D-二聚體與卵巢癌的診斷、治療及預后關(guān)系的研究進展

伍紫娟 綜述，吳劍鋒 審校

(南京醫(yī)科大學附屬南京第一醫(yī)院檢驗科 210006)

卵巢癌是女性多發(fā)的惡性腫瘤，其發(fā)病率在所有女性惡性腫瘤中位列第三，但由于其發(fā)病隱匿，病死率居首位[1]。Ⅰ～Ⅱ期卵巢癌5年生存率約為76.4%，Ⅲ～Ⅳ期僅為30.1%[2]，所以早期診斷、治療對于提高卵巢癌患者的生存率尤為重要。而D-二聚體作為凝血與纖溶系統(tǒng)的指標[3]，近年來發(fā)現(xiàn)與卵巢癌的診斷、治療及預后有密切關(guān)系。現(xiàn)報道如下。

1 D-二聚體

D-二聚體是人體內(nèi)交聯(lián)纖維蛋白在纖溶酶作用下降解的產(chǎn)物[4]。在血液凝固過程中，纖維蛋白原在凝血酶的作用下轉(zhuǎn)化為纖維蛋白，后經(jīng)活化因子交聯(lián)，再經(jīng)過纖溶酶水解產(chǎn)生D-二聚體。D-二聚體的生成或增高，反映機體凝血與纖溶系統(tǒng)的活性，可作為體內(nèi)高凝狀態(tài)和繼發(fā)性纖溶亢進的標志之一。

早在1865年Trousseau就揭示了腫瘤與凝血系統(tǒng)的關(guān)系。惡性腫瘤患者是發(fā)生血栓的高危人群[5]。研究表明，相對于良性腫瘤患者，卵巢癌患者的D-二聚體水平明顯增高[6-7]。

2 D-二聚體與CA125聯(lián)合診斷卵巢癌

CA125是一種高分子質(zhì)量糖蛋白，其對卵巢惡性腫瘤的診斷價值已經(jīng)得到廣泛認可，但其特異度低，一些良性疾病如子宮內(nèi)膜異位癥、纖維瘤和盆腔炎性疾病等，以及其他臟器的惡性腫瘤如乳腺癌、結(jié)腸癌、胰腺癌、肺癌和子宮內(nèi)膜癌等均可使血清CA125水平升高而導致假陽性[8]，而且約50%卵巢癌早期患者CA125水平并不升高，所以CA125的靈敏度也不能達到理想水平[9]。因此單項指標CA125對于卵巢癌的診斷有較大的局限性，應尋找更加靈敏、特異的診斷指標。

目前腫瘤標志物CA125、人附睪蛋白4(HE4)以及血漿中D-二聚體水平3項指標聯(lián)合檢測，廣泛運用于卵巢癌的診斷監(jiān)控以及風險評估[10]。在對128例卵巢癌患者與72例卵巢良性腫瘤者血漿各項指標的比較中發(fā)現(xiàn)，卵巢癌患者CA125、HE4、D-二聚體平均水平分別為618.80 U/mL、312.80 pmol/L、4.65 μg/mL，卵巢良性腫瘤患者各項指標分別為18.29 U/mL、49.62 pmol/L、0.32 μg/mL，卵巢癌患者各指標水平均明顯高于卵巢良性腫瘤患者，且晚期卵巢癌(Ⅲ～Ⅳ期)D-二聚體水平(7.78 μg/mL)明顯高于早期(Ⅰ～Ⅱ期)患者(0.89 μg /mL)，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；幾項指標聯(lián)合診斷的靈敏度、特異度與準確率明顯高于單項指標(P<0.05)[11]。

王敏等[12]采用免疫比濁法通過Sysmex CA7000全自動凝血分析儀檢測患者血漿D-二聚體水平也發(fā)現(xiàn)，卵巢癌患者組血漿D-二聚體水平明顯高于良性腫瘤患者組(387.5 μg/mLvs.116 μg/mL)，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)，隨FIGO分期增加患者血漿D-二聚體水平明顯升高(χ2=78.894，P<0.01)，分期越晚陽性率越高。卵巢癌患者D-二聚體水平較健康及與卵巢良性腫瘤患者明顯升高，且D-二聚體越高，提示卵巢癌分期越晚。所以D-二聚體不僅能夠幫助鑒別診斷卵巢的良惡性腫瘤,同時協(xié)助判斷卵巢癌的FIGO分期。

AMIRKHOSRAVI等[9]通過Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)D-二聚體與CA125都是卵巢惡性腫瘤的預測指標，可以單用D-二聚體來鑒別診斷卵巢的良惡性腫瘤。但D-二聚體的升高與腫瘤的類型不相關(guān)。它不僅在卵巢癌中升高，在肝癌、肺癌、宮頸癌、直腸癌、胃癌中均升高，因此，單用D-二聚體檢測并不能直接診斷為卵巢癌而需要聯(lián)合臨床其他診斷指標。在一項研究中發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合使用CA125與D-二聚體對于卵巢癌的診斷率較單獨使用CA125明顯升高至89.47%。同時，在對良性腫瘤患者的診斷中，聯(lián)合使用CA125與D-二聚體較單獨使用CA125陽性率降低[13]。這表明，血漿D-二聚體水平的檢測能夠協(xié)助提高卵巢腫瘤的診斷率，減少誤診。

3 D-二聚體與卵巢癌治療

靜脈血栓栓塞(VTE)是卵巢癌患者術(shù)后的嚴重并發(fā)癥之一[14]。靜脈造影術(shù)是診斷VTE的金標準，但由于其有創(chuàng)性，造影劑可能造成的變態(tài)反應，使其不能應用于所有VTE患者[15]。D-二聚體可用于監(jiān)測腫瘤患者VTE的發(fā)生,其陽性預測值為36%～44%，陰性預測值為89%～100%[16]。在一項研究中發(fā)現(xiàn)，卵巢癌患者VTE的發(fā)生率為7.1%，而卵巢良性腫瘤患者與健康人中并未發(fā)現(xiàn)VTE[17]。且D-二聚體水平超過0.788 μg/mL時，患VTE的可能性更大，即D-二聚體水平越高，VTE發(fā)生的可能性越大[18]。

KAWAGUCHI等[19]根據(jù)是否伴有VTE將87例患者分為兩組，分析發(fā)現(xiàn)，兩組患者的年齡、體質(zhì)量指數(shù)、腫瘤大小差異均無統(tǒng)計學意義，但是VTE組患者D-二聚體平均值13.2 μg/mL，明顯高于非VTE組(2.2 μg/mL)，差異有統(tǒng)計學意義(P=0.001)。D-二聚體低于1.0 μg/mL的卵巢癌患者中，未見VTE；D-二聚體為1.0～3.0 μg/mL時，VTE占13.6%；D-二聚體>3.0～10.0 μg/mL時，22.2%患者發(fā)生VTE；D-二聚體>10.0 μg/mL時，VTE發(fā)生率為100%。表明D-二聚體能夠評估VTE發(fā)生的危險性，其截斷值越高，特異度與陽性預測值越高，但靈敏度與陰性預測值越低。D-二聚體水平低于1.5 μg/mL時，沒有患者發(fā)生VTE，將診斷VTE的D-二聚體的臨界值設(shè)置為1.5 μg/mL，其特異度、陽性預測值分別為61.6%、33.3%，而靈敏度、陰性預測值為100%。所以選擇D-二聚體水平超過1.5 μg/mL的患者進行靜脈超聲造影檢查，便可充分發(fā)揮各自臨床優(yōu)勢與價值，從而提高VTE診斷的靈敏度，同時提高特異度。

彩色多普勒超聲檢查在VTE的診斷中，不僅可迅速顯示靜脈的解剖結(jié)構(gòu)，又可提供血流動力學信息，較D-二聚體而言，有更高的靈敏度、特異度、陽性預測值及準確性[20]。D-二聚體有較高的陰性預測值，且對檢測的條件要求低，快速、方便，兩者聯(lián)合可作為VTE檢查的有效手段。

化療作為卵巢癌的一種重要治療方法，能促進血栓形成。30例卵巢癌患者化療后1、24、48 h血漿D-二聚體水平均高于化療前；化療后24、48 h與化療前相比，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；化療后1 h血漿D-二聚體水平也略高于化療前，但差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，化療后24 h血漿D-二聚體水平達到最高，隨后逐漸下降，說明化療后24 h可能是凝血活性最高的時期，檢測血漿D-二聚體的水平對臨床上預防血栓形成可能有一定的指導意義[21]。

醫(yī)生在術(shù)前、術(shù)中、術(shù)后都應嚴格監(jiān)測患者情況，利用D-二聚體水平協(xié)助判斷，通過低相對分子質(zhì)量肝素(HMWH)的抗凝治療來預防血栓，避免因血栓造成患者的死亡，提高患者的生存率[22]。

4 D-二聚體與卵巢癌預后

D-二聚體與卵巢癌患者的預后密切相關(guān)。許多評估卵巢癌預后的指標，如FIGO分期、腫瘤病理類型、腫瘤細胞分化程度、術(shù)后殘留病灶大小等較主觀，且都只能在術(shù)后才能確定。CA125和D-二聚體是客觀的實驗室指標，不僅可以用于患者的預后，更有助于分析患者的手術(shù)風險。卵巢癌患者D-二聚體水平越高，死亡風險越高，預后越差。且D-二聚體對卵巢癌患者預后的評估價值獨立于CA125，二者對卵巢癌預后評估的價值并不完全重疊，聯(lián)合檢測更有助于評估卵巢癌的預后[23]。

MAN等[24]對190例卵巢癌患者進行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)40%卵巢癌患者血漿D-二聚體水平升高，40.1%纖維蛋白原水平升高，45.26%血小板計數(shù)升高；通過散射免疫比濁法測得血漿D-二聚體水平，其臨界值為0.3 mg/L，經(jīng)統(tǒng)計分析發(fā)現(xiàn)血漿D-二聚體水平是判斷患者總存活期(OS)的一項獨立預后因子，但不是無進展生存期(PFS)的獨立預后因素。此研究中，卵巢癌患者血漿D-二聚體水平升高(>0.3 μg/mL)時，其3年P(guān)FS為33%，而D-二聚體正常的患者(≤0.3 μg/mL)，3年P(guān)FS明顯升高，為66%，兩者差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)；卵巢癌患者中D-二聚體水平升高者和D-二聚體正常者的3年OS分別為55%、80%，兩者差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。但是通過Cox回歸模型分析顯示，D-二聚體只能作為OS的獨立預后指標(P=0.039)?；颊哐獫{D-二聚體、纖維蛋白原、血小板計數(shù)這3項指標中任意兩項或3項異常時，與最多一項指標異常相比，PFS與OS明顯降低(P<0.01)，所以這3項指標的聯(lián)合應用對于患者的疾病進展及預后判斷有較大的臨床價值，也能指導臨床醫(yī)生選擇合適的治療方案。

5 展 望

卵巢癌因其發(fā)病隱匿，早期診斷率低下，改善這一現(xiàn)狀對于提高患者的生存率意義重大。D-二聚體作為一項凝血指標，診斷價值不可忽視，且診斷方式簡單、快速、經(jīng)濟。與CA125、HE4等的聯(lián)用提高了診斷的特異度，對于疑診卵巢癌患者可以進行D-二聚體檢測，以降低誤診率，避免過度診斷治療對患者造成的心理影響。此外，D-二聚體水平與卵巢癌患者的風險評估、分期、預后密切相關(guān)，為臨床醫(yī)生選擇治療方案也提供了很大的價值。但有關(guān)D-二聚體的研究仍存在不足，如研究群體過小，所以仍需更多、更深入的研究以確證，使D-二聚體充分發(fā)揮臨床價值，廣泛運用于卵巢癌診斷甚至其他腫瘤。

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