碳酸氫鈉及托拉塞米在預(yù)防造影劑腎病方面的研究進(jìn)展

王光亮 楊泉 曲華清 綜述 洪濤 霍勇 審校

(1.北京大學(xué)國際醫(yī)院心內(nèi)科，北京 102206；2.北京大學(xué)第一醫(yī)院心內(nèi)科，北京 100034)

1 背景

對比劑導(dǎo)致的腎損傷通常被稱為對比劑腎病，是院內(nèi)急性腎衰竭的首要誘因，占院內(nèi)獲得性腎衰竭的10%以上。很大一部分急性腎衰竭是因?yàn)閄射線-血管造影過程中應(yīng)用了對比劑，其中危害最大的就是經(jīng)皮冠狀動脈介入診療。經(jīng)皮冠脈介入術(shù)(PCI)術(shù)后急性腎損傷在醫(yī)學(xué)上有多種定義方法：最通用的是在排除其他腎損傷原因前提下，術(shù)后48～72 h相對基礎(chǔ)肌酐值升高25%或者絕對值增加44.2 μmol/L。 急性腎損傷的流行病學(xué)發(fā)病率依據(jù)不同的定義從2%～10.5%，同時也取決于患者因素和對比劑因素。影響對比劑腎病的因素包括年齡、性別、低體重、預(yù)先的腎功能不全、糖尿病、貧血、充血性心力衰竭和其他影響腎功能的疾病，造影劑的因素包括容量和性狀(滲透壓、離子性、黏度)。對比劑導(dǎo)致的急性腎損傷，可以延長住院時間，增加患病率、死亡率和醫(yī)療花費(fèi)，尤其是在那些已經(jīng)存在腎功能不全的患者。PCI術(shù)后急性腎衰竭幾乎全部發(fā)生在那些具有慢性腎臟疾病或左心功能不全的患者。慢性腎衰竭和心功能不全可以作為危險因素，有效地預(yù)測遠(yuǎn)期死亡率，也最有可能被用來解釋術(shù)后急性腎衰竭與遠(yuǎn)期死亡率之間的關(guān)系。雖然多方面研究聚焦預(yù)防造影劑誘導(dǎo)的急性腎損傷(CI-AKI)，包括足夠的普通鹽溶液術(shù)前水化、應(yīng)用乙酰半胱胺酸、控制對比劑用量、避免應(yīng)用高滲性離子對比劑；但是目前只有圍手術(shù)期水化得到了普遍應(yīng)用。因此急需更多的有效對策來避免CI-AKI。

2 碳酸氫鈉在預(yù)防造影劑腎病方面的研究進(jìn)展

造影劑腎病(CIN)是影像學(xué)檢查的重要并發(fā)癥之一，尤其是慢性腎臟病患者。它也是急性腎損傷的常見原因之一，發(fā)病機(jī)制被認(rèn)為是氧自由基和高滲脅迫對腎髓質(zhì)的影響。據(jù)報道，在酸性環(huán)境中，超氧化物的產(chǎn)生最為活躍。檸檬酸鈉是一種堿化尿液的藥物。Abouzeid等[1]的研究發(fā)現(xiàn)，檸檬酸鈉和碳酸氫鈉均可以有效地降低冠狀動脈造影和PCI患者CIN的發(fā)病率。通過本研究發(fā)現(xiàn)，堿化尿液可以有效地預(yù)防CIN的發(fā)生。碳酸氫鈉水溶液呈輕度堿性，可以提高腎組織局部的pH值至中性或偏堿性而堿化尿液，從而減輕氧自由基和過氧化物對腎臟的損傷，且氧自由基和過氧化物對腎小管的損傷通常是在酸性環(huán)境中產(chǎn)生。Menen等[2]研究發(fā)現(xiàn)，與氯化鈉相比，采用碳酸氫鈉水化可以堿化尿液，減少自由基生成，降低造影劑對腎臟的損傷，更有效地保護(hù)腎功能。在缺血或阿霉素引起的動物急性腎衰竭模型中，預(yù)先使用碳酸氫鈉較使用氯化鈉對腎臟的保護(hù)作用更佳[3]。鄒芳琴等[4]的meta分析顯示，碳酸氫鈉水化在減少CIN發(fā)生方面優(yōu)于氯化鈉。Komiyama等[5]的研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合應(yīng)用碳酸氫鈉和維生素C可用于預(yù)防慢性腎臟病患者的PCI后CIN的發(fā)生。Solomon等[6]研究入組行造影劑診療的391例腎小球?yàn)V過率<45 mL/(min·1.73m2)的患者，被隨機(jī)分為高劑量的碳酸氫鈉輸液組和氯化鈉水化組，兩組患者在6個月內(nèi)的死亡事件、透析事件或者腎小球?yàn)V過率和CI-AKI指標(biāo)均未見明顯差異。Huber等[7]的研究發(fā)現(xiàn)，用碳酸氫鈉水化較生理鹽水水化可減少造影劑誘導(dǎo)的腎損害。Dong等[8]的研究發(fā)現(xiàn)，用碳酸氫鈉水化顯示在預(yù)防CI-AKI方面明顯有獲益，主要表現(xiàn)在降低血清肌酐和估算的腎小球?yàn)V過率的變化。研究證據(jù)表明，碳酸氫鈉水化降低CI-AKI的發(fā)生，鼓勵更精心設(shè)計的隨機(jī)對照試驗(yàn)。唐勇等[9]的研究發(fā)現(xiàn)，伴有腎功能不全的急性冠脈綜合征患者行PCI術(shù)前、術(shù)后應(yīng)用質(zhì)量分?jǐn)?shù)1.25%碳酸氫鈉注射液進(jìn)行水化治療，可有效預(yù)防CIN的發(fā)生，改善患者遠(yuǎn)期預(yù)后。鄒芳琴等[4]的meta分析顯示與氯化鈉相比，造影前使用碳酸氫鈉可顯著減少CIN的發(fā)生率；但也提出了仍需進(jìn)一步更多大規(guī)模、高質(zhì)量的臨床研究。

3 托拉塞米在預(yù)防CIN方面的研究進(jìn)展

3.1 腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)在對比劑急性腎損傷中所起的作用

盡管CI-AKI的病理機(jī)制目前還不是很清楚，但是多項(xiàng)證據(jù)顯示它與直接腎臟毒性、氧化應(yīng)激、缺血損傷、腎小管阻塞和腎內(nèi)血管收縮及可能的后續(xù)炎癥反應(yīng)相關(guān)。在CI-AKI的發(fā)生過程中，對比劑可以使很多物質(zhì)影響腎臟內(nèi)的血流，如激活腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)、使內(nèi)皮素增加、應(yīng)激性氧化物質(zhì)增多。腎素、血管緊張素和內(nèi)皮素已經(jīng)在實(shí)驗(yàn)室急性腎損傷的模型中被證實(shí)，是潛在導(dǎo)致腎內(nèi)血管收縮的物質(zhì)。Larson等[10]已經(jīng)成功制作出，通過給予大劑量的對比劑造成急性腎衰竭的動物模型。在動物模型中他們發(fā)現(xiàn)，低鈉會加重對比劑注射后腎血管收縮的反應(yīng)程度和持續(xù)時間，腎內(nèi)的腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)阻滯劑可以使腎血管收縮反應(yīng)時間縮短。已經(jīng)有證據(jù)顯示，碘克沙醇導(dǎo)致氧化應(yīng)激增加并使腎外部髓質(zhì)血管中一氧化氮產(chǎn)生減少，進(jìn)而導(dǎo)致腎外部髓質(zhì)血管收縮合并對血管緊張素Ⅱ的敏感性增加[11]。RAS亢進(jìn)能夠?qū)е鲁銮蛐用}收縮，與此同時雖然能夠增加擴(kuò)血管物質(zhì)前列腺素的合成，但整體上腎內(nèi)血管阻力還是穩(wěn)定地略有增加。Sendeski等[12]觀察到血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的血管收縮，在對比劑導(dǎo)致腎臟血管收縮的基礎(chǔ)上，會進(jìn)一步使腎髓質(zhì)血管收縮加重或使腎髓質(zhì)灌注暫停。已經(jīng)有眾多數(shù)據(jù)顯示，RAAS是主要的誘導(dǎo)腎損傷的因素之一。RAS中，尤其是血管緊張素Ⅱ，通過血管緊張素Ⅱ 1型受體、轉(zhuǎn)化生長因子-β受體、表皮細(xì)胞生長因子受體介導(dǎo)腎損傷并廣泛影響血管鈣化和重塑，間接調(diào)節(jié)炎癥和細(xì)胞反應(yīng)[13]，它的促炎癥作用可以導(dǎo)致炎癥因子的黏附，同時在腎功能減退時，一些纖維生長因子亦達(dá)到高峰[14]。在危重癥白人患者的急性腎損傷的發(fā)生發(fā)展過程中，血管緊張素轉(zhuǎn)化酶插入基因型被確定為一個重要的危險因素，對比劑腎病也被確認(rèn)為是危險因素[15]。在多種動物模型中，醛固酮、類固醇激素也被報道，通過激活鹽皮質(zhì)激素受體參與腎損傷，包括腎炎、氧化應(yīng)激、纖維化、系膜細(xì)胞增生、足細(xì)胞損傷[16-21]。

綜上，RAAS可能在對比劑介導(dǎo)的腎臟異常灌注導(dǎo)致腎毒性的發(fā)生中起了重要作用。

理論上RAAS可以被血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑、鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑抑制。有證據(jù)表明，RAAS阻滯劑對PCI術(shù)后患者的腎功能具有潛在的保護(hù)作用。一個大規(guī)模的前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，收集數(shù)據(jù)庫中7 230例接受冠狀動脈介入的患者，ACEI使那些腎小球?yàn)V過率<60 mL/min的患者CI-AKI的風(fēng)險降低了39%[22]。ACEI優(yōu)先擴(kuò)張出球小動脈，因此可以通過減少腎臟濾過分?jǐn)?shù)，進(jìn)而增加腎臟髓質(zhì)血流。ACEI有可能緩解對比劑造成腎臟髓質(zhì)血流的減少。血管緊張素Ⅱ抑制劑預(yù)防血管收縮和活性氧產(chǎn)生，并能增加一氧化氮的合成量及增強(qiáng)一氧化氮的生物活性[23]。鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑(依普利酮)可以改善腎間質(zhì)的纖維化、腎小管萎縮和炎癥反應(yīng)，并逆轉(zhuǎn)過氧化物酶增殖受體-γ和轉(zhuǎn)化生長因子-β/胞質(zhì)遞質(zhì)信號的表達(dá)[24]。

綜上，推測RAAS阻滯劑可以用來緩解造影劑導(dǎo)致的急性腎損傷。

3.2 托拉塞米在RAAS上反映出的特性

托拉塞米是髓袢利尿劑。袢利尿劑可以減少髓質(zhì)的需氧量，抑制髓質(zhì)袢小管管腔細(xì)胞膜上的Na+-K+-Cl-泵。因此，及時注射髓袢利尿劑可能減輕腎損傷，降低急性腎衰竭的嚴(yán)重程度。同時，髓袢利尿劑還有額外的好處是使急性腎衰竭患者的尿量增加，從而進(jìn)一步協(xié)助調(diào)控體液、酸堿度和血鉀。托拉塞米不僅是一種有效的髓袢利尿劑，同時也有保鉀作用。由于其抗醛固酮效應(yīng)，用托拉塞米作為利尿劑就類似用速尿(呋塞米)加抗醛固酮作用的藥物(安體舒通)[25]。一個隨機(jī)開放研究表明，患者應(yīng)用阿佐塞米以后血漿去甲腎上腺素水平增加；但應(yīng)用托拉塞米后去甲腎上腺素水平仍保持不變，同時在托拉塞米組血漿醛固酮水平顯著下降[26]。動物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，大鼠腎臟的細(xì)胞質(zhì)組分中托拉塞米以劑量依賴的方式抑制醛固酮與其受體結(jié)合，而呋塞米沒有這種效應(yīng)?？傊谒幚韺W(xué)上托拉塞米可以通過其抗醛固酮作用來抑制RAAS。基于這些觀察和實(shí)驗(yàn)，RAAS可能在對比劑腎病的發(fā)生發(fā)展過程中，通過引起異常腎臟灌注等機(jī)制造成腎臟損傷；而托拉塞米能夠通過抗醛固酮作用抑制RAAS，所以預(yù)測托拉塞米可以用來預(yù)防對比劑急性腎損傷。更重要的是在體外實(shí)驗(yàn)中，發(fā)現(xiàn)人類血管內(nèi)皮和腎小管上皮細(xì)胞可以在托拉塞米作用下，明顯增加血管擴(kuò)張劑前列腺素、前列環(huán)素的分泌[27]。托拉塞米可以降低腎臟皮質(zhì)和髓質(zhì)前列腺素降解酶的活性，使血漿中前列腺素和前列環(huán)素的水平升高，進(jìn)而介導(dǎo)腎內(nèi)血管擴(kuò)張，改善腎臟血流。很多研究已經(jīng)顯示，前列腺素可以通過對抗對比劑急性腎損傷來保護(hù)腎臟[28]。

在老齡化時代，隨著冠心病的流行趨勢，越來越多的對比劑被用于臨床，對比劑急性腎損傷已經(jīng)成為了PCI的一項(xiàng)重要障礙。作者猜測可能會提供一個有效的、可行的和符合成本效益的策略，用來預(yù)防對比劑急性腎損傷的發(fā)生。靜脈給予托拉塞米，可能在未來成為理想的預(yù)防劑，可能與其他策略如適當(dāng)?shù)膰中g(shù)期水化和其他腎臟保護(hù)劑的組合，用于對比劑急性腎損傷的預(yù)防。翟婷婷等[29]的meta分析顯示，RAS阻滯劑可增加接受血管造影術(shù)患者的CIN發(fā)生率，RAS阻滯劑可促進(jìn)腎功能不全患者CIN的發(fā)生。因此迫切需要大的、隨機(jī)的、高質(zhì)量的對照試驗(yàn)，深入探討托拉塞米的急性腎損傷的預(yù)防作用。Yuan等[30]的研究發(fā)現(xiàn)，使用利尿劑可增加CI-AKI風(fēng)險。他們考慮可能的原因是圍手術(shù)期使用利尿劑會使腎血流量減少并使對比劑在血液中的濃度升高；但文章中并未明確指出所用利尿劑為呋塞米還是托拉塞米。應(yīng)用造影劑后如要應(yīng)用利尿劑，應(yīng)注意減少對血容量的影響，或者應(yīng)用利尿劑前應(yīng)適當(dāng)增加水化的液體入量，避免出量大于入量的情況發(fā)生。

4 小結(jié)

在院內(nèi)發(fā)生的急性腎損傷中，對比劑導(dǎo)致的急性腎損傷扮演著重要角色。然而目前只有術(shù)前水化作為普遍的預(yù)防措施。發(fā)病機(jī)制被認(rèn)為是氧自由基和高滲脅迫對腎髓質(zhì)的影響。研究發(fā)現(xiàn)，堿化尿液可以有效地預(yù)防CIN的發(fā)生。碳酸氫鈉水溶液呈輕度堿性，可提高腎組織局部的pH值至中性或偏堿性而堿化尿液，從而減輕氧自由基和過氧化物對腎臟的損傷，且氧自由基和過氧化物對腎小管的損傷通常是在酸性環(huán)境中產(chǎn)生。一些研究顯示RAAS可能通過導(dǎo)致腎臟異常灌注和其他機(jī)制發(fā)揮腎毒性作用。托拉塞米作為髓袢利尿劑，可以通過抗醛固酮作用抑制RAAS。因此推斷托拉塞米可能可以預(yù)防急性腎損傷。靜脈注射托拉塞米可能在未來可以作為一種預(yù)防對比劑急性腎損傷的手段，可能可以同時合并其他策略例如術(shù)前水化或其他腎臟保護(hù)措施。水化預(yù)防CIN已經(jīng)得到公認(rèn)；但是隨著醫(yī)療人工成本的增加，需要尋找出更加簡便易行有效的方法來進(jìn)行CIN的預(yù)防。大量的水化可能會加重部分患者的心力衰竭，輔以托拉塞米可以減輕心臟的液體負(fù)荷。大量的研究顯示，碳酸氫鈉及托拉塞米可以增加預(yù)防CIN的作用，并且目前碳酸氫鈉片及托拉塞米片均已上已多年。本文通過對碳酸氫鈉及托拉塞米的既往研究進(jìn)行綜述，以期望未來在這一領(lǐng)域可以更深一步地探討增加飲水量輔以口服碳酸氫鈉片及托拉塞米片，既可以比靜脈注射生理鹽水減少人工成本，又可以有效地增加預(yù)防CIN的效果。

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