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    心臟遺傳性離子通道病的非藥物治療進(jìn)展

    2018-02-12 02:49:28張焱綜述王炎秦瑾吳剛汪道文審校
    心血管病學(xué)進(jìn)展 2018年2期
    關(guān)鍵詞:心外膜遺傳性離子通道

    張焱 綜述 王炎 秦瑾 吳剛 汪道文 審校

    (1.華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院心血管內(nèi)科,湖北 武漢 430030;2.武漢大學(xué)人民醫(yī)院心血管內(nèi)科,湖北 武漢 430060)

    心臟遺傳性離子通道病(cardiac heredity ion channelopathy,CHICP)是由心臟特定的基因異常所致的離子通道功能失調(diào)所引起的一組疾病,如長(zhǎng)QT綜合征(long QT syndrome,LQTS)、短QT綜合征、Brugada綜合征(Brugada syndrome,BrS)、兒茶酚胺敏感型多形性室性心動(dòng)過(guò)速(cateeholaminergic polymorphic ventricular tachycardia,CPVT)、致心律失常性右心室心肌病(arrhythmogenic right ventricular cardiomyopathy,ARVC)等。自1995年Curran等發(fā)現(xiàn)了LQTS的基因及分子機(jī)制后,基因異常引起的CHICP受到了廣泛關(guān)注。隨著相關(guān)研究的深入,大量臨床研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)CHICP多以猝死和心臟驟停為首發(fā)臨床表現(xiàn),是心臟結(jié)構(gòu)和冠狀動(dòng)脈正常的青年人發(fā)生心源性猝死(sudden cardiac death,SCD)的常見(jiàn)病因,并且其發(fā)病率呈逐年遞增趨勢(shì)。其起病急、病情兇險(xiǎn)的特點(diǎn)使得恰當(dāng)治療方案的選擇成為其良好預(yù)后的關(guān)鍵。目前,基因檢測(cè)已廣泛應(yīng)用于臨床,用于評(píng)估患者的風(fēng)險(xiǎn)、指導(dǎo)臨床抗心律失常藥物治療,并甄別攜帶者。雖然抗心律失常藥物仍是許多CHICP及心律失常的首選治療方案,但由于單純藥物治療通常控制欠佳及其致心律失常的不良反應(yīng),非藥物治療如植入型心律轉(zhuǎn)復(fù)除顫器(implantable cardioverter defibrillator,ICD)器械植入、射頻導(dǎo)管消融術(shù)及左側(cè)星狀神經(jīng)節(jié)(left stellate ganglion,LSG)切除術(shù)等逐漸受到國(guó)際心臟病學(xué)界的高度關(guān)注,并已成為非常重要的可選治療方案?,F(xiàn)就目前關(guān)于CHICP的非手術(shù)治療方案加以綜述。

    1 CHICP的ICD治療

    已經(jīng)有數(shù)個(gè)報(bào)告證實(shí),對(duì)于有SCD事件發(fā)生的遺傳性離子通道病,ICD植入不僅可以有效拯救患者的生命,也能很好地預(yù)防SCD[1-2],雖然就長(zhǎng)期而言并沒(méi)有明顯改善死亡率;但是可以明顯減少住院率[3],是遺傳性離子通道病治療的重要保證和環(huán)節(jié)。

    盡管對(duì)于多數(shù)遺傳性離子通道病,藥物治療能有效控制心臟事件的發(fā)生率;但是因?yàn)閱渭兯幬镏委熆刂魄芳鸭八幬锏闹滦穆墒СP圆涣挤磻?yīng),ICD的植入也被納入了標(biāo)準(zhǔn)治療。研究發(fā)現(xiàn),約半數(shù)的CPVT患者植入ICD后,隨訪2年,均記載到ICD適當(dāng)放電。對(duì)于BrS患者來(lái)說(shuō),ICD植入是唯一有效預(yù)防BrS猝死的措施[4]。在ARVC患者中ICD作為二級(jí)預(yù)防有70%~74%的恰當(dāng)放電率進(jìn)而可以預(yù)防SCD。

    那么,ICD的植入究竟是否就是一個(gè)完美的方案呢?有研究表明對(duì)于ARVC患者來(lái)說(shuō)ICD治療最大挑戰(zhàn)是疾病的進(jìn)展,相關(guān)基因的變異導(dǎo)致橋粒蛋白缺陷進(jìn)而引起心肌細(xì)胞漸進(jìn)性丟失,最終被纖維-脂肪所代替,從而ICD無(wú)法感知心室R波。在BrS患者中,ICD對(duì)T波及室上性心動(dòng)過(guò)速的過(guò)度感知會(huì)導(dǎo)致錯(cuò)誤放電[5]。除了這些,ICD還有一些公認(rèn)的缺點(diǎn)[6-7],譬如ICD植入患者終因電池耗竭亦面臨著再次手術(shù)的問(wèn)題,還有,在青少年群體中,ICD植入相關(guān)的并發(fā)癥明顯增多(包括電極斷裂、移位、感染、不合適的放電和電風(fēng)暴等),而且有時(shí)候太過(guò)頻繁的放電,盡管是適當(dāng)?shù)?,?duì)患者心理影響卻是災(zāi)難性的[8-9],從而惡化了生活質(zhì)量并加劇死亡[10]。最終約有48%的患者需要再次手術(shù),這無(wú)形也會(huì)加重患者的心理和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān),特別是在全民醫(yī)保尚不完善的中國(guó),顯得尤為嚴(yán)峻。

    有學(xué)者通過(guò)對(duì)植入ICD的歐洲LQTS患者進(jìn)行了回顧性研究,分析了校正QT間期(特別是超過(guò)500 ms)、性別、暈厥史和基因型(特別是SCN5A)等相關(guān)危險(xiǎn)因子,結(jié)果發(fā)現(xiàn)對(duì)于無(wú)癥狀的SCN5A突變患者,無(wú)其他相關(guān)危險(xiǎn)因子并存時(shí),無(wú)需植入ICD。BrS患者如果僅有BrS樣心電圖改變而無(wú)任何癥狀,也不是ICD植入和一級(jí)預(yù)防的指征[11]。

    所以,ICD在遺傳性離子通道病患者中的應(yīng)用規(guī)范、治療時(shí)機(jī)及人群的選擇,仍需要大樣本的成本效益分析和反復(fù)論證。

    2 導(dǎo)管消融遺傳性離子通道病觸發(fā)灶的誘發(fā)策略研究

    至今,已經(jīng)有數(shù)個(gè)報(bào)告證實(shí),對(duì)于LQTS/BrS/CPVT/ARVC患者的觸發(fā)病灶消融,可以顯著減少患者的室性心動(dòng)過(guò)速/心室顫動(dòng)事件發(fā)作,減少甚至完全避免ICD放電。

    采用消融觸發(fā)灶的策略,是目前全球的電生理醫(yī)師都面臨的一個(gè)共同困難,多數(shù)患者的觸發(fā)灶不穩(wěn)定,難以通過(guò)日常的電生理檢查程序誘發(fā)和識(shí)別。即使在平素發(fā)作較多,已經(jīng)能準(zhǔn)確判定和確定的觸發(fā)灶,當(dāng)該患者進(jìn)入電生理手術(shù)室后,常規(guī)方案也不能誘發(fā)該觸發(fā)灶的發(fā)作,導(dǎo)致射頻導(dǎo)管消融術(shù)者無(wú)法準(zhǔn)確靶向定位和確定消融是否成功。

    近期有學(xué)者報(bào)道,對(duì)于BrS患者,平素發(fā)作已經(jīng)明確記錄的觸發(fā)灶,在射頻導(dǎo)管消融術(shù)中常規(guī)誘發(fā)困難,采用鼻胃管內(nèi)空氣注射誘發(fā)病灶并成功消融[12-13]。此外,作者近年在導(dǎo)管消融中成功采用β受體阻滯劑誘發(fā)室性期前收縮和室性心動(dòng)過(guò)速:在對(duì)非離子通道病導(dǎo)致的室性期前收縮/室性心動(dòng)過(guò)速,日常頻發(fā)4~5萬(wàn)次/d,進(jìn)入手術(shù)室無(wú)發(fā)作,給予isoprenaline誘發(fā)無(wú)效的患者,給予β受體阻滯劑艾司洛爾成功誘發(fā)室性心動(dòng)過(guò)速并成功消融[14]。

    上述誘發(fā)成功僅見(jiàn)于少數(shù)個(gè)別病例報(bào)道中,未形成標(biāo)準(zhǔn)化誘發(fā)策略,因此可以應(yīng)用惡性心律失常大數(shù)據(jù)平臺(tái)進(jìn)行上述誘發(fā)策略及新型誘發(fā)策略的研究。對(duì)于SCD的觸發(fā)者,其誘發(fā)條件和非離子通道病室性期前收縮/室性心動(dòng)過(guò)速有類似機(jī)制,區(qū)別在于遺傳性離子通道病上述觸發(fā)灶可以導(dǎo)致惡性事件。因此,要在非離子通道室性期前收縮/室性心動(dòng)過(guò)速消融中研究各種誘發(fā)策略的效率和針對(duì)性,同時(shí)在遺傳性離子通道病研究和比較上述誘發(fā)策略的效率和適用條件。

    3 導(dǎo)管消融遺傳性離子通道病觸發(fā)灶的消融策略研究

    對(duì)于有SCD事件發(fā)生的離子通道病,多項(xiàng)研究證實(shí),對(duì)病灶局部的基質(zhì)進(jìn)行消融可以顯著改善患者預(yù)后,減少ICD放電事件,平均5年內(nèi)減少至70%無(wú)放電事件[15]。

    目前的實(shí)踐指南認(rèn)為射頻消融是BrS患者 Ⅱb級(jí)預(yù)防治療措施。在ARVC患者中,射頻消融則用于短期控制患者室性心動(dòng)過(guò)速電風(fēng)暴,減輕室性心動(dòng)過(guò)速負(fù)擔(dān),改善ARVC患者的生活質(zhì)量[16-17]。

    國(guó)內(nèi)外學(xué)者近幾年就相關(guān)標(biāo)測(cè)技術(shù)及靶點(diǎn)進(jìn)行了多項(xiàng)嘗試。Morita等[18]通過(guò)對(duì)BrS患者進(jìn)行右室流出道(right ventricular outflow tract,RVOT)心內(nèi)膜及心外膜標(biāo)測(cè),發(fā)現(xiàn)RVOT游離壁前壁心外膜面存在慢傳導(dǎo)、低電壓、碎裂電位區(qū)域,通過(guò)對(duì)RVOT心外膜前壁進(jìn)行片狀消融,相對(duì)于心內(nèi)膜消融可以更有效控制BrS的癥狀。Sunsaneewitayakul等[12]通過(guò)非接觸式球囊標(biāo)測(cè)發(fā)現(xiàn),RVOT在QRS波群后也就是J點(diǎn)后60 ms以上存在晚除極現(xiàn)象,通過(guò)對(duì)該區(qū)域進(jìn)行心內(nèi)膜消融可以達(dá)到改良BrS臨床癥狀的目的。Saha等[19]報(bào)道了一例將心內(nèi)膜和心外膜結(jié)合用于消融基底異常、低電壓、碎裂晚電位在RVOT的BrS患者,在后期的41個(gè)月的隨訪過(guò)程中患者未再發(fā)室性心動(dòng)過(guò)速/心室顫動(dòng),這是目前所有文獻(xiàn)中隨訪期最長(zhǎng)未再發(fā)電風(fēng)暴的病例。有學(xué)者采用Carto系統(tǒng)和壓力導(dǎo)管,標(biāo)測(cè)BrS的發(fā)病基質(zhì),異常電圖區(qū)域按下列標(biāo)準(zhǔn)定義:電壓≤1 mV、分裂電位、多電位具有20 ms以上的等電位線分割、在QRS波終末有超過(guò)80 ms或晚發(fā)的電位。手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率低,約2%的患者有血性心包積液。國(guó)內(nèi)也曾報(bào)道一例經(jīng)導(dǎo)管局灶消融成功消除短QT綜合征的多頻率室性心動(dòng)過(guò)速、心室顫動(dòng)的病例,隨訪2年,患者病情穩(wěn)定,未再發(fā)室性心律失常。Sumitomo等[20]也發(fā)現(xiàn)CPTV多起源于右室或左室流出道,此為射頻導(dǎo)管消融術(shù)治療CPTV提供了可能性。相對(duì)來(lái)說(shuō),僅有一小部分的LQST患者有射頻消融成功的報(bào)道[21]。

    盡管射頻消融治療ARVC的急性成功率為60%~90%,隨后3~5年的隨訪過(guò)程中,室性心動(dòng)過(guò)速的復(fù)發(fā)率為50%~70%,并導(dǎo)致SCD,這可能與ARVC疾病本身的進(jìn)展有關(guān)。最新的研究證明ARVC患者的正常心室細(xì)胞被致密纖維脂肪組織取代引起的折返,是ARVC的發(fā)病機(jī)制,而這種病理改變多出現(xiàn)在廣泛心外膜基底,因此,心內(nèi)膜消融輔以心外膜消融能較好地使患者免于心律失常的窘境,大部分的患者都能完全控制室性心動(dòng)過(guò)速,并在短期及中期隨訪中呈現(xiàn)較高生存率[22-24]。近幾年來(lái),在BrS患者的電生理檢查過(guò)程中,也發(fā)現(xiàn)RVOT及右室游離壁心肌,尤其是心外膜心肌除極異常,將這些目標(biāo)基質(zhì)作為導(dǎo)管消融治療BrS的靶點(diǎn)和區(qū)域,有可能實(shí)際完全治愈BrS[25-27];但是這種廣泛消融是否會(huì)影響右心室功能或者消融瘢痕是否會(huì)誘發(fā)多形性室性心動(dòng)過(guò)速仍是一個(gè)疑問(wèn),所以仍需廣泛收集多中心遺傳性離子通道病患者心內(nèi)電生理檢查結(jié)果,找尋這些患者較為精確的異常電生理基質(zhì)區(qū)域,探究病灶基質(zhì)采用電壓或電圖標(biāo)準(zhǔn)的合適程度,并比較不同消融策略(完全均質(zhì)化消融、隔離策略或者是去通道化策略)、消融術(shù)(病灶早期采用內(nèi)膜消融或者是直接內(nèi)外膜聯(lián)合消融)的安全性、成功率及并發(fā)癥。

    4 遺傳性離子通道病的外科手術(shù)治療

    遺傳性離子通道病的外科手術(shù)治療主要包括如下方法:(1)LSG外科切除術(shù);(2)LSG阻滯術(shù)。Collura等報(bào)告采用視頻輔助的胸腔鏡手術(shù),切除LSG治療LQTS和CPVT均取得顯著效果。

    LSG切除通過(guò)減少左心交感神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)腎上腺素能刺激而發(fā)揮多重抗心律失常效應(yīng),包括減少心臟去甲腎上腺素釋放、增加心室顫動(dòng)閾值和抑制室性心律失常?,F(xiàn)有研究認(rèn)為在LQST患者中LSG切除術(shù)可作為ICD植入后的補(bǔ)充方案,它可以減少室性心動(dòng)過(guò)速事件從而減少ICD放電頻率。在CPTV患者中,盡管藥物治療能有效控制CPTV患者心臟事件發(fā)生率,但對(duì)藥物控制不好的患者,仍需要考慮使用非藥物療法,如LSG切除術(shù),或與ICD合用。Schwartz[28]在LSG切除術(shù)后174例患者、隨訪近8年的研究中發(fā)現(xiàn),每例患者年均事件下降91% (P<0.001),其有效性和良好的依從性也為長(zhǎng)期治療特別是對(duì)青少年患者提供了可供選擇的方案。Wilde等[29]對(duì)3例均為RYR2的不同突變、藥物或ICD控制效果欠佳從而給予LSG切除的CPVT青年患者,隨訪2~30年發(fā)現(xiàn)效果顯著,無(wú)室性心動(dòng)過(guò)速發(fā)作和ICD 放電。

    當(dāng)然,因?yàn)橥饪剖中g(shù)對(duì)于遺傳性離子通道病的相關(guān)研究較少,LSG切除術(shù)在中國(guó)LQTS患者中的合理應(yīng)用,仍需要更大樣本的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

    5 遺傳性離子通道病的其他非手術(shù)治療

    有相關(guān)報(bào)道提及干細(xì)胞移植和基因治療也有望用于遺傳性離子通道病的治療;但是仍有許多亟待解決的倫理和技術(shù)問(wèn)題。

    綜上所述,雖然藥物對(duì)于大多數(shù)遺傳性離子通道病是有效的,但因?yàn)槠溆行源嬖谝欢ǖ木窒蓿移錁O大可能的致心律失常的不良反應(yīng),越來(lái)越多的非藥物治療等被廣泛應(yīng)用于臨床,并有大量的臨床研究論證了其有效性及優(yōu)勢(shì)。關(guān)于非藥物治療策略人群和干預(yù)時(shí)機(jī)的選擇仍需惡性心律失常大樣本平臺(tái)進(jìn)行分析探討,為中國(guó)相關(guān)領(lǐng)域指南或?qū)<夜沧R(shí)的制定提供理論支持,從而進(jìn)一步指導(dǎo)臨床治療。

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