嘌呤能系統(tǒng)在精神疾病中的研究進展

盧 喆

任何原因?qū)е碌纳窠?jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)功能改變以及與其他系統(tǒng)相互關(guān)系的不平衡都可能表現(xiàn)出精神活動的異常。除了公認的單胺類神經(jīng)遞質(zhì)、谷氨酸/γ-氨基丁酸神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)之外，嘌呤能系統(tǒng)也是一種重要的神經(jīng)遞質(zhì)系統(tǒng)，參與了精神疾病的發(fā)生和發(fā)展[1]：腺苷與腺苷受體(P1受體)結(jié)合后，IP3、cAMP、Ca2+等第二信使水平發(fā)生改變，調(diào)節(jié)了神經(jīng)遞質(zhì)或神經(jīng)肽的釋放；ATP受體(P2受體)分為P2X和P2Y兩大類，ATP與P2X受體結(jié)合后，通過配體門控離子通道(Na、K和Ca)調(diào)節(jié)快速反應(yīng)，ATP與P2Y受體結(jié)合后，則通過G蛋白激活第二信使系統(tǒng)，從而調(diào)節(jié)多種神經(jīng)遞質(zhì)和激素的釋放。

1 嘌呤能系統(tǒng)

早在20世紀70年代，就有證據(jù)表明ATP和相關(guān)核苷酸可以作為神經(jīng)遞質(zhì)，ATP水解產(chǎn)生的二磷酸腺苷(ADP)、腺苷一磷酸(AMP)和腺苷(ADO)也參與了細胞間的信號傳導(dǎo)。這些核苷酸的功能受一組酶的調(diào)節(jié)，包括外核苷三磷酸二磷酸水解酶(E-NTPDases)、核苷酸焦磷酸酶/磷酸二酯酶(NPP)、堿性磷酸酶(ALP)和外蛋白-5-核苷酸酶(e5NT或CD73)，這些酶催化完整的核苷酸分解產(chǎn)生ADO。除此之外，ADO也可以由S-腺苷高半胱氨酸(SAH)的裂解產(chǎn)生。神經(jīng)末梢的轉(zhuǎn)運蛋白可以吸收ADO，并通過腺苷脫氨酶和黃嘌呤氧化酶(XO)產(chǎn)生下游產(chǎn)物尿酸(UA)，UA水平的升高加速了嘌呤能轉(zhuǎn)化并減少了腺苷能傳遞。UA等產(chǎn)物作用于突觸前和突觸后神經(jīng)元以及膠質(zhì)細胞膜中的特異性受體(嘌呤能受體)，可以影響其他神經(jīng)遞質(zhì)的活性，包括多巴胺、γ-氨基丁酸、谷氨酸和5-羥色胺，這些遞質(zhì)都參與了精神疾病的病理生理過程。除此之外，嘌呤能系統(tǒng)也是中樞神經(jīng)系統(tǒng)與外部系統(tǒng)(如免疫系統(tǒng)、血管系統(tǒng)和神經(jīng)系統(tǒng))之間的聯(lián)系。

嘌呤能受體根據(jù)其生化和藥理學(xué)特性，可以分為P1和P2受體。P1受體是代謝型受體，對ADO敏感，可細分為A1、A2A、A2B和A3受體，分布在多個腦區(qū)域中，包括前腦、紋狀體、基底神經(jīng)節(jié)以及多巴胺能和谷氨酸能神經(jīng)元。除A2B受體之外，A1、A2A和A3受體對其配體具有高親和力。A1和A3受體的激活能夠抑制cAMP的產(chǎn)生，與之相反，A2A和A2B受體激活則刺激cAMP的產(chǎn)生。由腺嘌呤核苷酸分解代謝形成的ADO優(yōu)先激活A(yù)2A受體，而由特定核苷轉(zhuǎn)運蛋白釋放的ADO則激活A(yù)1受體。P2受體分為P2X和P2Y受體，可以被核苷二磷酸和三磷酸(ATP、ADP、UTP、UDP或UDP-葡萄糖)激活。P2X受體是ATP門控離子通道受體，包含七個受體亞基(P2X1-P2X7)。P2Y受體是代謝型受體，可以分為P2Y 1、2、4、6、11、12、13和14亞型，它們在接受ATP、ADP、UTP和UDP-葡萄糖的刺激時的激動特性不同。

嘌呤能系統(tǒng)參與神經(jīng)發(fā)育和精神疾病的病理生理過程，如細胞增殖分化和神經(jīng)元-膠質(zhì)細胞的炎癥等。P1受體能夠調(diào)節(jié)突觸的可塑性和神經(jīng)遞質(zhì)釋放，P2受體則與胚胎神經(jīng)發(fā)育密切相關(guān)，任何嘌呤能系統(tǒng)功能的紊亂都可能導(dǎo)致精神疾病的發(fā)生[2]。

2 嘌呤能系統(tǒng)與精神分裂癥

ADO在谷氨酸能和多巴胺能的信號傳遞中起到了調(diào)節(jié)作用，正因為如此，ADO被視為是一種參與精神分裂癥(Schizophrenia，SCH)病理生理機制的重要神經(jīng)遞質(zhì)[3]。A1受體的激活抑制了谷氨酸和多巴胺的釋放，同時減少了NMDA受體誘導(dǎo)的離子電流，與之相反，A2A受體的激活誘導(dǎo)了紋狀體和皮質(zhì)區(qū)谷氨酸的釋放，多巴胺D2受體的激活則能夠降低谷氨酸釋放，這三種受體互相聚合可形成A2A / D2或A1 / A2A二聚體。由于ADO對A1受體具有更高的親和力，而且A2A受體的活化降低了A1受體對激動劑的親和力，其中低或高的ADO濃度分別抑制或促進谷氨酸釋放，因此A1 / A2A異聚體的出現(xiàn)可能是一種轉(zhuǎn)換機制[4]。

A2A受體缺陷的小鼠在解剖學(xué)(腦室擴大)以及行為的改變(驚嚇習(xí)慣的減少和前脈沖抑制)與SCH患者相似[5]。通過藥物抑制ADO激酶，ADO水平升高，可以使SCH動物模型的精神病性癥狀改善；在過度表達ADO激酶小鼠的紋狀體中移植ADO釋放細胞，可以使其恢復(fù)對苯丙胺的運動反應(yīng)性，當(dāng)ADO釋放細胞移植到海馬體內(nèi)時，則可以逆轉(zhuǎn)認知功能的損害[6]。此外，與健康人群相比，SCH患者死后，其紋狀體中的外核苷酸酶活性降低及ADO水平降低[7]。雖然這些關(guān)于ADO受體表達的數(shù)據(jù)提示SCH患者的ADO功能降低，但對此還應(yīng)該持懷疑態(tài)度，因為在約50%的SCH患者中并未觀察到A2A受體表達的減少，提示這種狀態(tài)可能僅存在于SCH患者的某種亞型中[8]。據(jù)此，可以提出一種假設(shè)，就是SCH的發(fā)病可能是由A1受體和A2A受體活性之間的不平衡引起的。有研究表明，SCH患者的紋狀體中A2A受體蛋白和mRNA的表達降低，而A1受體的表達沒有發(fā)生改變[8]。然而也有研究指出，在一些SCH患者中觀察到A2A受體表達的上調(diào)，這可能提示，不同患者間ADO功能減退的補償和適應(yīng)機制或?qū)咕癫∷幬镏委煹姆磻?yīng)不同[9]。腺苷脫氨酶(ADA)22G/A基因型的活性低于G/G基因型，其表達可能與較高的ADO濃度有關(guān)，有研究發(fā)現(xiàn)SCH患者的這種基因多態(tài)性頻率顯著降低[10]。盡管ADO參與SCH病理生理機制的研究越來越多，但這些證據(jù)還不足以證實A2A受體多態(tài)性是SCH的危險因素，但A1受體和ADA的遺傳變異是可能的SCH候選標(biāo)志物。

研究表明，丙氯拉嗪和三氟拉嗪對人體P2X7受體活性起到了變構(gòu)和負調(diào)節(jié)的作用，據(jù)此，可以推測抗精神病藥能夠通過抑制P2X7受體來起到治療效果[11]。在動物研究中也得出了類似的結(jié)果，通過藥物阻斷和遺傳沉默P2X7受體，可以減輕SCH動物模型中的SCH樣行為，這些數(shù)據(jù)提示P2X7受體可能參與調(diào)節(jié)SCH的癥狀[12]，然而，編碼P2X7受體基因多態(tài)性卻與SCH的發(fā)生無關(guān)[13]。

嘌呤能系統(tǒng)為SCH的治療提供了一個新的方向，一項開放式臨床試驗表明，氟哌啶醇聯(lián)合雙嘧達莫(一種ADO攝取抑制劑，增加突觸間隙中ADO濃度)治療的患者與單用氟哌啶醇治療的患者相比，聯(lián)合用藥組患者的陽性癥狀有較大改善[14]。另一項聯(lián)合別嘌呤醇(ADO代謝降解抑制劑)治療難治性陽性癥狀患者的研究也獲得了類似的結(jié)果[15]。但是，當(dāng)雙嘧達莫或別嘌呤醇單一用藥時，均未對SCH患者起到治療作用[16，17]。

3 嘌呤能系統(tǒng)與雙相障礙

在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，ADO通過谷氨酸能系統(tǒng)在興奮性神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)的相互作用中起重要作用，用于治療雙相障礙(Bipolar Disorder，BD)的鋰鹽直接靶向腺苷能系統(tǒng)，抑制了外核苷酸酶活性，阻止了ADO的積累[18]。A2A受體與BD的部分癥狀相關(guān)，拮抗A2A受體和敲除A2A受體分別增加了運動動機和目標(biāo)導(dǎo)向行為[19]，此外，A2A受體拮抗作用與咖啡因的喚醒作用相關(guān)，但是A2A受體敲除所產(chǎn)生的效應(yīng)是大腦區(qū)域特異性的，紋狀體中A2A受體敲除影響了習(xí)慣的形成和精神運動活動的增加，而紋狀體外或前腦中A2A敲除時表現(xiàn)為活動減少。在動物模型中，A2A受體激動降低了苯丙胺誘導(dǎo)的運動活動和行為不安，相反，A2A拮抗作用既增加了小鼠的運動行為，也克服了多巴胺受體拮抗誘導(dǎo)的運動活動減少[19]。

嘌呤能系統(tǒng)的調(diào)節(jié)與嚴重的情緒變化有關(guān)，已經(jīng)在BD的個體中發(fā)現(xiàn)遺傳表達以及外周和中央生物標(biāo)志物的改變。有遺傳學(xué)研究也已經(jīng)顯示了BD中的嘌呤能靶點，例如，有研究發(fā)現(xiàn)編碼線粒體DNA的SNP與BD診斷以及BD受試者的腦pH相關(guān)[20]。在分子水平上，研究顯示，躁狂患者的cAMP，蛋白激酶C(PKC)和細胞內(nèi)鈣水平存在改變，這一發(fā)現(xiàn)證實了BD中ADO受體下游信號傳導(dǎo)功能失調(diào)[21]。此外UA也涉及了BD的病理生理學(xué)，特別是沖動性和興奮尋求行為，UA水平也與特定的性狀特征相關(guān)，包括驅(qū)動和去抑制，這兩者在躁狂發(fā)作中都很常見[22]。在急性躁狂發(fā)作中可以觀察到UA水平升高，表明嘌呤能轉(zhuǎn)化增加，且外周UA水平與中心水平呈正相關(guān)[23]。在不同研究中，這些標(biāo)志物的水平與癥狀嚴重程度和躁狂癥狀的改善呈正相關(guān)[24]，但至少有一項研究并未得到陽性結(jié)果[25]。近期一項薈萃分析證實了BD患者的UA水平高于健康對照組，且BD患者的UA水平顯著高于抑郁障礙(Major Depressive Disorder，MDD)患者，相關(guān)的回歸分析指出，年齡和性別的變化可能會減輕BD受試者和MDD受試者的UA差異；不同雙相期的比較顯示，與抑郁期的受試者相比，躁狂或混合發(fā)作期的受試者的UA水平增加，但是這種差異很小，相關(guān)的敏感性分析表明這種差異可能是因為研究間的異質(zhì)性所致；此外，雙相緩解階段的受試者和躁狂或抑郁階段的受試者之間并沒有發(fā)現(xiàn)明顯差異；這些結(jié)果提示UA作為雙相情感障礙狀態(tài)標(biāo)志物的證據(jù)是弱的[26]。

嘌呤能系統(tǒng)為BD提供了一系列潛在的治療靶點，并且針對嘌呤能系統(tǒng)的藥物制劑的臨床試驗已經(jīng)有了陽性結(jié)果，最近的研究結(jié)果強調(diào)了別嘌呤醇治療BD的臨床潛力。一項隨機、雙盲、安慰劑對照試驗顯示，與雙嘧達莫組和安慰劑組相比，別嘌呤醇(600 mg/d)合并鋰鹽組顯著減輕了BD患者的躁狂癥狀[27]。使用別嘌呤醇(300 mg/d)作為鋰鹽和氟哌啶醇的佐劑的類似試驗也顯示出類似的結(jié)果[28]。但有一項研究發(fā)現(xiàn)，在經(jīng)歷急性躁狂發(fā)作的BD患者中，別嘌呤醇組(較低劑量，300 mg/d)和安慰劑組之間沒有顯著差異，然而，這項研究并沒有排除各種情緒穩(wěn)定劑和抗精神病藥的影響[29]。一項4周、雙盲、安慰劑對照試驗顯示，與安慰劑相比，使用別嘌呤醇(300 mg/d)作為丙戊酸鹽的附加治療，顯示出顯著的抗躁狂作用，這與之前的研究結(jié)果相呼應(yīng)，該研究還發(fā)現(xiàn)了較低的UA水平與終點癥狀改善相關(guān)[30]。最近對腺苷調(diào)節(jié)劑與安慰劑對照試驗的系統(tǒng)評價和薈萃分析也支持這些藥物作為雙相躁狂的輔助藥物，特別是別嘌呤醇[31]。

4 嘌呤能系統(tǒng)與抑郁障礙

MDD是由急性或慢性壓力所引起的一種疾病，與下丘腦-垂體-腎上腺軸異常激活所致的糖皮質(zhì)激素水平改變有關(guān)。下丘腦-垂體-腎上腺軸和激素的釋放都受到ADO受體的調(diào)節(jié)，例如，ADO激活A(yù)2受體增加了腎上腺皮質(zhì)酮的合成，而且拮抗A2受體可以阻斷這一作用。A2A受體過表達促進了皮質(zhì)酮水平的改變，增強了突觸可塑性和糖皮質(zhì)激素導(dǎo)致的記憶障礙，這些證據(jù)表明A2A受體特異性參與控制下丘腦-垂體-腎上腺軸并且調(diào)節(jié)糖皮質(zhì)激素的活動[32]。抑制性A1受體和興奮性A2A受體的激活能夠促進谷氨酸能和單胺能系統(tǒng)的突觸調(diào)節(jié)功能，并且與突觸可塑性和神經(jīng)保護作用相關(guān)[33]。

神經(jīng)元A1受體表達增加對轉(zhuǎn)基因小鼠的抑郁樣行為有急性或慢性的改善，而A1受體敲除的小鼠則表現(xiàn)出相反的效應(yīng)，表現(xiàn)為抑郁樣行為的增加[34]。慢性不可預(yù)測壓力(CUS)模型，是一種MDD的動物模型，與皮質(zhì)酮水平升高、海馬回路異常、情緒改變以及記憶能力下降有關(guān)[35]。在CUS模型中，使用選擇性拮抗劑KW6002阻斷A2A受體和A2A受體的基因缺失對MDD的預(yù)防及治療均有效[36]，這表明A2A受體可能是抑郁癥的一種生物標(biāo)志物。

ATP濃度的輕微失衡便可能導(dǎo)致大腦中廣泛的信號變化，并且可能導(dǎo)致行為改變，在社會壓力誘導(dǎo)的MDD動物模型中，反復(fù)社交失敗的動物表現(xiàn)出腦ATP水平降低，通過轉(zhuǎn)基因阻斷星形膠質(zhì)細胞釋放ATP可以誘發(fā)社交失敗小鼠的抑郁樣行為，在補充ATP后則產(chǎn)生了抗抑郁樣作用(強迫游泳試驗中的不動時間減少)[37]。

P2受體的過度活躍與MDD的發(fā)生相關(guān)，最近的一項研究表明，P2受體拮抗劑(PPADS)具有一定的抗抑郁和抗焦慮作用[38]。小膠質(zhì)細胞上的P2X7受體激活能夠促進其釋放與抑郁行為相關(guān)的炎癥標(biāo)志物[39]，P2X7受體拮抗劑則產(chǎn)生了抗抑郁(強迫游泳試驗)和抗焦慮樣作用。除此之外，與野生型動物相比，P2X7受體敲除的小鼠在重復(fù)強迫游泳試驗中顯示出較強的恢復(fù)能力[40]，這種抗抑郁效果可能與白介素-1β釋放的抑制有關(guān)[41]。在基因研究中，P2X7低轉(zhuǎn)錄與MDD相關(guān)，且在自殺者的研究中發(fā)現(xiàn)了較低的mRNA表達[42]，一些研究結(jié)果將rs2230912(P2X7受體基因，Gln460Arg)多態(tài)性與臨床結(jié)果聯(lián)系起來，然而，這些多態(tài)性可能與MDD的嚴重程度相關(guān)，而不是與MDD的風(fēng)險相關(guān)[43]，但這些發(fā)現(xiàn)均表明P2X7受體基因在MDD的病理生理學(xué)中起著潛在的關(guān)鍵作用。另一種可能具有治療重要性的受體是P2Y1受體，該受體由星形膠質(zhì)細胞表達，可以促使星形膠質(zhì)細胞中的鈣通量改變以及促進突觸前多巴胺和谷氨酸的釋放[44]。

嘌呤能系統(tǒng)生物標(biāo)志物包括ATP代謝酶(例如XO，ADA和CD73)、黃嘌呤、UA及其代謝產(chǎn)物。早期的研究顯示腦脊液中的嘌呤代謝物次黃嘌呤和黃嘌呤水平與抑郁癥狀相關(guān)，較低的黃嘌呤水平與抑郁癥狀相關(guān)，這與單胺能系統(tǒng)的激活有關(guān)。一項研究發(fā)現(xiàn)，與健康受試者相比，MDD受試者的血清ADA和XO水平顯著升高。在該研究中，ADA水平升高與疾病的持續(xù)時間呈負相關(guān)，且在抗抑郁治療后ADA水平升高，提示ADA水平可能是MDD的生物標(biāo)志物。此外，XO水平隨著抗抑郁治療而降低，表明MDD中的嘌呤能系統(tǒng)功能失調(diào)受到了藥物干預(yù)的影響[45]。一項關(guān)于治療和未治療MDD患者UA水平的薈萃分析顯示，與健康對照相比，MDD個體的UA水平顯著降低，還指出UA水平受治療狀態(tài)的影響，而不是MDD這個診斷，從而提出了UA水平可能是代表MDD的狀態(tài)標(biāo)志物，但這種關(guān)聯(lián)中涉及到的其他因素的作用以及癥狀嚴重程度和UA水平之間的關(guān)系值得進一步研究[46]。

5 總結(jié)與展望

綜上所述，嘌呤能系統(tǒng)的各種成分參與了精神疾病的發(fā)生發(fā)展，可能是一個很有前途的研究領(lǐng)域。該系統(tǒng)下一步的研究重點可能集中在以下幾個方面：(1)嘌呤能信號傳導(dǎo)與其他神經(jīng)遞質(zhì)、神經(jīng)調(diào)節(jié)劑、神經(jīng)肽和神經(jīng)營養(yǎng)因子之間的相互作用關(guān)系等更為精細的分子機制需要進一步被闡明；(2)需要探索嘌呤能系統(tǒng)的可靠的外周生物學(xué)標(biāo)志物。盡管研究提示UA水平在不同精神疾病中有差異，但受到較小樣本量以及未能嚴格控制的混雜因素的影響，目前并未得到一致的研究結(jié)果；(3)將嘌呤能系統(tǒng)基礎(chǔ)研究所取得的結(jié)果轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用，尚需要進一步的探索。