抗腫瘤治療相關(guān)性冠狀動脈疾病的研究進展

張若溪 楊爽 綜述 于波 審校

(哈爾濱醫(yī)科大學附屬第二醫(yī)院心內(nèi)科，黑龍江 哈爾濱 150086)

腫瘤和心血管疾病是中國主要的兩種導致死亡的疾病。隨著相關(guān)領(lǐng)域科學技術(shù)的發(fā)展及臨床診療水平的提高，腫瘤幸存者數(shù)目增加，但心血管疾病，尤其是冠心病是世界上最常見的死亡原因之一[1]。目前，針對腫瘤在心血管領(lǐng)域影響的研究，主要集中在兩方面：一方面是對心肌毒性、血壓、心肌缺血的直接損傷；另一方面是腫瘤患者生活方式改變、化療等帶來的間接損傷。

同時，分子病理學的最新研究發(fā)現(xiàn)，冠狀動脈粥樣硬化可能是最常見的慢性、多系統(tǒng)性、炎癥性疾病[2]。炎癥反應(yīng)貫穿了冠狀動脈粥樣硬化發(fā)生和發(fā)展的整個過程，在斑塊的發(fā)生、進展、破裂過程中起到至關(guān)重要的作用。值得注意的是很多的基礎(chǔ)、臨床和流行病學的研究已證實，炎癥是一個明確可以導致腫瘤的危險因素。自身免疫性疾病，例如自身免疫性腸病，與結(jié)腸癌的發(fā)病密切相關(guān)，又例如空中的刺激性物質(zhì)，如石棉、PM2.5等，可顯著增加胸膜間皮瘤或者肺癌的風險。這些是典型的炎癥導致癌癥發(fā)病的例子。最近研究表明，某些具有抗腫瘤和抗炎雙重療效的免疫抑制劑應(yīng)用于腎移植術(shù)后患者，在降低排斥反應(yīng)發(fā)生的同時，可預防移植術(shù)后惡性腫瘤的發(fā)生，甚至具有一定治療作用，從而提高腎移植患者的長期生存率[3]?；谝陨险J識，抗腫瘤手段通過抗炎及免疫抑制途徑治療冠狀動脈粥樣硬化相關(guān)疾病已引起人們的廣泛重視。

1 非甾體類抗炎藥

非甾體類抗炎藥(NSAIDs)因其化學式中無甾環(huán)，而又具有解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎等作用，故此得名。阿司匹林是NSAIDs的代表藥物，有近百年的臨床應(yīng)用歷史。主要應(yīng)用于緩解輕度或中度疼痛，亦用于感冒、流感等發(fā)熱疾病的退熱，風濕痛的治療等。由于大量基礎(chǔ)性及臨床試驗研究結(jié)果表明阿司匹林對血小板聚集有抑制作用，能預防血栓形成，故此阿司匹林在冠心病的防治中一直扮演重要的基石作用，并被列入國內(nèi)外眾多冠心病防治指南。近年來有研究[4-5]證實，阿司匹林具有抗腫瘤發(fā)生的作用。Chen等[6]研究發(fā)現(xiàn)，阿司匹林能抑制自由基-過氧亞硝酸鹽(HNO3)對DNA的裂解作用；減少具有強氧化作用的羥自由基(·OH)形成，上述物質(zhì)能降解DNA，故而起到保護DNA的作用。阿司匹林不僅可預防DNA損傷，而且對已損傷的DNA具有修復作用。Goel等[7]研究證明，阿司匹林能誘導結(jié)腸癌細胞中的某些DNA錯配修復蛋白，如hMLH1、hMSH2、hMSH6及hPMS2的高表達，將約60%的腫瘤細胞滯留于細胞分裂初始的G0或G1階段，其中hMLH1和hMSH2的高表達能誘導相關(guān)腫瘤細胞的凋亡。Dibra等[8]的研究也證明，阿司匹林能誘導腫瘤細胞X射線修復交叉互補基因3(XRCC3)表達上調(diào)及其相關(guān)蛋白的高表達。

2 糖皮質(zhì)激素

糖皮質(zhì)激素是機體重要的免疫調(diào)節(jié)激素，是目前臨床上應(yīng)用最廣泛的抗炎和免疫抑制劑。Gaunitz等[9]研究表明，糖皮質(zhì)激素可影響肝癌細胞的谷氨酰胺合成酶的轉(zhuǎn)錄及轉(zhuǎn)錄后的表達水平。國內(nèi)亦有研究指出[10-11]，地塞米松能夠不依賴糖皮質(zhì)激素受體，發(fā)揮快速抑制細胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(extracellular regulated protein kinases，ERK)活性的作用，抑制乳腺癌細胞的增殖。Ouatas等[12]研究證實，針對人的轉(zhuǎn)移乳腺癌細胞，地塞米松和醋酸甲羥孕酮能提高轉(zhuǎn)移抑制基因上調(diào)，具有引導抑制轉(zhuǎn)移相關(guān)蛋白表達的作用。

Ribichini等[13]研究表明與金屬裸支架相比，經(jīng)皮冠脈介入術(shù)后系統(tǒng)性應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可顯著降低支架內(nèi)再狹窄的發(fā)生率，針對炎癥通路的靶向治療可能成為防止支架術(shù)后再狹窄及降低晚期支架內(nèi)血栓危險的有效方法。該研究實驗動物于頸動脈植入冠狀動脈支架，術(shù)后連續(xù)應(yīng)用潑尼松42 d，病理揭示免疫抑制劑能明顯減少支架小梁處巨噬細胞的浸潤，促進支架處血管內(nèi)皮化，減少炎癥反應(yīng)及支架處血栓形成。

3 雷帕霉素

雷帕霉素(rapamycin，RAPA，RPM)，又名sirolimus，屬大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，起初RAPA被研究作為低毒性的真菌抑制劑，1977年發(fā)現(xiàn)RAPA具有免疫抑制作用，1989年開始把RAPA作為器官移植的抗排斥反應(yīng)的新藥進行試用。RAPA可阻斷T淋巴細胞及其他細胞由G1期至S期的進程，對多種自身免疫性疾病有顯著療效，在器官移植術(shù)后表現(xiàn)出良好的抗排斥反應(yīng)活性，且臨床副作用較小。近年來又發(fā)現(xiàn)其兼有抗腫瘤及協(xié)助其他抗腫瘤藥物放大抗腫瘤細胞的作用，是一種具有抗腫瘤作用的免疫抑制劑。

RAPA的抗腫瘤作用機制主要表現(xiàn)為以下幾個方面：(1)RAPA通過其靶蛋白(mTOR)信號通路抑制腫瘤細胞從 G1到S期的分裂進程，將腫瘤細胞滯留于 G1期，使其不能進行DNA 復制，進而抑制腫瘤細胞的分裂[14]。(2)RAPA可促進腫瘤細胞的自噬作用、改變腫瘤細胞生長的微環(huán)境，進而誘導腫瘤細胞凋亡[15]。(3)RAPA能抑制腫瘤的新生血管生成，抑制血管內(nèi)皮生長因子介導的血管內(nèi)皮增殖[16]。(4)RAPA能影響腫瘤細胞對能量的合成和利用[17]。

RAPA的抗增殖作用可用于冠狀動脈支架的涂層，以防止冠狀動脈球狀囊血管成形術(shù)可能形成的再狹窄。RAPA配制于聚合物涂層中緩控釋放，可用于冠狀動脈介入治療愈合期治療。幾個大型的臨床研究已證明，使用雷帕霉素洗脫支架的患者與使用裸金屬支架的患者相比，其再狹窄率更低，從而能減少重復手術(shù)的概率。

4 紫杉醇

紫杉醇是目前已發(fā)現(xiàn)的最優(yōu)秀的天然抗癌藥物，不僅對普通抗癌藥物已經(jīng)耐藥的一些晚期腫瘤具有較好的效果，而且對于多種臨床惡性腫瘤的直接療效也十分顯著[18]。目前已廣泛用于肺鱗癌、肺腺癌、乳腺癌、睪丸胚胎癌、卵巢癌、惡性胸腺癌、部分頭頸癌、膽囊癌、食道癌、非小細胞肺癌、淋巴瘤、膀胱癌、生殖細胞癌、頭頸癌等腫瘤的治療，特別是晚期卵巢癌的治療[19]。紫杉醇可通過作用于巨噬細胞，促進腫瘤壞死因子-α、白介素-1、α干擾素、β干擾素的釋放，對腫瘤細胞起直接殺傷或間接抑制作用[20]。通過對紫杉醇耐藥的MCF-7乳癌細胞、大鼠前列腺癌R3277細胞的研究證實，核因子κB/IκBα信號通路決定著腫瘤細胞對紫杉醇作用的敏感性[21]，紫杉醇可通過激活核因子κB而誘導細胞凋亡。

Boston Scientific Corporation的Taxus藥物釋放冠狀動脈支架系統(tǒng)(TAXUSTM)，是一種預先安裝在球囊導管上的藥物洗脫支架，在支架的金屬小梁上覆蓋有可向冠狀動脈血管內(nèi)皮勻速釋放紫杉醇藥物的聚合物載體涂層。紫杉醇通過多種通路抑制支架內(nèi)平滑肌細胞過度增殖所導致的再狹窄，聚合物載體以涂層的方式貼附在金屬支架上，置入后涂層載體內(nèi)的藥物以接近零級釋放的效果作用于血管微環(huán)境中。國際注冊的隨機、雙盲、多中心臨床研究TAXUSTMⅡ結(jié)果表明，針對入選的536例患者，TAXUSTM在降低再狹窄率方面具有安全性和有效性。

5 甲氨蝶呤

甲氨蝶呤、葉酸類似物已被廣泛應(yīng)用于治療類風濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、移植物抗移植后宿主病。同時也被用于治療白血病、絨毛膜癌、頭頸部癌癥。甲氨蝶呤的免疫抑制效應(yīng)是通過阻斷四氫葉酸依賴細胞代謝的步驟，直接抑制炎癥細胞分泌和生產(chǎn)細胞因子。此外，作為細胞毒性劑，甲氨蝶呤可以抑制炎癥細胞擴散和誘導細胞凋亡[22-23]。既往有研究表明[24]，由于甲氨蝶呤的抗炎作用，接受其治療的類風濕性關(guān)節(jié)炎患者的心血管死亡率較低。Naranjo等[25]研究同樣提示4 363例類風濕性關(guān)節(jié)炎患者在其延長使用甲氨蝶呤、來氟米特、柳氮磺胺吡啶、糖皮質(zhì)激素等藥物的療程后，其罹患心血管疾病的危險顯著降低。Zhang等[26]的研究顯示在實驗動物中應(yīng)用光學相干斷層成像及病理學、分子生物學驗證甲氨蝶呤可明顯減少支架內(nèi)新生動脈粥樣硬化的發(fā)生及發(fā)展。

6 硫嘌呤

硫嘌呤屬于抑制嘌呤合成途徑的細胞周期特異性藥物，通過負反饋作用抑制酰胺轉(zhuǎn)移酶，因而阻止1-焦磷酸-5-磷酸核糖基-5-磷酸核糖轉(zhuǎn)為1-氨基-5-磷酸核糖(PRA)的過程，干擾了嘌呤核苷酸合成的起始階段；化學結(jié)構(gòu)與次黃嘌呤相似，因而能競爭性地抑制次黃嘌呤的轉(zhuǎn)變過程，抑制復雜的嘌呤物間的相互轉(zhuǎn)變，即能抑制次黃嘌呤核苷酸轉(zhuǎn)為腺嘌呤核苷酸及次黃嘌呤核苷酸轉(zhuǎn)為黃嘌呤核苷酸、鳥嘌呤核苷酸的過程，同時本品還抑制輔酶I(NAD+)的合成，并減少了生物合成DNA所必需的脫氧三磷酸腺苷及脫氧三磷酸鳥苷，抑制腫瘤細胞增殖。硫嘌呤對處于S期的腫瘤細胞敏感，不僅能抑制腫瘤細胞DNA的合成，而且對RNA的合成亦有輕度的抑制作用。

Ruiter等[27]報道證實其新型6-巰基嘌呤生物可吸收聚合物涂料涂層支架可抑制支架內(nèi)再狹窄和減輕支架處局部炎癥反應(yīng)，同時刺激內(nèi)皮細胞覆蓋支架小梁促進內(nèi)皮化進程。這一動物實驗也表明同時達到減少支架內(nèi)再狹窄及未覆蓋的金屬小梁是可行的，為其進一步在患者群體中驗證上述結(jié)果打開了希望之門。

7 卡納單抗

炎癥和血管疾病的概念已快速地進入到臨床實踐中。以血栓或動脈粥樣硬化為轉(zhuǎn)歸的患者中至少一半的特異危險性來源于炎癥反應(yīng)。主要的meta分析顯示，如果使用高敏C反應(yīng)蛋白檢測炎癥，與高敏C反應(yīng)蛋白有關(guān)的危險程度遠大于高血壓和高膽固醇。近期，抗腫瘤效應(yīng)成為研究人員關(guān)注的對象，最新研究顯示卡納單抗(canakinumab)，一種以白介素-1β為靶標的單克隆抗體，能夠靶向阻斷白介素-1β 的完全人源化單克隆抗體制劑。《新英格蘭醫(yī)學雜志》上發(fā)表的研究結(jié)果顯示：與接受標準療法的患者相比，接受150 mg卡納單抗患者的主要不良心血管事件顯著下降15%，心臟病發(fā)作的相對風險下降了24%，心血管死亡風險下降了10%，達到了主要臨床終點[28]。這是首次直接證明抗炎藥物可減少心血管疾病的發(fā)病。截止目前為止相關(guān)結(jié)果令人振奮，有明確證據(jù)表明除了降低膽固醇以外，靶向炎癥也能降低患者的心血管疾病風險。它甚至還可能降低肺癌風險，或開啟靶向白介素-1β治療肺癌的重要腫瘤免疫療法[29]。

8 抗腫瘤抗體

在一項新的研究中，來自美國斯坦福大學醫(yī)學院的研究人員發(fā)現(xiàn)，讓腫瘤細胞展示在它們表面上的保護它們自己免受免疫系統(tǒng)吞噬的一種信號，也在動脈粥樣硬化-經(jīng)常導致心臟病和卒中發(fā)作-產(chǎn)生過程中發(fā)揮著作用[30]。人體內(nèi)的很多細胞在它們的表面上攜帶一種“不要吃我”信號：蛋白CD47。這種蛋白告訴免疫系統(tǒng)該細胞是活的，仍然精力充沛，仍然是人健康組織的一部分。在這項新的研究中，Leeper、Kojima和他們的同事們對在斯坦福大學和瑞典卡羅林斯卡學院收集的上百種人冠狀動脈和頸動脈組織樣品進行基因分析。他們發(fā)現(xiàn)相比于正常的血管組織，CD47在動脈粥樣硬化組織中極其大量地存在，而且與產(chǎn)生不良臨床結(jié)果(如卒中)的風險相關(guān)聯(lián)。

如今，人們對CD47的了解大多歸于斯坦福大學干細胞生物學與再生醫(yī)學研究所主任病理學教授Irving Weissman博士所作的開創(chuàng)性研究。在21世紀90年代后期和21世紀初，Weissman和他的同事首次鑒定出CD47在腫瘤細胞表面上過量表達，這有助它們逃避巨噬細胞的識別和摧毀。Weissman團隊進一步證實利用結(jié)合和遮蓋腫瘤表面上的CD47的單克隆抗體阻斷這種蛋白能恢復巨噬細胞吞噬這些腫瘤細胞的能力。如今，利用CD47阻斷抗體在實體瘤患者體內(nèi)開展Ⅰ期安全性臨床試驗正在進行中。在實驗室培養(yǎng)皿中，在模擬動脈粥樣硬化的環(huán)境下，抗CD47抗體誘導患病的、死亡的和即將死亡的平滑肌細胞和巨噬細胞清除。在幾種不同的動脈粥樣硬化模式小鼠中，利用抗CD47抗體阻斷CD47顯著地阻止動脈斑塊堆積，使得它更不容易發(fā)生碎裂。很多小鼠甚至經(jīng)歷它們的動脈斑塊縮小—— 一種在心血管疾病模式小鼠體內(nèi)罕見觀察到的現(xiàn)象。

綜上所述，腫瘤心臟病學作為一個新興學科，目前在中國尚處于一個空白的領(lǐng)域，在未來的發(fā)展中充滿了機遇與挑戰(zhàn)，有待于生命科學及醫(yī)學工作者共同努力。

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