生物可吸收支架治療冠狀動脈分叉病變的臨床進(jìn)展

奚倩蘭 龔深圳 綜述 陳曉平，2 審校

(1.四川大學(xué)華西臨床學(xué)院研究生院，四川 成都 610000；2.四川大學(xué)華西醫(yī)院心內(nèi)科，四川 成都 610000)

隨著冠心病發(fā)病率的逐年升高，世界范圍內(nèi)經(jīng)皮冠脈介入術(shù)(percutaneous coronary intervention，PCI)病例也隨之增加，其中冠狀動脈分叉病變(coronary bifurcation lesions,CBL)占15%～20%[1]，但由于其存在手術(shù)難度大、邊支血管易閉塞等難題，使之成為PCI的一大挑戰(zhàn)。經(jīng)皮腔內(nèi)冠狀動脈成形術(shù)、裸金屬支架、藥物洗脫支架(drug-eluting stent,DES)及生物可吸收支架(bioresorbable stents,BRS) 被認(rèn)為是PCI的四次革命[2]。盡管目前很好地開展了使用較裸金屬支架具有更低的支架再狹窄發(fā)生率的DES[3]治療CBL；但由于涂層的長期存留所致的慢性炎癥刺激，使支架內(nèi)皮化不完全、纖維組織增生、血小板聚集等，仍存在較高的晚期支架內(nèi)血栓形成風(fēng)險[4-6]，在此情況下，BRS應(yīng)運(yùn)而生。BRS因其具備完全可降解、可吸收并恢復(fù)血管舒張、收縮功能及減少長期支架留置所致炎癥反應(yīng)等優(yōu)點，在CBL的PCI中有著潛在的優(yōu)勢[6]。同時ABSORB-Ⅱ、ABSORB-Ⅲ、ABSORB-Japan及ABSORB-China 等多個臨床隨機(jī)研究已證實了BRS在低、中危冠心病患者中具有與DES相當(dāng)?shù)呐R床安全性和有效性[7-10]。鑒于此，現(xiàn)就BRS的生物學(xué)特性及在CBL治療中的臨床應(yīng)用進(jìn)展進(jìn)行詳細(xì)綜述。

1 BRS

1.1 BRS的主要分類及臨床應(yīng)用

2000年，Tamai等[11]學(xué)者納入15例冠狀動脈病變患者為研究對象，成功植入BRS并隨訪6個月并得出 BRS在PCI中的可行性、安全性及有效性的結(jié)論。同時連續(xù)納入2012—2013年289例患者共計302個分叉病變的GHOST-EU研究[6]中(單支架策略260例、雙支架策略42例)，隨訪1年的靶病變失敗率 (包括心臟死亡、靶血管心肌梗死以及靶病變血運(yùn)重建等)為6.4%，證明了BRS在CBL中應(yīng)用是可行的?，F(xiàn)有的BRS主要包括多聚物可降解支架和金屬合金可吸收支架兩大類，前者以完全生物降解藥物洗脫冠狀動脈支架( bioresorbable vascular scaffold,BVS)為代表，后者以可吸收金屬鎂支架為代表。BVS是一種以左旋聚乳酸為骨架、右旋聚乳酸為涂層、依維莫司為抗增殖藥物的生物可降解支架，被廣泛應(yīng)用于包括ABSORB系列研究在內(nèi)的多項臨床研究中[12-13]。

1.2 BRS的生理特點

BRS因其具備良好的徑向支撐力和傳感力，使其在介入術(shù)后的一段時間內(nèi)，支架保持完整使動脈血管得到機(jī)械性支撐，避免PCI術(shù)后病變回縮及急性閉塞，并可借助洗脫出的藥物(依維莫司等)預(yù)防冠狀動脈再狹窄，而經(jīng)過緩慢降解直至完全吸收后，動脈血管結(jié)構(gòu)及舒縮功能完全恢復(fù)至自然狀態(tài)，避免因金屬支架及聚合物永久存在所致的晚期支架內(nèi)血栓形成、支架局部內(nèi)膜慢性炎癥、金屬支架斷裂等潛在風(fēng)險。同時BRS不引起偽像，不影響PCI后計算機(jī)斷層攝影術(shù)和磁共振成像影像學(xué)隨訪[1]。

目前應(yīng)用于臨床的BRS最小直徑為2.5 mm，同時基于體外臺架實驗研究,Ormiston等[14]提出在保證支架不破裂的情況下，直徑3.0 mm的BRS最多可擴(kuò)張至3.8 mm，然而目前沒有任何生物體內(nèi)的實驗數(shù)據(jù)支持這個觀點。目前認(rèn)為在人體內(nèi)，BRS在原直徑基礎(chǔ)上，最多可擴(kuò)張0.5 mm，并且隨著BRS的類型及規(guī)格的變化而有所不同，因此建議給予冠狀動脈造影、血管內(nèi)超聲或者光學(xué)相干斷層成像來評估針對病變部位選擇合適尺寸的BRS。因此，對使用BRS治療的CBL應(yīng)當(dāng)有選擇性。Brie等[15]推薦不建議使用BRS治療直徑<2.5 mm及近端和遠(yuǎn)端主支血管(main branch,MB)內(nèi)徑差異>0.5 mm的CBL，因需要對近端主支進(jìn)行超限度的擴(kuò)張，存在支架破裂的風(fēng)險。

同時，BRS較DES壁更厚、更寬、支架橫剖面(crossing profile)更大[BVS(1.43 ±0.02) mm vs DES(1.14±0.01)mm,P=0.04)][14]，而支架壁的厚度也與支架植入后血栓再形成率密切相關(guān)[16-17]，因而在植入操作過程中術(shù)者應(yīng)當(dāng)意識到其較DES脆性更高、傳送更為困難。

2 BRS治療CBL的臨床應(yīng)用進(jìn)展

2.1 單支架策略是BRS治療CBL的主要策略

冠狀動脈分叉是指臨近或者位于血管分支開口，管腔存在≥50%狹窄，可同時或單獨累計冠狀動脈主支、分支的病變，可依據(jù)其累計部位分為病變累及分支的真分叉病變和病變不累及分支的非真性分叉病變，支架策略主要有在MB植入支架而分支血管行/不行球囊擴(kuò)張的單支架策略及主、分支血管均植入支架的雙支架策略[C擠壓系列支架術(shù)(Classic crush、DK-crush、Mini-crush、Step-crush)及C褲裙系列支架術(shù)(經(jīng)典及改良cullotte)、T系列支架術(shù)(經(jīng)典及改良T支架術(shù))、V系列支架術(shù)等]。大量的基于DES的臨床隨機(jī)試驗證明必要性單支架策略因其療效較優(yōu)、手術(shù)操作簡單、曝光時間短、并發(fā)癥發(fā)生率低、材料和費(fèi)用低等優(yōu)勢是目前CBL的首選手術(shù)方式[1,18]，除非病變復(fù)雜(嚴(yán)重真分叉病變、主要血管分叉病變等)需避免手術(shù)邊支血管閉塞“丟失”時，需考慮選擇性雙支架策略[1]。同樣，對于BRS治療CBL術(shù)式選擇亦是如此，Kawamoto等[18]研究者隨訪了132例在2012—2014年間采用BRS治療CBL的患者，平均隨訪時間為12個月，沒有患者出現(xiàn)支架內(nèi)血栓形成，而必要性單支架組 (n=99)較雙支架組 (n=23)出現(xiàn)較低的主要心血管不良事件發(fā)生率( 9.5% vs 11.2%，P=0.91)及較低的病變部血管再形成率(5.5% vs 11.2%，P=0.49)。但值得注意的是，使用BRS治療CBL時需注意到與DES相比其獨特的生理特性：支架大小、支架可擴(kuò)張度、支架脆性及可傳送性等。

2.2 BRS植入后邊支閉塞及圍手術(shù)期心肌梗死并發(fā)癥值得關(guān)注

基于目前使用的BRS較DES更厚、更寬的生理特性，BRS植入治療CBL后邊支閉塞及圍手術(shù)期心肌梗死等并發(fā)癥值得關(guān)注。一項納入5 583例患者(BRS組n=3 261 vs DES組n=2 322)、平均隨訪2年的薈萃分析研究發(fā)現(xiàn)BRS組較DES有更高的邊支閉塞發(fā)生率(BRS 2.4% vs DES 0.7%，P<0.000 1)[19]，同樣的 ABSORB EXTEND研究中，Muramatsu等[20]也得出了BRS比DES會帶來更高的邊支閉塞發(fā)生率(BRS 6.0% vs DES 4.1%，P=0.09)的結(jié)論，而與之相反的是，ABSORB-Ⅱ研究[7]得出依維莫司洗脫金屬支架會帶來更高的邊支閉塞發(fā)生率 (BRS 5.3% vs DES 7.6%，P=0.07)，在圍術(shù)期心肌梗死發(fā)生率方面(檢測指標(biāo)肌酸激酶大于正常值上限2倍以上)，BRS和DES沒有明顯統(tǒng)計學(xué)差異(ABSORB EXTEND 5.5% vs 3.8%，P=0.51；ABSORB-Ⅱ 5.2% vs 1.9%，P=0.14;Absorb BRS vs Xience DES)[7,20]。但Kawamoto等[21]對BRS和西羅莫司洗脫金屬支架的傾向匹配研究得出BRS植入帶來更高的圍手術(shù)期心肌梗死發(fā)生率的結(jié)果(Absorb BRS 13.1% vs 西羅莫司洗脫金屬支架 7.5%，P=0.05)。因此術(shù)者們應(yīng)當(dāng)認(rèn)識到在BRS完全降解前，可能存在較高的邊支閉塞及圍手術(shù)期心肌梗死風(fēng)險。

2.3 主支植入BRS后的近端優(yōu)化技術(shù)和球囊對吻擴(kuò)張技術(shù)

近端優(yōu)化技術(shù)，即應(yīng)用大直徑的短非順應(yīng)性球囊(最好為球型球囊)對分叉脊以近的血管行高壓后擴(kuò)張以獲得良好的支架擴(kuò)張和貼壁情況的技術(shù)，在治療CBL中對于確保支架在MB貼壁良好及輔助邊支植入導(dǎo)絲的重要技術(shù)，操作過程中應(yīng)逐步增加釋放支架球囊的壓力(在達(dá)到命名壓力前每5 s升高 2 atm)，達(dá)到命名壓力后持續(xù)30 s或更長時間[1]。與此同時，術(shù)者需要注意擴(kuò)張不應(yīng)超過BRS擴(kuò)張的最大限度，避免出現(xiàn)支架破裂的現(xiàn)象。目前已有的研究證據(jù)表明在對于主支跨邊支植入支架的單支架策略中，球囊對吻擴(kuò)張(kissing balloon inflation,KBI)技術(shù)并沒有明顯的獲益，而在雙支架策略中，較多研究發(fā)現(xiàn)植入支架后行KBI有較多獲益，Crush技術(shù)中KBI可降低邊支再狹窄(HR1.79,P<0.01)；雙對吻Crush技術(shù)中進(jìn)行2次KBI，與標(biāo)準(zhǔn)Crush技術(shù)相比，可明顯減少主要心臟不良事件 (11.4%vs 24.4%,P=0.02)[22]。Culotte技術(shù)中，KBI可有效降低再狹窄(OR0.37,P=0.07)，機(jī)制可能是在于修復(fù)了球囊和支架通過MB支架側(cè)孔后造成的主支支架嚴(yán)重變形，同時可使主支支架至少一個網(wǎng)梁突入到分支血管開口內(nèi)，使支架膨脹完全并更好地覆蓋分叉嵴，從而降低再狹窄率。與此同時，KBI亦存在可導(dǎo)致支架變形、支架涂層破壞、支架破裂、邊支血管夾層等風(fēng)險，因此，Kawamoto等[23]推薦對于即時單支架植入BRS治療CBL時應(yīng)避免KBI，除非邊支受累時運(yùn)用Mini-最終對吻球囊擴(kuò)張，即是雙支架植入術(shù)時，最終對吻球囊擴(kuò)張應(yīng)當(dāng)被施行以使支架異位及BRS在MB變形的可能性降至最低。

2.4 分叉夾角大小及兩分支直徑差異是雙支架術(shù)式選擇的關(guān)鍵

現(xiàn)臨床上雙支架策略以擠壓式和褲裙式支架術(shù)使用最為廣泛，而T或改良T支架僅適合于“T”型分叉病變，但尚未證明何種術(shù)式具有絕對優(yōu)勢。目前認(rèn)為分叉夾角大小及兩分支直徑差異是雙支架術(shù)式選擇的兩大關(guān)鍵。當(dāng)分叉遠(yuǎn)角較大(>70°)，呈“T”分叉病變時，首選T或改良T支架術(shù)；當(dāng)分叉遠(yuǎn)角較小、呈“Y”分叉病變時，可選擠壓式或褲裙式雙支架術(shù)，尤其是DK-Mini-Crush、DK-Mini-Culotte等。當(dāng)兩分支血管直徑差異較小(<0.5 mm)時，可選擇擠壓式或褲裙式雙支架術(shù)；當(dāng)兩分支血管直徑差異較大(≥0.5 mm)時，首選改良擠壓式或褲裙式雙支架術(shù)如DK-Mini-Crush、DK-Mini-Culotte，次選經(jīng)典擠壓式雙支架術(shù)、經(jīng)典褲裙式雙支架術(shù)或其他雙支架術(shù)[24-25]。

2.5 雙支架策略中支架方案選擇目前尚存爭議

目前BRS應(yīng)用于CBL的雙支架策略中主要有BRS+BRS及BRS+DES兩種方案。但不論哪種方案，均建議MB植入BRS，分支選擇DES或BRS。究竟哪種方案更優(yōu)，目前尚無定論。有文獻(xiàn)報道在同時運(yùn)用Culotte和Mini-crush技術(shù)時對邊支植入DES而MB植入BRS將帶來更低主要心臟不良事件發(fā)生率，而雙BRS則會增加支架堵塞及過度重疊的風(fēng)險[26]。目前備受關(guān)注且正在進(jìn)行的COBRA研究[27]則是一項單中心、隨機(jī)對照臨床試驗，該研究納入了60例真性CBL的患者，隨機(jī)分成BRS+DES組及雙BRS改良“T”術(shù)式組，運(yùn)用血管造影及光學(xué)相關(guān)斷層成像隨訪30個月，以最小管腔直徑為觀察終點，隨訪結(jié)果暫未公布。值得注意的是，由于BRS本身生理特性所致，選擇雙BRS治療CBL時僅適用于邊支直徑≥2.5 mm的分叉病變。

2.6 BRS植入后需更高強(qiáng)度抗血小板治療

相較于目前廣泛使用的第二代DES，BRS更厚(150～200 μm)，支架/血管比值較大，Muramatsu等[20]報道BRS比依維莫司洗脫金屬支架會帶來更高的邊支閉塞發(fā)生率(BRS 6.0% vs DES 4.1%，P=0.09)，一項納入ABSORB-China、ABSORB-Japan、ABSORBⅡ、ABSORBⅢ、EVERBIOⅡ及TROFIⅡ的一項薈萃分析[28]表明，與依維莫司DES相比，在支架內(nèi)血栓形成方面BRS組更高(OR=1.99,95%CI1.00～3.98，P=0.05)，因此BRS植入術(shù)后更高強(qiáng)度的抗血小板聚集治療可能會增加心血管獲益。

3 展望

盡管目前BRS在CBL中的應(yīng)用的研究數(shù)據(jù)較少，但已有的臨床研究及實際應(yīng)用經(jīng)驗均預(yù)示著BRS在CBL中廣泛的應(yīng)用前景。隨著技術(shù)的進(jìn)步，BRS材料設(shè)計的優(yōu)化，更薄、支撐力更強(qiáng)、降解速度更穩(wěn)定的可吸收支架正在被研制及試驗中。同時更多的大規(guī)模臨床試驗結(jié)果也會讓BRS治療CBL的臨床療效更確切及術(shù)式更統(tǒng)一。BRS最終能替代藥物洗脫金屬支架還有很長一段路程需要走，在此之前，術(shù)者應(yīng)當(dāng)針對CBL的不同類型及具體病變情況優(yōu)化手術(shù)策略，盡量減少術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生。

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