑導(dǎo)致高血糖癥甚至糖尿病，本文總結(jié)了這些抗癌藥物及其升高血糖的可能機(jī)制。高血糖不僅直接促進(jìn)癌癥的發(fā)展，還可能降低癌癥治療效果，增加并發(fā)癥進(jìn)而影響癌癥患者預(yù)后。

抗癌藥物誘發(fā)的高血糖癥在臨床尚未受到足夠重視。對(duì)癌癥患者應(yīng)進(jìn)行血糖和胰島素水平的監(jiān)測(cè)。另外，癌癥患者的血糖管理復(fù)雜，而目前尚缺乏相應(yīng)的循證醫(yī)學(xué)指南。還有諸多問(wèn)題亟需進(jìn)一步研究，如血糖控制的目標(biāo)值，抗癌藥物誘發(fā)高血糖癥的治療選擇，抗癌藥物與降糖藥的相互影響等?，F(xiàn)階段我們建議指導(dǎo)患者通過(guò)飲食、運(yùn)動(dòng)和藥物治療等途徑預(yù)防和治療，必要時(shí)可考慮腫瘤科、內(nèi)分泌科及營(yíng)養(yǎng)科等聯(lián)合會(huì)診確定綜合治療方案。