氯吡格雷應(yīng)用于短暫性腦缺血發(fā)作治療中的價(jià)值及對(duì)IL-6、MMP-9的影響

常春紅，王光勝，楊同慧，顧漢沛

(江蘇省沭陽(yáng)縣人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科 223600)

短暫性腦缺血發(fā)作(TIA)是指椎基底動(dòng)脈或頸動(dòng)脈系統(tǒng)一過性血供不足，引起腦組織出現(xiàn)短暫性可逆神經(jīng)功能障礙，以反復(fù)發(fā)作短暫性失語(yǔ)、眩暈、一過性偏癱或感覺障礙為特征[1]。臨床發(fā)作5 min內(nèi)達(dá)到高峰，通常持續(xù)30 min，短時(shí)間內(nèi)可反復(fù)發(fā)作，多數(shù)在1 h內(nèi)完全消失，發(fā)作后臨床癥狀好轉(zhuǎn)；超過2 h會(huì)出現(xiàn)輕微神經(jīng)功能缺損或腦組織缺血，是缺血性腦卒中重要的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[2]。臨床調(diào)查資料顯示，5年內(nèi)將近35% TIA患者發(fā)展為缺血性腦卒中[3]。因此，采取措施進(jìn)行積極干預(yù)，阻止TIA進(jìn)展對(duì)降低缺血性腦卒中的發(fā)生率與致殘率具有重要的臨床意義[4]。臨床研究證實(shí)，積極采取抗血小板聚集治療是預(yù)防和治療TIA的首選方法[5]。鑒于此，本研究應(yīng)用氯吡格雷治療TIA患者，探討抗血小板價(jià)值及對(duì)白細(xì)胞介素(IL)-6、基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)的影響，以期為臨床治療提供參考，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 本研究采取前瞻、對(duì)照、隨機(jī)、開放性試驗(yàn)方案，經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。選取2014年5月至2016年5月在本院就診住院治療的92例TIA患者作為研究對(duì)象，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組，每組46例。觀察組中男29例，17例；年齡47～72歲，平均(63.9±7.2)歲；發(fā)作持續(xù)時(shí)間0.15～1.02 h，平均(0.67±0.20)h；發(fā)作頻率1.32～4.12 次/例，平均(2.59±0.83)次/例；合并疾?。禾悄虿?3例，高血壓34例，高血脂28例，冠心病21例。對(duì)照組中男26例，20例；年齡45～75歲，平均(64.2±7.1)歲；發(fā)作持續(xù)時(shí)間0.13～1.08 h，平均(0.71±0.23)h；發(fā)作頻率1.33～4.26次/例，平均(2.61±0.85)次/例；合并疾?。禾悄虿?5例，高血壓32例，高血脂29例，冠心病20例。兩組患者性別、年齡、發(fā)作持續(xù)時(shí)間、發(fā)作頻率及合并疾病等基線資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)入選患者均符合TIA的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；(2)經(jīng)MRI或CT檢查證實(shí)，顱內(nèi)無出血、占位及梗死性病灶；(3)發(fā)病24 h內(nèi)入院治療；(4)患者及家屬知曉治療過程風(fēng)險(xiǎn)，并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)嚴(yán)重心、肝、腎功能障礙者；(2)伴有凝血功能障礙及自身免疫性疾病者；(3)各種因素所致的血小板減少癥；(4)伴有梅尼埃綜合征及嚴(yán)重頸椎病者；(5)近6個(gè)月內(nèi)具有腦出血史。

1.3方法

1.3.1治療方法 兩組患者均給予控制血壓、血糖、血脂，糾正水電解質(zhì)紊亂，維持酸堿平衡等常規(guī)治療。對(duì)照組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上口服阿司匹林腸溶片(拜耳醫(yī)藥保健有限公司，生產(chǎn)批號(hào)201425)每次100 mg，1次/天。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用氯吡格雷片(深圳信立泰藥業(yè)股份有限公司，生產(chǎn)批號(hào)20140326)，首日初始劑量300 mg/d，第2天改為75 mg/d劑量維持。兩組患者均連續(xù)治療2周為1個(gè)療程。

1.3.2觀察指標(biāo) (1)兩組患者分別于治療前后清晨空腹采集肘靜脈血5 mL，采用湘儀離心機(jī)儀器有限公司生產(chǎn)的臺(tái)式低速離心機(jī)L400，以3 000 r/min離心15 min，靜置后取上清液，標(biāo)記患者編號(hào)、組別及時(shí)間，置于-70 ℃冰箱內(nèi)保存?zhèn)溆?；采用美?guó)貝克曼庫(kù)爾特Cytomics FC500流式細(xì)胞儀檢測(cè)血小板膜暴露纖維蛋白原受體(PAC-1)與血小板表面P-選擇素(CD62p)；采用雙抗體免疫夾心酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)檢測(cè)血清IL-6、IL-10、IL-18、同型半胱氨酸(Hcy)、基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)、血管性血友病因子(vWF)水平；采用日本Sysmex CA-i500血凝儀檢測(cè)纖維蛋白原(FIB)、凝血酶原時(shí)間(PT)、活化部分凝血活酶時(shí)間(APTT)；采用日本Sysmex XE-2100血常規(guī)分析儀檢測(cè)血小板計(jì)數(shù)(PLT)；試劑盒均購(gòu)自上海酶聯(lián)生物科技有限公司，相關(guān)操作參照說明書執(zhí)行。(2)記錄兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4療效判定標(biāo)準(zhǔn)[7]依據(jù)患者臨床癥狀及體征進(jìn)行療效判定。顯效：治療7 d后，發(fā)作次數(shù)得到有效控制，發(fā)作次數(shù)減少達(dá)75%以上；有效：治療14 d后，發(fā)作次數(shù)有所降低，發(fā)作次數(shù)減少在50%～75%；無效：治療14 d后，病情未得到控制或惡化，發(fā)作次數(shù)減少50%以下?？傆行?(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

2 結(jié) 果

2.1兩組患者臨床療效比較 觀察組總有效率為91.3%，對(duì)照組為73.9%，觀察組總有效率明顯高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表1。

2.2兩組患者治療前后PAC-1、CD62p、vWF水平變化情況 與治療前相比，治療后兩組患者PAC-1、CD62p、vWF水平明顯降低(P<0.05)；治療后觀察組PAC-1、CD62p、vWF水平明顯低于對(duì)照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表1 兩組患者臨床療效比較[n(%)]

表2 兩組患者治療前后PAC-1、CD62p、vWF水平變化情況

注：與組內(nèi)治療前相比，*P<0.05；與對(duì)照組治療后相比，#P<0.05

2.3兩組患者治療前后炎性因子及MMP-9水平變化情況 與治療前相比，治療后兩組患者IL-6、IL-10、IL-18、Hcy、MMP-9水平明顯降低(P<0.05)；治療后觀察組IL-6、IL-10、IL-18、Hcy、MMP-9水平明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

2.4兩組患者治療前后凝血功能指標(biāo)變化情況 治療后兩組患者FIB、PT、APTT、PLT均明顯降低；但兩組間比較，F(xiàn)IB、PT、APTT、PLT差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表4。

表3 兩組患者治療前后炎性因子及MMP-9水平變化情況

注：與組內(nèi)治療前相比，*P<0.05；與對(duì)照組治療后相比，#P<0.05

表4 兩組患者治療前后凝血功能指標(biāo)變化情況

注：與組內(nèi)治療前相比，*P<0.05；與對(duì)照組治療后相比，#P<0.05

2.5兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況 兩組患者治療過程中出現(xiàn)胃腸道反應(yīng)、牙齦出血、皮膚淤斑等不良癥狀，經(jīng)對(duì)癥處理后好轉(zhuǎn)；兩組患者各不良反應(yīng)發(fā)生情況比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表5。

表5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況[n(%)]

3 討 論

TIA是臨床常見的急性腦血管疾病，是缺血性腦卒中重要的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。該病發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，至今尚未完全明確。近年來相關(guān)學(xué)者認(rèn)為，動(dòng)脈粥樣硬化斑塊脫落形成微血栓和血流動(dòng)力學(xué)異常，加重微栓子阻塞小血管動(dòng)脈，發(fā)生放射性刺激小動(dòng)脈痙攣，進(jìn)而導(dǎo)致腦組織區(qū)域性缺血[8]。臨床調(diào)查顯示，TIA患者在發(fā)病7 d后發(fā)生腦梗死風(fēng)險(xiǎn)將近10%，若未進(jìn)行有效治療，30%患者會(huì)最終進(jìn)展為腦梗死[9]。臨床上采用抗血小板藥物防止血管內(nèi)斑塊脫落，阻斷TIA的發(fā)生[10]。氯吡格雷是臨床常用的血小板聚集抑制劑，為一種非競(jìng)爭(zhēng)性腺苷二磷酸受體(ADP)阻滯劑，可選擇性抑制腺苷二磷酸與血小板受體、繼發(fā)性介導(dǎo)的血小板糖蛋白GPⅡb/Ⅲa活化，抑制血小板黏附；同時(shí)還可阻斷由ADP引起血小板活化擴(kuò)增，抑制其他激動(dòng)劑誘發(fā)血小板聚集。

本研究結(jié)果顯示，觀察組臨床總有效率(91.3%)明顯高于對(duì)照組(73.9%)，提示氯吡格雷聯(lián)合常規(guī)治療可有效改善TIA患者的臨床療效，這與楊成等[11]報(bào)道相一致。PAC-1與CD62p是臨床常用的血小板活化標(biāo)志物，血管內(nèi)皮細(xì)胞受到凝血酶、氧自由基、組胺等刺激后，可增強(qiáng)細(xì)胞膜與細(xì)胞質(zhì)內(nèi)ɑ顆粒融合，提高PAC-1與CD62表達(dá)；vWF為血管內(nèi)皮細(xì)胞受損釋放血管活性因子，動(dòng)脈粥樣硬化斑塊脫落后，損傷血管內(nèi)皮使vWF水平升高。本研究結(jié)果顯示，觀察組PAC-1、CD62p、vWF明顯低于對(duì)照組，提示氯吡格雷聯(lián)合常規(guī)治療有利于降低PAC-1、CD62p、vWF表達(dá)，有效抑制血小板活化，減少內(nèi)皮細(xì)胞損傷，黎明麗等[12]的研究亦證實(shí)該結(jié)論。凝血功能指標(biāo)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，兩組患者治療后FIB、PT、APTT、PLT均明顯降低，提示兩組患者經(jīng)治療后可改善凝血功能障礙，保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞。臨床研究資料表明，TIA患者斑塊不穩(wěn)定與炎性因子、基質(zhì)金屬蛋白酶等血清因子密切相關(guān)[13]。其中血清IL-6、IL-10、IL-18炎性因子出現(xiàn)不同程度提高，表明炎性因子參與病理生理發(fā)展；而MMP-9能促進(jìn)各類蛋白質(zhì)成分降解，發(fā)生斑塊破裂或脫落時(shí)MMP-9表達(dá)增高。Hcy升高是導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化血管疾病的重要危險(xiǎn)因素，TIA患者Hcy水平明顯升高。本研究結(jié)果亦顯示，觀察組IL-6、IL-10、IL-18、Hcy、MMP-9水平明顯低于對(duì)照組，提示氯吡格雷聯(lián)合常規(guī)治療能有效降低炎性因子、MMP-9水平表達(dá)，控制TIA的危險(xiǎn)因素。此外，兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，提示聯(lián)合氯吡格雷未增大治療風(fēng)險(xiǎn)，安全性好。

綜上所述，氯吡格雷聯(lián)合常規(guī)治療控制血小板聚集療效確切，能有效減輕炎性因子及MMP-9表達(dá)，安全、可靠，值得臨床進(jìn)一步推廣應(yīng)用。

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