載脂蛋白M與炎癥性疾病的相關(guān)性研究進展

高繼娟， 方歡英

（同濟大學(xué)附屬東方醫(yī)院檢驗科，上海 200123）

載脂蛋白是脂蛋白結(jié)構(gòu)重要的組成部分，參與脂蛋白的代謝過程，具備多種生理功能。迄今為止，人體內(nèi)被發(fā)現(xiàn)的載脂蛋白約有20種，其中載脂蛋白M（apolipoprotein M，apo M）是1999年在富含甘油三酯（triglyceride，TG）的脂蛋白（triglyceride-rich lipoprotein，TGRLP）中分離、克隆出來的一種新型載脂蛋白。apo M在多種疾病的發(fā)生、發(fā)展中發(fā)揮重要作用，尤其是在動脈粥樣硬化、慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）和糖尿病等炎癥相關(guān)疾病中的作用已成為研究的焦點。本文就apo M調(diào)控及其在炎癥性疾病中的作用作一綜述。

1 apo M的生物學(xué)特征

幾乎所有哺乳動物均存在APOM基因。人類APOM基因定位于第6號染色體 （6p21.3）上，長約734個堿基對，屬于主要組織相容性復(fù)合物Ⅲ（major histocompatibility complex-Ⅲ，MHC-Ⅲ）高保守區(qū)域[1]。該區(qū)域還富含免疫炎癥相關(guān)基因，如淋巴毒素基因、腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor alpha，TNF-α）基因。APOM基因在哺乳動物中的表達存在高度同源性，人類APOM基因序列與大鼠同源性達82%，與小鼠同源性達79%。除哺乳動物外，其他動物如斑馬魚、非洲爪蟾、河豚等也存在APOM基因[2]。APOM基因在各個物種中的廣泛存在顯示其在生物體中具有重要的生物學(xué)功能。人類APOM基因編碼一種含188個氨基酸殘基的蛋白質(zhì)。DUAN等[3]證實，apo M通過結(jié)合并轉(zhuǎn)運血漿中的疏水性活性因子，如1-磷酸鞘氨醇（sphingosine-1-phosphate，S1P）發(fā)揮功能。人體血漿apo M水平為10～30 mg/L[4-5]，主要與高密度脂蛋白（high-density lipoprotein，HDL）結(jié)合，少量存在于含載脂蛋白B（apolipoprotein B，apo B）的脂蛋白中，如低密度脂蛋白（lowdensity lipoprotein，LDL）、極低密度脂蛋白（very low-density lipoprotein，VLDL）、乳糜微粒（chylomicron，CM）等。apo M主要表達于肝細(xì)胞和腎小管上皮細(xì)胞中，在其他組織如結(jié)直腸組織中也存在特異表達，其表達具有高度組織特異性[6]。

2 apo M與炎癥性疾病的關(guān)系

2.1 apo M與動脈粥樣硬化

動脈粥樣硬化是一種血管慢性炎癥性疾病，其中血管壁膽固醇蓄積和炎癥反應(yīng)是其發(fā)生、發(fā)展的2個關(guān)鍵環(huán)節(jié)。HDL可促進膽固醇逆向轉(zhuǎn)運，具有抗動脈粥樣硬化作用。apo M是HDL的重要組成部分，其變化可影響動脈粥樣硬化的進程，最主要的表現(xiàn)是apo M可對β-HDL形成及HDL的膽固醇逆向轉(zhuǎn)運產(chǎn)生明顯影響。目前，已知至少有3種因子[叉頭框蛋白a2（forkhead box a2，F(xiàn)oxa2）、肝X受體（liver X receptor，LXR）和肝受體類似物-1（liver receptor homolog-1，LRH-1）]對apo M的表達具有調(diào)控作用。

Foxa2是在肝臟組織和胰腺β細(xì)胞中高表達的轉(zhuǎn)錄因子。WOLFRUM等[7]在高胰島素血癥的肥胖小鼠體內(nèi)發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)oxa2的156位蘇氨酸因被蘇氨酸/絲氨酸激酶/蛋白激酶B途徑磷酸化后處于失活狀態(tài)，引起apo M表達下降，最終導(dǎo)致血漿中前β-HDL和HDL水平降低、脂質(zhì)代謝紊亂，而在肥胖小鼠中過表達Foxa2后，則可改善以上情況。此外，在HepG2細(xì)胞和小鼠原代肝細(xì)胞中，血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）能夠下調(diào)apo M表達并減少前β-HDL的形成，其機制是VEGF通過增強核受體Nur77的活性來抑制Foxa2的活性[8]。近期已有研究證明，人APOM基因啟動子-398～-388 nt處含有Foxa2反應(yīng)元件，具有直接調(diào)控APOM轉(zhuǎn)錄水平的作用[9]。

LXR是一種與膽固醇逆向轉(zhuǎn)運有關(guān)的核受體，主要通過調(diào)節(jié)靶基因ABCG1發(fā)揮作用，還能與視黃醇類X受體（retinoid X receptor，RXR）形成LXR/RXR異二聚體，對抗動脈粥樣硬化的發(fā)生[10-11]。朱兆金[11]的研究結(jié)果顯示，LXR激動劑T0901317和RXR配體視黃酸（retinoic acid，RA）通過LXR/RXR信號傳導(dǎo)途徑以劑量依賴方式下調(diào)APOM mRNA的表達，二者共同作用具有增強效應(yīng)，提示APOM可能是新的LXR靶基因。有研究表明，參與加速脂質(zhì)代謝的二氫辣椒素（dihydrocapsaicin，DHC）可通過抑制Foxa2的活性、增強LXRα的活性下調(diào)HepG2細(xì)胞中apo M的表達[12]。

LRH-1是較早被發(fā)現(xiàn)能調(diào)控apo M的核受體，參與調(diào)控膽汁酸和膽固醇的代謝平衡[9]。VENTECLEF等[13]在HepG2細(xì)胞中過表達LRH-1后發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞中apo M水平呈劑量依賴性升高，并進一步通過體內(nèi)免疫共沉淀實驗證實在APOM臨近啟動子區(qū)域內(nèi)存在LRH-1反應(yīng)元件。但由于膽汁酸誘導(dǎo)形成的酪氨酸磷酸酶能與這一反應(yīng)元件結(jié)合，故LRH-1對APOM的調(diào)控作用會有所抵消。

有學(xué)者認(rèn)為apo M還可通過抗炎作用參與HDL的抗動脈粥樣硬化作用[14]。其中，S1P是參與該作用的重要因子之一。作為一種生物活性脂，S1P參與了血管生成、內(nèi)皮細(xì)胞遷移及炎癥過程，具有抗動脈粥樣硬化作用[15]。一項有關(guān)apo M配體識別的研究提出，在S1P半數(shù)抑制濃度（50% inhibitory concentration，IC50）為0.9 μmol/L處，apo M的疏水性結(jié)合口袋可與S1P發(fā)生特異性結(jié)合，此外，apo M還參與介導(dǎo)S1P與其受體S1P1的結(jié)合[9]。S1P在內(nèi)膜組織中具有的抗炎和抗動脈粥樣硬化特性與apo M相關(guān)。在野生型小鼠中，S1P與apo M+HDL結(jié)合后可激活受體S1P1，活化的S1P1與β抑制蛋白-2形成復(fù)合物后能顯著抑制TNF-α誘導(dǎo)的核因子-κB（nuclear factor-kappa B，NF-κB）信號通路活化及細(xì)胞間黏附分子1（intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1）表達，最終延緩動脈粥樣硬化進程[16]。RUIZ等[17]的研究結(jié)果與此一致，他們證實HDL顆粒中的apo M能夠通過S1P及S1P1限制單核細(xì)胞黏附至血管內(nèi)膜，并在炎癥狀態(tài)下能夠有效維持內(nèi)膜屏障的完整性。在動脈粥樣硬化的發(fā)病過程中有多種促炎細(xì)胞因子和抗炎細(xì)胞因子參與，如TNF-α、白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-1、IL-12、γ干擾素（interferon gamma，INF-γ）、轉(zhuǎn)化生長因子-β（transforming growth factor beta，TGF-β）、血小板活化因子（platelet-activating factor，PAF）等。這些炎癥因子參與了apo M的表達調(diào)控。其中，TNF-α能夠顯著下調(diào)HepG2細(xì)胞中APOM mRNA水平[18]。XU等[19]在體外研究中發(fā)現(xiàn)，TGF-β能以劑量依賴和時間依賴方式明顯抑制apo M的表達；而抗動脈粥樣硬化因子——PAF則以正向調(diào)控方式作用于apo M，PAF通過與其受體結(jié)合，呈劑量依賴性地增加apo M的表達和分泌，而其受體抑制劑來昔帕泛則以劑量依賴方式抑制apo M表達。REN等[20]發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化生長因子-β激活激酶1（transforming growth factor betaactivated kinase 1，TAK-1）- c-Jun氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK-c-Jun）信號途徑參與了TGF-β對HepG2細(xì)胞中apo M表達的負(fù)相調(diào)控作用。反之，apo M對參與動脈粥樣硬化的炎癥因子具有調(diào)控作用。黏附因子的表達增加是動脈粥樣硬化血管炎癥發(fā)生的始動因素。采用TNF-α刺激HepG2細(xì)胞后，細(xì)胞中的ICAM-1和血管細(xì)胞黏附分子-1（vascular cell adhesion molecule 1，VCAM-1）表達顯著上調(diào)，而apo M可通過抑制NF-κB通路的活化下調(diào)ICAM-1和VCAM-1的表達[18]。以上研究結(jié)果均提示apo M在動脈粥樣硬化的病理過程中可能具有一定的抗炎效應(yīng)，但其具體作用仍需進一步研究。

學(xué)者們對apo M與心血管疾病之間的關(guān)系進行了深入研究。SU等[21]在一項冠狀動脈疾?。╟oronary artery disease，CAD）病例對照研究中發(fā)現(xiàn)，CAD組apo M水平與健康對照組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），并首次提出apo M可能是CAD的一種生物標(biāo)志物。ZHANG等[22]在研究APOM基因單核苷酸多態(tài)性（single-nucleotide polymorphism，SNP）與CAD的關(guān)系時發(fā)現(xiàn)，CAD患者血漿apo M水平[（9.58±4.30）μg/mL]明顯低于健康對照組[（12.22±6.59）μg/mL] （P＜0.05），同樣提出apo M可能是CAD的生物標(biāo)志物。由此可見，apo M與CAD的發(fā)展進程密切相關(guān)，有望成為CAD新的生物標(biāo)志物。

2.2 apo M與COPD

COPD是全球發(fā)病率和死亡率均居第4位的慢性炎癥性疾病，其按肺功能受損的嚴(yán)重程度依次分為Ⅰ期、Ⅱ期、Ⅲ期、Ⅳ期。LI等[23]檢測了110例COPD患者（COPD組）和110名健康人（對照組）的apo M水平，結(jié)果顯示COPD組apo M水平明顯高于對照組，并且apo M水平隨著COPD病情的惡化而升高（Ⅳ期＞Ⅲ期＞Ⅰ/Ⅱ期）；另外還發(fā)現(xiàn)第1秒用力呼氣容積占預(yù)計值的百分比（forced expiratory volume in 1 second，F(xiàn)EV1%）與血清apo M水平呈負(fù)相關(guān)。他們進一步通過Logistic回歸模型證實apo M與吸煙史、高敏C反應(yīng)蛋白一樣，是COPD發(fā)作的一個獨立危險因素。由此表明，apo M水平升高對COPD發(fā)作的預(yù)測具有重要作用。COPD患者血清和肺組織中的PAF和瘦素水平升高，并與疾病嚴(yán)重程度相關(guān)[23]。有研究顯示，在瘦素缺乏的ob/ob小鼠及瘦素受體缺乏的db/db小鼠體內(nèi)，肝臟和腎臟中的apo M表達明顯降低，但補充瘦素后小鼠體內(nèi)apo M表達可恢復(fù)[24]。這一結(jié)果提示與COPD相關(guān)的系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)可能是引起apo M升高的重要原因。BURKART等[25]在研究與COPD相關(guān)的心血管疾病基因時發(fā)現(xiàn)，APOM基因表達升高與FEV1/用力肺活量（forced vital capacity，F(xiàn)VC）比值降低相關(guān)，同時發(fā)現(xiàn)APOM基因表達與COPD疾病的嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)。因此，APOM基因在COPD發(fā)展過程的作用機制及對病情的預(yù)測價值還有待進一步探討。

2.3 apo M與糖尿病

目前，有關(guān)apo M與糖尿病之間關(guān)系的研究眾多。WU等[26]選取493名中國漢族人和225名瑞士人作為研究對象，分析2個人群APOM SNP與1型糖尿?。╰ype 1 diabetes mellitus，T1DM）的關(guān)系，結(jié)果顯示盡管這2個人群的T1DM發(fā)病率存在差異，但APOM SNP分布相似。他們還發(fā)現(xiàn)APOM近端啟動子側(cè)的SNP rs805296（T778C）表達水平與T1DM遺傳易感性相關(guān)，提示APOM基因可能參與了T1DM的發(fā)病機制。NIU等[27]證實APOM基因的這一SNP位點還與血漿膽固醇水平和空腹血糖水平有關(guān)，是漢族人2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）遺傳易感性的危險因子。apo M水平在T2DM小鼠模型及T2DM患者中呈低表達，T2DM組較對照組下降了9%[28]。ZHANG等[29]指出糖尿病本身對于血漿apo M水平來說是一個獨立的抑制因子，但具體原因還不清楚。在鏈脲霉素誘導(dǎo)的糖尿病小鼠模型中，小鼠血漿、肝臟和腎臟中apo M表達增加，且經(jīng)胰島素治療后apo M表達模式可逆轉(zhuǎn)[30]。ZHENG等[31]研究發(fā)現(xiàn)，通過在糖尿病小鼠體內(nèi)過表達apo M可明顯改善小鼠胰島素抵抗，提示調(diào)節(jié)糖尿病患者體內(nèi)apo M表達有可能成為T2DM胰島素抵抗的潛在治療策略。胰島素可參與apo M的調(diào)控過程。XU等[32]在人肝細(xì)胞和HepG2細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，胰島素、胰島素生長因子1（insulin-like growth factor-1，IGF-1）及IGF-1功能肽以時間依賴和劑量依賴方式顯著抑制apo M表達；其中，特異性胰島素受體抑制劑AG1204和磷脂酰肌醇3-激酶抑制劑LY294002能阻斷由胰島素誘導(dǎo)的apo M表達降低。另外，羅光華等[33]的研究結(jié)果顯示經(jīng)尾靜脈給大鼠注射胰島素增敏劑羅格列酮后，大鼠肝臟中APOM mRNA表達明顯增強，提示過表達APOM基因可能會增加T2DM患者的胰島素敏感性。

成年發(fā)病型糖尿?。╩aturity onset diabetes of the young，MODY）是一種由單基因突變引起的胰島素β細(xì)胞功能缺陷型糖尿病。MODY與apo M異常表達存在一定關(guān)系。CERVIN等[34]檢測了71例有肝細(xì)胞核因子-1α（hepatocyte nuclear factor-1 alpha，HNF-1α） 基因P291fsinsC突變的攜帶者（其中53例為糖尿病患者）和75名健康對照者的血漿apo M水平，結(jié)果顯示糖尿病組血漿apo M水平明顯低于對照組（P=0.005 8）。他們又通過病例對照研究比較了MODY3患者、健康MODY3突變攜帶者、MODY1患者、T2DM及健康對照者之間apo M的表達情況，結(jié)果顯示MODY3患者apo M水平與T2DM患者比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。由此可見，apo M還很難作為HNF-1α突變狀態(tài)的生物標(biāo)志物[34]。目前，在臨床診斷中仍有較多的HNF-1α基因突變MODY患者被誤診為1型或2型糖尿病。MUGHAL等[35]針對這一現(xiàn)狀進行了深入研究，他們選取了來自英國和波蘭的339例受試者作為研究對象，其中HNF-1α基因突變MODY患者69例、T1DM患者50例、T2DM患者120例、對照者100例，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗（enzymelinked immunosorbent assay，ELISA）檢測所有受試者apo M水平，結(jié)果顯示HNF-1α基因突變MODY患者血清apo M水平明顯低于對照組（P=7.2×10-19）；同時，首次發(fā)現(xiàn)HNF-1α基因突變MODY患者血清apo M水平顯著低于T1DM患者（P=3.1×10-18）。他們由此提出apo M可用于HNF-1α基因突變MODY和T1DM的鑒別診斷。

妊娠糖尿病與巨大兒的形成密切相關(guān)，并且還會增加患者心血管事件發(fā)生的風(fēng)險。SRECKOVIC等[36]的研究結(jié)果顯示，患妊娠糖尿病的孕婦血漿apo M水平明顯降低，而血清淀粉樣蛋白1（serum amyloid A 1，SAA1）水平則顯著升高。江華等[37]研究發(fā)現(xiàn)，正常妊娠婦女血清apo M水平呈先升高后降低的趨勢，而妊娠糖尿病孕婦血糖水平較高時血清apo M降低。由此提示apo M可能參與了妊娠糖尿病的發(fā)病過程。

2.4 apo M與細(xì)菌感染性疾病

膿毒血癥是感染和創(chuàng)傷等因素誘發(fā)的劇烈的全身性炎癥反應(yīng)。KUMARASWAMY等[38]收集了232例不同類型炎癥性疾?。ǜ腥尽⒛摱狙Y、嚴(yán)重膿毒血癥、膿毒血癥休克、全身炎癥反應(yīng)綜合征等）患者的血清標(biāo)本，結(jié)果顯示炎癥性疾病患者血漿apo M水平明顯低于健康對照者（P＜0.000 1），且感染、膿毒血癥、嚴(yán)重膿毒血癥、膿毒血癥休克、全身炎癥反應(yīng)綜合征apo M水平依次降低，因此apo M作為負(fù)性急性時相反應(yīng)蛋白，其水平隨疾病嚴(yán)重程度的增加而降低。據(jù)此，CHRISTOFFERSEN等[39]提出apo M有望成為膿毒血癥的生物標(biāo)志物，可能與HDL其他顆粒，如載脂蛋白E（apolipoprotein E，apo E）類似，影響了疾病的發(fā)展。S1P的減少會使血管完整性遭到破壞，加速膿毒血癥惡化。膿毒血癥患者血清S1P水平降低可能是由于apo M水平降低所致。細(xì)菌性肺炎是由細(xì)菌感染導(dǎo)致的急性肺部炎癥。趙婷婷等[40]采用ELISA檢測了250例不同類型的肺炎患者及50名健康對照者的血清apo M水平，結(jié)果顯示細(xì)菌性肺炎組血清apo M水平明顯高于病毒性肺炎組、其他肺炎組和健康對照組（P＜0.01），并通過Bayes判別發(fā)現(xiàn)血清apo M水平與細(xì)菌性肺炎的嚴(yán)重程度相關(guān)[重度、中度、輕度患者分別為（32.6±11.6）、（32.5±11.1）、（27.2±9.8） μg/ mL]。這一研究結(jié)果與KUMARASWAMY等[38]的結(jié)論（apo M水平與細(xì)菌感染程度呈負(fù)相關(guān)）不一致，可能是由疾病感染狀態(tài)不同導(dǎo)致的。以上研究結(jié)果提示apo M有望作為一種急性時相反應(yīng)蛋白，在炎癥反應(yīng)及免疫炎癥性疾病中發(fā)揮重要作用。

2.5 apo M與其他炎癥性疾病

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種以關(guān)節(jié)滑膜慢性炎癥為主的全身性自身免疫性疾病。RA相關(guān)促炎基因與APOM基因同處于MHC-Ⅲ區(qū)域。為研究RA的風(fēng)險位點，HU等[41]對韓國100例RA患者及600名健康人進行了全基因組關(guān)聯(lián)研究，發(fā)現(xiàn)APOM啟動子SNP rs805297和rs805296與RA易感性顯著相關(guān)。隨后，HUANG等[42]在研究APOM基因SNP與RA的關(guān)系時發(fā)現(xiàn)，RA患者血漿apo M水平明顯高于健康對照者（P＜0.001），apo M水平及APOM rs805297 G/T與RA的患病風(fēng)險增加有關(guān)。

免疫細(xì)胞是推進炎癥反應(yīng)的重要效應(yīng)細(xì)胞。有研究顯示，apo M-/-小鼠脾臟中的CD4+T淋巴細(xì)胞較apo M+/+小鼠明顯降低，而CD8+T淋巴細(xì)胞在2種小鼠中則無明顯差異，表明apo M可能在宿主免疫防御中起調(diào)節(jié)作用[43]。此外，在急性細(xì)菌性感染和慢性人類免疫缺陷病毒（human immunodeficiency virus，HIV）感染患者血清中，apo M分泌和表達減少[44]。古金剛[45]采用ELISA檢測了乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染者和健康對照者的apo M水平，發(fā)現(xiàn)HBV感染者血清apo M水平較健康對照者升高了27%，并證實HBV能增加APOM啟動子的活性及APOM基因的轉(zhuǎn)錄和表達；反之，提升apo M水平則可抑制HBV S和E蛋白的表達以及病毒DNA的合成，提示提高apo M水平可能成為治療HBV感染的一個潛在的方案。

apo M在腎小管上皮細(xì)胞中高表達。正常情況下，由于Megalin受體的存在，腎臟近端小管上皮細(xì)胞對原尿中的apo M全部重吸收。近期，有學(xué)者證實先天性心臟病術(shù)后并發(fā)急性腎損傷的患兒尿液中出現(xiàn)apo M表達，提示尿液apo M可作為近端腎小管損傷的生物標(biāo)志物[46]。XU等[47]也證實在腎臟缺血再灌注的小鼠模型中，尿液apo M水平在再灌注損傷2和6 h后均明顯升高。因此，apo M可作為急性腎損傷的生物標(biāo)志物。

綜上所述，apo M與多種炎癥性疾病的發(fā)展均有一定的關(guān)聯(lián)，并對疾病具有潛在的預(yù)測價值。

3 展望

apo M作為一種新近發(fā)現(xiàn)的載脂蛋白，其基因定位、蛋白結(jié)構(gòu)目前已有明確的報道。apo M與免疫炎癥性疾病，如糖尿病、心血管疾病、感染性疾病、腎損傷等存在廣泛而密切的聯(lián)系，但apo M在這些疾病發(fā)展進程中的作用及機制仍需進一步深入研究，不能僅停留于細(xì)胞和小鼠等模型的研究。人體內(nèi)apo M的作用、特性及對疾病的調(diào)控方式等有待更深入的研究，以期為心血管疾病、糖尿病、RA等免疫炎癥性疾病的早期診斷和治療提供新的思路和新的研究方向。

[1] XU N，DAHLB?CK B. A novel human apolipoprotein （apoM）[J]. J Biol Chem，1999，274（44）：31286-31290.

[2] DAHLB?CK B，NIELSEN L B. Apolipoprotein M-a novel player in high-density lipoprotein metabolism and atherosclerosis[J]. Curr Opin Lipidol，2006，17（3）：291-295.

[3] DUAN J，DAHLB?CK B，VILLOUTREIX B O.Proposed lipocalin fold for apolipoprotein M based on bioinformatics and site-directed mutagenesis[J]. FEBS Lett，2001，499（1-2）：127-132.

[4] AXLER O，AHNSTR?M J，DAHLB?CK B.An ELISA for apolipoprotein M reveals a strong correlation to total cholesterol in human plasma[J]. J Lipid Res，2007，48（8）：1772-1780.

[5] 胡志高，屈曉冰，胡敏. 載脂蛋白M與冠狀動脈病變的關(guān)系[J]. 中國動脈硬化雜志，2008，16（3）：224-226.

[6] 史清海，路西春. 載脂蛋白M的生物學(xué)特性及其研究進展[J]. 檢驗醫(yī)學(xué)，2007，22（2）：215-216.

[7] WOLFRUM C，HOWELL J J，NDUNGO E，et al. Foxa2 activity increases plasma high density lipoprotein levels by regulating apolipoprotein M[J]. J Biol Chem，2008，283（24）：16940-16949.

[8] 胡炎偉. Nur77影響apoE-/-小鼠動脈粥樣硬化進展及相關(guān)機制研究[D]. 廣州：南方醫(yī)科大學(xué)， 2012.

[9] 任坤，唐振麗，易光輝. 載脂蛋白M[J]. 中國生物化學(xué)與分子生物學(xué)報，2015，31（6）：557-565.

[10] 梁斌，白瑞，韓耀霞，等. 脂聯(lián)素經(jīng)肝X受體α途徑對RAW 264.7巨噬細(xì)胞ABCG1表達的影響[J]. 生物化學(xué)與生物物理進展，2015，42（9）：850-857.

[11] 朱兆金. 肝X受體激動劑T0901317對載脂蛋白M表達的影響[D]. 蘇州：蘇州大學(xué)，2008.

[12] 趙家儀，胡炎偉，鄭磊，等. 二氫辣椒堿通過抑制Foxa2和增強LXRα下調(diào)HepG2細(xì)胞中ApoM的表達[J]. 中國動脈硬化雜志，2013，21（9）：54.

[13] VENTECLEF N，HARONITI A，TOUSAINT J J，et al. Regulation of anti-atherogenic apolipoprotein M gene expression by the orphan nuclear receptor LRH-1[J]. J Biol Chem，2008，283（7）：3694-3701.

[14] HUANG X S，ZHAO S P，HU M，et al.Apolipoprotein M likely extends its anti-atherogenesis via anti-inflammation[J]. Med Hypotheses，2007，69（1）：136-140.

[15] 王敏，羅光華，張曉膺. 載脂蛋白M-1-磷酸鞘氨醇軸與炎癥相關(guān)性疾病關(guān)系的研究進展[J]. 臨床檢驗雜志，2016，34（8）：614-617.

[16] GALVANI S，SANSON M，BLAHO V A，et al.HDL-bound sphingosine 1-phosphate acts as a biased agonist for the endothelial cell receptor S1P1 to limit vascular inflammation[J]. Sci Signal，2015，8（389）：ra79.

[17] RUIZ M，F(xiàn)REJ C，HOLMéR A，et al. Highdensity lipoprotein-associated apolipoprotein M limits endothelial inflammation by delivering sphingosine-1-phosphate to the sphingosine-1-phosphate receptor 1[J]. Arterioscler Thromb Vasc Biol，2017，37（1）：118-129.

[18] GAO J J，HU Y W，WANG Y C，et al. ApoM suppresses TNF-α-induced expression of ICAM-1 and VCAM-1 through inhibiting the activity of NF-κB[J].DNA Cell Biol，2015， 34（8）：550-556.

[19] XU N， ZHANG X Y， DONG X， et al. Effects of platelet-activating factor， tumor necrosis factor，and interleukin-1 alpha on the expression of apolipoprotein M in HepG2 cells[J]. Biochem Biophys Res Commun，2002，292（4）：944-950.

[20] REN K，MO Z C，LIU X，et al. TGF-β downregulates apolipoprotein M expression through the TAK-1-JNK-c-Jun pathway in HepG2 cells[J].Lipids，2017，52（2）：109-117.

[21] SU W，JIAO G，YANG C，et al. Evaluation of apolipoprotein M as a biomarker of coronary artery disease[J]. Clin Biochem，2009，42（4-5）：365-370.

[22] ZHANG Y，HUANG L Z，YANG Q L，et al.Correlation analysis between ApoM gene-promoter polymorphisms and coronary heart disease[J].Cardiovasc J Afr，2016，27（4）：228-237.

[23] LI H，LIU Y，WANG L，et al. High apolipoprotein M serum levels correlate with chronic obstructive pulmonary disease[J]. Lipids Health Dis，2016，15：59.

[24] XU N， NILSSON-EHLE P， HURTIG M， et al.Both leptin and leptin-receptor are essential for apolipoprotein M expression in vivo[J]. Biochem Biophysl Res Commun，2004，321（4）：916-921.

[25] BURKART K M，MANICHAIKUL A，WILK J B，et al. APOM and high-density lipoprotein are associated with lung function and per cent emphysema[J]. Eur Respir J，2014，43（4）：1003-1017.

[26] WU X，NIU N，BRISMAR K，et al. Apolipoprotein M promoter polymorphisms alter promoter activity and confer the susceptibility to the development of type 1 diabetes[J]. Clin Biochem， 2009，42（1-2）：17-21.

[27] NIU N，ZHU X，LIU Y，et al. Single nucleotide polymorphisms in the proximal promoter region of apolipoprotein M gene （apo M） confer the susceptibility to development of type 2 diabetes in Han Chinese[J]. Diabetes Metab Res Rev，2007，23（1）：21-25.

[28] PLOMGAARD P，DULLAART R P，DE VRIES R，et al. Apolipoprotein M predicts pre-beta-HDL formation：studies in type 2 diabetic and nondiabetic subjects[J]. J Intern Med， 2009，266（3）：258-267.

[29] ZHANG P，GAO J，PU C，et al. Effects of hyperlipidaemia on plasma apolipoprotein M levels in patients with type 2 diabetes mellitus：an independent case-control study[J]. Lipids Health Dis，2016，15（1）：158.

[30] NOJIRI T，KURANO M，TOKUHARA Y，et al. Modulation of sphingosine-1-phosphate and apolipoprotein M levels in the plasma，liver and kidneys in streptozotocin-induced diabetic mice[J]. J Diabetes Investig，2014，5（6）：639-648.

[31] ZHENG L，F(xiàn)ENG Y，SHI Y，et al. Intralipid decreases apolipoprotein M levels and insulin sensitivity in rats[J]. PLoS One，2014，9（8）：e105681.

[32] XU N，AHRéN B，JIANG J，et al. Downregulation of apolipoprotein M expression is mediated by phosphatidylinositol 3-kinase in HepG2 cells[J].Biochim Biophys Acta，2006，1761（2）：256-260.

[33] 羅光華. 載脂蛋白M在血糖調(diào)控中的應(yīng)答反應(yīng)機制及作用[D]. 蘇州：蘇州大學(xué)，2013.

[34] CERVIN C，AXLER O，HOLMKVIST J，et al.An investigation of serum concentration of apo M as a potential MODY3 marker using a novel ELISA[J]. J Intern Med， 2010，267（3）：316-321.

[35] MUGHAL S A，PARK R，NOWAK N，et al.Apolipoprotein M can discriminate HNF1A-MODY from type 1 diabetes[J]. Diabet Med，2013，30（2）：246-250.

[36] SRECKOVIC I，BIRNER-GRUENBERGER R，BESENBOECK C，et al. Gestational diabetes mellitus modulates neonatal high-density lipoprotein composition and its functional heterogeneity[J].Biochim Biophys Acta，2014，1841（11）：1619-1627.

[37] 江華，羅光華，張俊，等. 血清載脂蛋白M水平在正常妊娠和妊娠糖尿病孕婦中的變化[J]. 中華內(nèi)分泌代謝雜志，2014，30（9）：727-730.

[38] KUMARASWAMY S B，LINDER A，?KESSON P，et al. Decreased plasma concentrations of apolipoprotein M in sepsis and systemic inflammatory response syndromes[J]. Crit Care， 2012，16（2）：R60.

[39] CHRISTOFFERSEN C，NIELSEN L B.Apolipoprotein M-a new biomarker in sepsis[J]. Crit Care，2012，16（3）：126.

[40] 趙婷婷. 載脂蛋白M對細(xì)菌性肺炎的診斷和病情嚴(yán)重程度的判斷價值[J]. 國際檢驗醫(yī)學(xué)雜志，2015，37（5）：588-590.

[41] HU H J，JIN E H，YIM S H，et al. Common variants at the promoter region of the APOM confer a risk of rheumatoid arthritis[J]. Exp Mol Med，2011，43（11）：613-621.

[42] HUANG Y，LIU Y，JIANG L，et al. Apolipoprotein m （APOM） levels and APOM rs805297 G/T polymorphism are associated with increased risk of rheumatoid arthritis[J]. Joint Bone Spine，2014，81（1）：32-36.

[43] WANG Z，LUO G，F(xiàn)ENG Y，et al. Decreased splenic CD4（+） T-lymphocytes in apolipoprotein M gene deficient mice[J]. Biomed Res Int，2015，2015：293512.

[44] FEINGOLD K R，SHIGENAGA J K，CHUI L G，et al. Infection and inflammation decrease apolipoprotein M expression[J]. Atherosclerosis，2008，199（1）：19-26.

[45] 古今剛. 乙型肝炎病毒對血漿載脂蛋白表達影響的研究及其機制探討[D]. 武漢：武漢大學(xué)， 2013.

[46] SVARRER E M，ANDERSEN H ?，HELVIND M，et al. Urinary apolipoprotein M as a biomarker of acute kidney injury in children undergoing heart surgery[J]. Biomark Med，2016，10（1）：81-93.

[47] XU X L，MAO Q Y，LUO G H，et al. Urinary apolipoprotein M could be used as a biomarker of acute renal injury：an ischemia-reperfusion injury model of kidney in rat[J]. Transplant Proc，2013，45（6）：2476-2479.