高尿酸血癥與心房顫動(dòng)的研究進(jìn)展

李明輝 孫麗 綜述 李悅 審校

(哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心內(nèi)科，黑龍江 哈爾濱 150001)

目前，全球?qū)⒔? 350萬(wàn)人患有心房顫動(dòng)，心房顫動(dòng)成為最常見的心律失常之一，在不同類型的心律失常中，心房顫動(dòng)因其對(duì)心血管疾病死亡率和發(fā)病率有顯著影響而備受關(guān)注。年齡、性別、風(fēng)濕性心臟病、高血壓、充血性心力衰竭、甲狀腺功能亢進(jìn)、慢性腎病以及糖尿病被認(rèn)為是心房顫動(dòng)的危險(xiǎn)因素。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)高尿酸血癥與心房顫動(dòng)的發(fā)生密切相關(guān)，高尿酸血癥患者心房顫動(dòng)的發(fā)生率顯著增加，且罹患卒中、心力衰竭、癡呆的風(fēng)險(xiǎn)亦增加。盡管尿酸致心房顫動(dòng)發(fā)生的病理生理機(jī)制仍不明確，但現(xiàn)有證據(jù)表明炎癥和氧化應(yīng)激是高尿酸血癥患者發(fā)生心房顫動(dòng)的重要機(jī)制[1-2]。

1 高尿酸血癥與心房顫動(dòng)的相關(guān)性

Letsas等[3]在橫斷面研究中指出血清尿酸濃度的增加與永久性心房顫動(dòng)存在正相關(guān)，且陣發(fā)性心房顫動(dòng)的發(fā)生率與尿酸水平存在顯著的濃度依賴性[4]。此外橫斷面及隊(duì)列研究的meta分析也證實(shí)高尿酸與心房顫動(dòng)關(guān)系密切[5]。研究發(fā)現(xiàn)，高尿酸血癥患者外科手術(shù)后發(fā)生心房顫動(dòng)風(fēng)險(xiǎn)增加(OR=3.137，95%CI1.873～5.256，P<0.05)，血尿酸水平≥655 mg/L，敏感度91.4%，特異性84.2%，因此，血尿酸水平的測(cè)定可以提高冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)后心房顫動(dòng)預(yù)測(cè)的敏感性和特異性[6]。此外，研究證實(shí)高血壓、心力衰竭、血液透析、缺血性心肌病、睡眠呼吸暫停綜合征及2型糖尿病等臨床病理狀態(tài)下，高尿酸血癥與心房顫動(dòng)也存在關(guān)系[7-12]。高尿酸血癥導(dǎo)致左房體積增大，參與左房重構(gòu)，可能是尿酸參與心房顫動(dòng)發(fā)生的病理學(xué)基礎(chǔ)[13]。

高尿酸血癥患者發(fā)生心房顫動(dòng)的風(fēng)險(xiǎn)存在性別特異性，Suzuki等[14]報(bào)道尿酸顯著增加男性和女性的心房顫動(dòng)發(fā)生率，但在調(diào)整多種心血管危險(xiǎn)因素后發(fā)現(xiàn)，高尿酸血癥與女性患者心房顫動(dòng)的發(fā)生具有相關(guān)性，而與男性患者心房顫動(dòng)的發(fā)生無(wú)關(guān)。社區(qū)動(dòng)脈粥樣硬化風(fēng)險(xiǎn)研究表明，高尿酸水平與心房顫動(dòng)風(fēng)險(xiǎn)增高正相關(guān)，特別是在非裔美國(guó)婦女中更為突出[4]，但是其潛在的機(jī)制仍不清楚。血流介導(dǎo)內(nèi)皮功能研究表明，高尿酸血癥與絕經(jīng)后婦女的血管內(nèi)皮功能障礙有關(guān)；但與絕經(jīng)前婦女的血管內(nèi)皮功能無(wú)關(guān)。該研究提示尿酸可作為女性血管內(nèi)皮功能障礙的危險(xiǎn)標(biāo)志物，因此，尿酸可能是絕經(jīng)后婦女包括心房顫動(dòng)在內(nèi)心血管疾病發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[15]。

2 高尿酸血癥致心房重構(gòu)機(jī)制

異位局灶的快速?zèng)_動(dòng)發(fā)放是心房顫動(dòng)發(fā)生的觸發(fā)因素，而心房重構(gòu)是心房顫動(dòng)得以持續(xù)存在并維持的因素。心房重構(gòu)包括電重構(gòu)、結(jié)構(gòu)重構(gòu)、自主神經(jīng)系統(tǒng)重構(gòu)等方面。電重構(gòu)是指離子通道表達(dá)改變和動(dòng)作電位持續(xù)時(shí)間的縮短，即有效不應(yīng)期的縮短以及心房傳導(dǎo)速度的減慢。電重構(gòu)時(shí)外向鉀通道的表達(dá)增加、鈣通道表達(dá)的減少以及鈉離子通道的減少導(dǎo)致心房不應(yīng)期的縮短，心房?jī)?nèi)傳導(dǎo)速度減慢，最終導(dǎo)致單向傳導(dǎo)阻滯，由此建立心房可折返電路，心房肌質(zhì)網(wǎng)鈣釋放異常引起去極化后延遲。結(jié)構(gòu)重構(gòu)導(dǎo)致左心房擴(kuò)大，有利于心房顫動(dòng)的發(fā)生和維持[16]。心房結(jié)構(gòu)的改變可能會(huì)減慢傳導(dǎo)速度，從而允許折返。此外，心房顫動(dòng)本身促進(jìn)心房重構(gòu)，即心房顫動(dòng)誘發(fā)心房顫動(dòng)。研究認(rèn)為血清尿酸水平升高可增加氧化應(yīng)激，并直接損傷內(nèi)皮功能，同時(shí)促進(jìn)增生和促進(jìn)炎癥反應(yīng)進(jìn)一步加重。心房顫動(dòng)的發(fā)病機(jī)制中，心房電重構(gòu)和結(jié)構(gòu)重構(gòu)是重要的進(jìn)程，而氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)是心房顫動(dòng)發(fā)生的重要因素。

2.1 炎癥

越來(lái)越多的研究證據(jù)表明心房顫動(dòng)患者心臟中存在炎癥反應(yīng)，例如：與竇性心律患者相比，心房顫動(dòng)患者左心耳組織中CD45、CD68陽(yáng)性巨噬細(xì)胞表達(dá)明顯，CD3陽(yáng)性T細(xì)胞表達(dá)減少。心房纖維化通過(guò)阻斷纖維束的連續(xù)性從而引起心房傳導(dǎo)障礙，導(dǎo)致心房顫動(dòng)的發(fā)生[17]。 另有研究證實(shí)血清尿酸通過(guò)免疫性反應(yīng)介導(dǎo)心房肌內(nèi)皮細(xì)胞的直接損傷，同時(shí)促進(jìn)炎癥反應(yīng)進(jìn)一步加重，促進(jìn)心房肌細(xì)胞跨膜電位的不穩(wěn)定性[18]。Chao等[13]發(fā)現(xiàn)，與竇性心律患者相比，高尿酸血癥合并心房顫動(dòng)患者體內(nèi)高敏C反應(yīng)蛋白水平升高、胰島素抵抗顯著以及左心房?jī)?nèi)徑更大，這些研究表明炎癥的激活和胰島素抵抗可能參與高尿酸與左心房擴(kuò)大的病理過(guò)程。

研究發(fā)現(xiàn)腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)的激活與心房炎癥相關(guān)[19]。給予小鼠血管緊張素Ⅱ，發(fā)現(xiàn)其心房組織中存在CD11b、CD18整合素依賴的中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)[20]，血管緊張素Ⅱ可以通過(guò)激活血管緊張素Ⅱ受體刺激促炎性細(xì)胞因子(如白介素-6、白介素-8及腫瘤壞死因子)的產(chǎn)生。盡管尿酸和心房肌細(xì)胞RAAS的關(guān)系尚無(wú)研究報(bào)告；但大量的實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明，尿酸可以激活循環(huán)和心臟中局部的RAAS，Yu等[21]報(bào)道，尿酸上調(diào)血管緊張素原細(xì)胞和血管緊張素受體表達(dá)，增加血管緊張素轉(zhuǎn)化酶活化，使血管緊張素Ⅱ水平升高。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白阻斷劑及抗氧化劑可以使上述情況得到改善。另一方面，Corry等[22]發(fā)現(xiàn)，尿酸刺激大鼠血管平滑肌細(xì)胞增殖以及血管緊張素Ⅱ的產(chǎn)生，該過(guò)程可以被絲裂原活化蛋白激酶抑制劑PD9859抑制。同時(shí)尿酸也可通過(guò)組織腎素-血管緊張素系統(tǒng)增加血管平滑肌細(xì)胞的氧化應(yīng)激。此外，有報(bào)道稱高尿酸血癥大鼠腎素mRNA表達(dá)增加?？傊?，研究表明尿酸可能通過(guò)絲裂原活化蛋白激酶途徑激活循環(huán)中腎素-血管緊張素系統(tǒng)而引起心血管疾病。臨床上，血管緊張素受體拮抗劑氯沙坦具有降低尿酸的作用，并被證明能顯著減少心房顫動(dòng)的發(fā)生，氯沙坦聯(lián)合降尿酸藥物可能通過(guò)對(duì)RAAS的抑制作用進(jìn)一步降低心房顫動(dòng)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)[23]。

2.2 氧化應(yīng)激

黃嘌呤氧化還原酶是尿酸代謝的關(guān)鍵酶，同時(shí)也是活性氧族的重要來(lái)源。有報(bào)道表明黃嘌呤氧化還原酶在人體心房?jī)?nèi)超氧自由基生成中起關(guān)鍵作用[24]。心房顫動(dòng)時(shí)左心房和左心耳內(nèi)超氧自由基產(chǎn)生增多。NADPH氧化酶和黃嘌呤氧化還原酶活性的增加有利于左心耳超氧自由基的產(chǎn)生，超氧自由基及其活性代謝產(chǎn)物參與心房顫動(dòng)發(fā)生的病理生理過(guò)程，如血栓形成、炎癥和組織重構(gòu)。犬心房起搏心房顫動(dòng)致左室功能障礙動(dòng)物模型研究表明：使用黃嘌呤氧化酶抑制劑——?jiǎng)e嘌醇可以預(yù)防心房顫動(dòng)的發(fā)生，其機(jī)制可能是通過(guò)抑制心房電與結(jié)構(gòu)重構(gòu)減少起搏心房顫動(dòng)犬心房易損性[25]。使用別嘌醇治療后，可顯著降低高尿酸小鼠血尿酸水平，降低心臟組織中黃嘌呤氧化還原酶活性，同時(shí)抑制心肌細(xì)胞肥大、心肌氧化應(yīng)激以及間質(zhì)纖維化等。此外使用別嘌醇還可改善由于S6激酶生長(zhǎng)信號(hào)通路激活所導(dǎo)致的心房舒張松弛功能障礙并通過(guò)抑制轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β信號(hào)通路改善間質(zhì)纖維化及抑制巨噬細(xì)胞的極化[26]。

2.3 細(xì)胞內(nèi)尿酸蓄積引起心肌病理改變

大量的實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明，細(xì)胞內(nèi)較高濃度尿酸可通過(guò)激活特定途徑導(dǎo)致不同類型細(xì)胞發(fā)生病理改變。尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白對(duì)細(xì)胞內(nèi)尿酸鹽濃度的調(diào)節(jié)起關(guān)鍵作用，確定尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白在何種類型細(xì)胞中的表達(dá)非常重要。尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白不僅在腎小管上皮細(xì)胞中表達(dá)，而且在血管平滑肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、脂肪細(xì)胞以及胰島β細(xì)胞都有表達(dá)，其中，人體近端腎小管尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白在血清尿酸水平調(diào)節(jié)中發(fā)揮重要作用。小鼠心房肌細(xì)胞表達(dá)三種轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白即URATv1、ABCG2和 MRP4，而人類胚胎干細(xì)胞來(lái)源的心肌細(xì)胞至少表達(dá)URATv1、ABCG2、MRP4及MCT9.55四種尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白[27]。除心肌細(xì)胞，上述四種轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白通常還在小鼠其他組織中表達(dá)，如腦、腸、胰腺、肝臟、骨骼肌和血管平滑肌細(xì)胞。表明該蛋白存在的普遍性和重要性，因此，未來(lái)高尿酸血癥的治療可通過(guò)干預(yù)尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白活性而降低細(xì)胞內(nèi)尿酸濃度。

尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的激活使尿酸在細(xì)胞內(nèi)蓄積，并且與血管平滑肌細(xì)胞增殖中C反應(yīng)蛋白的表達(dá)和NO產(chǎn)生受損有關(guān)，上述情況可能在使用尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑丙璜舒后得到改善。高尿酸血癥與2型糖尿病關(guān)系密切，有研究報(bào)道尿酸可以激活核因子κB以及腺苷酸活化蛋白激酶和細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶信號(hào)通路，導(dǎo)致胰腺β細(xì)胞功能障礙[18,28]。使用尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑可以阻斷該效應(yīng)。Zhi等[29]報(bào)道，在體內(nèi)和體外條件下，當(dāng)細(xì)胞暴露于高尿酸時(shí)，心肌細(xì)胞由于氧化應(yīng)激增加而出現(xiàn)胰島素抵抗。

最近研究發(fā)現(xiàn)，尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的抑制對(duì)高尿酸血癥患者心肌離子通道存在間接作用。使用乳腺癌耐藥蛋白多藥轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制劑阻斷尿酸外排轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白ABCG2增加細(xì)胞內(nèi)尿酸蓄積，胞內(nèi)尿酸鹽通過(guò)氧化應(yīng)激和細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白1/2通路的激活產(chǎn)生細(xì)胞損傷。尿酸可增加小鼠心房肌細(xì)胞Kv1.5通道蛋白表達(dá)，導(dǎo)致超快速延遲整流鉀電流的增加從而引起心房動(dòng)作電位縮短。使用苯溴馬隆抑制尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，減少細(xì)胞內(nèi)尿酸水平，從而抑制尿酸所增加的Kv1.5蛋白表達(dá)。使用抗氧化劑N-乙酰半胱氨酸或NADPH氧化酶抑制劑夾竹桃麻素可以逆轉(zhuǎn)尿酸介導(dǎo)Kv1.5通道的表達(dá)，表明該效應(yīng)是由氧化應(yīng)激產(chǎn)生的，細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白1/2通路作為尿酸介導(dǎo)活性氧的部分下游信號(hào)通路[27]。

3 降尿酸藥物對(duì)心房顫動(dòng)的作用

高尿酸血癥治療主要使用秋水仙堿以及黃嘌呤氧化還原酶的競(jìng)爭(zhēng)性抑制劑如別嘌呤醇。Singhal等發(fā)現(xiàn)秋水仙堿可使衰竭的心臟心房重構(gòu)逆轉(zhuǎn)以及抑制心房顫動(dòng)的發(fā)生。雖然越來(lái)越多的證據(jù)表明嘌呤代謝在心房顫動(dòng)發(fā)生中起一定作用；但是具體機(jī)制尚未明確。秋水仙堿對(duì)治療痛風(fēng)的作用機(jī)理也并未明確。另一方面，高血尿酸反映上調(diào)黃嘌呤氧化酶活性，導(dǎo)致活性氧的增加，最終可能會(huì)引發(fā)心臟組織損傷。尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白作為細(xì)胞內(nèi)尿酸濃度調(diào)節(jié)器在該過(guò)程發(fā)揮重要作用。氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)介導(dǎo)的心房重構(gòu)為心房顫動(dòng)發(fā)生提供條件，使用別嘌醇、夾竹桃麻素或者N-乙酰半胱氨酸減少氧化應(yīng)激可能減少心房顫動(dòng)發(fā)生。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑——氯沙坦不僅可抑制人胚胎腎293細(xì)胞URAT1的活性，減少尿酸的重吸收，還可降低URAT1 mRNA的量。氯沙坦可能通過(guò)降低尿酸水平以及對(duì)RAAS的抑制作用進(jìn)一步降低心房顫動(dòng)發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。

4 展望

綜上，高尿酸血癥作為心房顫動(dòng)獨(dú)立危險(xiǎn)因素的研究較多、證據(jù)較充足，但關(guān)于降低心房顫動(dòng)患者血清尿酸水平能否抑制心房顫動(dòng)發(fā)生發(fā)展以及降低心房顫動(dòng)發(fā)生率的研究尚需進(jìn)一步開展。通過(guò)降低心房肌細(xì)胞內(nèi)尿酸蓄積，抑制心房炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激，防治心房結(jié)構(gòu)和電重構(gòu)，減少心房顫動(dòng)的發(fā)生。因此，尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白作為治療靶點(diǎn)可能成為降低心房顫動(dòng)風(fēng)險(xiǎn)的另一種選擇。

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