氯胺酮抗圍絕經(jīng)期抑郁癥的研究進(jìn)展

吳杭玉，葉 梅，張宜生

(1.寧波大學(xué) 醫(yī)學(xué)院 糖尿病中心實(shí)驗(yàn)室，浙江 寧波 315200;2.臺北醫(yī)學(xué)大學(xué)寧波醫(yī)療中心 寧波市醫(yī)療中心 李惠利東部醫(yī)院 東部婦產(chǎn)科， 浙江 寧波 315200)

抑郁癥也稱抑郁障礙，以顯著而持久的心境低落為主要臨床癥狀。抑郁癥的患病率有著明顯的性別差異。在全球范圍內(nèi)，21世紀(jì)初，男性抑郁癥的患病率為5.8%，女性為9.5%，圍絕經(jīng)期抑郁女性是抑郁的高發(fā)人群之一。在美國健康和營養(yǎng)研究調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，在40～59歲組的抑郁癥發(fā)病率最高， 其

中7.3%報(bào)告患有抑郁癥，而男女抑郁癥之比為4∶6.7。圍絕經(jīng)期抑郁癥發(fā)生率呈逐年增加，有過負(fù)面經(jīng)歷的女性是嚴(yán)重抑郁發(fā)作的一個(gè)重要危險(xiǎn)因素[1]。據(jù)統(tǒng)計(jì)60%的抑郁患者曾經(jīng)有過自殺的念頭,并伴隨著生活質(zhì)量、社會支持的顯著降低[2]。隨著中國人口老齡化進(jìn)程，圍絕經(jīng)期抑郁癥的患者將大幅增加，由于抑郁癥的高致殘性，給家庭及社會帶來了嚴(yán)重影響。

1 圍絕經(jīng)期抑郁的相關(guān)概念

1.1 圍絕經(jīng)期的新概念

1994年起，WHO定義“圍絕經(jīng)期”主要是指婦女絕經(jīng)前后的一段時(shí)期，即從卵巢功能開始衰退直至絕經(jīng)后1年內(nèi)的時(shí)期，此期通常發(fā)生在45～49歲之間，常可持續(xù)4～5年。最新的生殖年齡分期標(biāo)準(zhǔn)(STRAW+10)[3]將圍絕經(jīng)期分為3個(gè)階段：1)早期絕經(jīng)過渡期(-2)，即10個(gè)周期中至少連續(xù)2個(gè)月經(jīng)周期改變大于7 d；2)晚期絕經(jīng)過渡期(-1)，其主要特征是出現(xiàn)60 d或更長的閉經(jīng)；3)絕經(jīng)后早期(+1a)，即末次月經(jīng)后第1年。此外，STRAW+10進(jìn)一步明確末次月經(jīng)后6年內(nèi)為絕經(jīng)后早期，而在此之后為絕經(jīng)后晚期。其中只有絕經(jīng)后第1年屬于圍絕經(jīng)期。

圍絕經(jīng)期卵巢功能衰退，卵泡數(shù)減少且卵泡發(fā)育不良，激素水平波動，因而伴有月經(jīng)周期長短和頻率的變化，常為無排卵性月經(jīng)。此外，隨著雌激素水平降低，可出現(xiàn)血管舒縮、自主神經(jīng)失調(diào)、心血管病變和精神神經(jīng)等癥狀，其中精神神經(jīng)癥狀主要表現(xiàn)為注意力不易集中，并且情緒波動大，如激動易怒、焦慮不安或情緒低落、抑郁、不能自我控制等情緒癥狀。越來越多的研究[4- 5]表明，隨著圍絕經(jīng)期卵巢功能衰退，人體內(nèi)分泌和生理功能變化，從而使得婦女的脆弱性增加，導(dǎo)致圍絕經(jīng)期抑郁癥的發(fā)病率顯著增高。

1.2 圍絕經(jīng)期抑郁癥的流行病學(xué)

雖然有關(guān)圍絕經(jīng)期抑郁癥的研究和臨床資料眾多，但是圍絕經(jīng)期和抑郁癥的關(guān)系還存在爭議。通過CES-D抑郁量表測試45～54歲婦女，發(fā)現(xiàn)20%婦女有高水平的抑郁樣癥狀，并沒有發(fā)現(xiàn)抑郁樣癥狀與絕經(jīng)期的聯(lián)系。但更多的學(xué)者傾向于圍絕經(jīng)期與抑郁癥之間存在確切關(guān)系。通過對11項(xiàng)研究報(bào)告進(jìn)行了薈萃分析[6]，結(jié)果表明，與絕經(jīng)前相比，圍絕經(jīng)期婦女更易于發(fā)展成抑郁癥狀且癥狀更為嚴(yán)重(P<0.001)，在圍絕經(jīng)期期間發(fā)生血管舒縮癥狀和抑郁癥的可能性為2.25(P<0.001)。沒有抑郁病史的婦女在圍絕經(jīng)期抑郁癥的發(fā)病率是絕經(jīng)前的兩倍，而有抑郁病史的女性在圍絕經(jīng)期抑郁癥的復(fù)發(fā)率明顯增高，且比無抑郁病史的女性發(fā)病率高20%[7]。

1.3 圍絕經(jīng)期抑郁癥的發(fā)病機(jī)制

圍絕經(jīng)期抑郁癥發(fā)生的機(jī)制尚不明確，目前認(rèn)為是多因素作用的結(jié)果，除了與生物內(nèi)分泌代謝和功能改變有關(guān)，還與心理和社會等因素密切相關(guān)。多數(shù)研究傾向于圍絕經(jīng)期抑郁癥主要是由于性激素水平波動和腦內(nèi)單胺類遞質(zhì)水平不足引起。

生殖激素水平的影響：世界范圍內(nèi)，女性抑郁癥的發(fā)病率是男性的1.5～3倍，這種差異被認(rèn)為主要體現(xiàn)在青春期和圍絕經(jīng)期。通過電化學(xué)發(fā)光免疫法分別測定圍絕經(jīng)期抑郁癥患者和健康圍絕經(jīng)期婦女血清中的雌二醇(E2)和卵泡刺激素(FSH)水平，發(fā)現(xiàn)圍絕經(jīng)期抑郁癥患者E2分泌減少，F(xiàn)SH分泌增加，且E2減少以及FSH增加越明顯，抑郁越嚴(yán)重[8]。此外，圍絕經(jīng)期卵巢激素及其衍生的神經(jīng)甾體的波動導(dǎo)致下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸的GABA能調(diào)節(jié)改變，使得圍絕經(jīng)期發(fā)生抑郁癥的易感性增加[4]。雌性SD大鼠行雙側(cè)卵巢切除后1個(gè)月體質(zhì)量較假手術(shù)組明顯增加,自發(fā)活動度減少，糖水偏愛減少[9]；對情感性記憶能力減弱，而對傷害性刺激的閾值沒有明顯改變[10]；對新事物探索也減弱，給予雌二醇治療后能改善抑郁癥狀、情緒和抑制性學(xué)習(xí)，而且還發(fā)現(xiàn)早期給予雌激素治療改善認(rèn)知功能更好。這些研究清晰地提示卵巢功能減退是導(dǎo)致機(jī)體情緒和認(rèn)知改變的始動因素。

單胺類神經(jīng)遞質(zhì)被認(rèn)為是抑郁癥發(fā)生的主要機(jī)制。20世紀(jì)60年代，首次提出抗抑郁藥的作用機(jī)制與大腦中的單胺能神經(jīng)傳遞有關(guān)，“單胺能假說”仍是抑郁癥神經(jīng)生物學(xué)的主流假說。將雌性大鼠去卵巢與慢性不可預(yù)見應(yīng)激法結(jié)合，建立大鼠圍絕經(jīng)期抑郁模型，發(fā)現(xiàn)大鼠下丘腦5-羥色胺(5-HT)水平顯著下降。通過高效液相-電化學(xué)法測定了53例抑郁患者及56名健康人血漿中的5-羥色胺和去甲腎上腺素(NE) 水平，發(fā)現(xiàn)抑郁癥患者中的5-HT分泌減少，NE分泌增加[8]。還有研究認(rèn)為雌激素參與促進(jìn)神經(jīng)元的增殖，調(diào)節(jié)突出可塑性，進(jìn)而影響單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的釋放，從而引起情緒和行為的改變。

2 氯胺酮抗圍絕經(jīng)期抑郁癥

2.1 氯胺酮與圍絕經(jīng)期抑郁的關(guān)系

針對單胺能系統(tǒng)的傳統(tǒng)抗抑郁藥起效慢，療效有限，且有相當(dāng)比例的患者在經(jīng)過治療后出現(xiàn)殘留癥狀和持續(xù)性功能障礙。一項(xiàng)大型的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，不管是主要或輔助抗抑郁藥物治療只有小于1/3的抑郁癥患者在12周內(nèi)獲得緩解；用4種抗抑郁藥物聯(lián)合治療超過1年的臨床試驗(yàn)，33%的患者仍沒有達(dá)到緩解[11]。因此，急迫需要發(fā)展一種新的、起效快、作用時(shí)間相對較長的抗抑郁藥。有研究表明，抗抑郁藥治療不同性別的患者，其療效反應(yīng)不同。通過對完整和去勢成年雄性和雌性大鼠給予相同生理劑量的雌激素(E2)、孕酮(P4)、E2+P4或睪酮(T)，觀察大鼠對小劑量氯胺酮的敏感性，發(fā)現(xiàn)在E2和P4介導(dǎo)下，雌性大鼠對氯胺酮的敏感性顯著增強(qiáng)，從而起到快速抗抑郁效果，而雄性大鼠則沒有反應(yīng)[12]。這些研究結(jié)果為氯胺酮聯(lián)合雌孕激素治療圍絕經(jīng)期抑郁提供了可能。

氯胺酮(ketamine)是一種N-甲基-D-天門冬氨酸(NMDA)受體拮抗劑，是一種美國食品和藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)的最初用于成人麻醉誘導(dǎo)與維持的鎮(zhèn)靜藥物，在抑郁患者中可起到快速和持續(xù)的抗抑郁作用，包括難治性抑郁患者[13]。通過數(shù)據(jù)庫搜集截止到2016年有關(guān)氯胺酮抗抑郁的文獻(xiàn)資料，經(jīng)過薈萃分析表明，與其他NMDA受體拮抗劑相比，氯胺酮表現(xiàn)出更大的抗抑郁作用[14- 15]。此外，在隨機(jī)臨床試驗(yàn)中，將患有抑郁癥及自殺意念量表(SSI)評分≥4的成年人隨機(jī)分配到氯胺酮或咪達(dá)唑侖輸液治療組中，24 h后測定SSI評分，發(fā)現(xiàn)與咪唑安定相比，氯胺酮在24 h內(nèi)更為顯著地降低了抑郁癥患者的自殺意念[16]。同樣，其他學(xué)者通過動物實(shí)驗(yàn)，經(jīng)過強(qiáng)迫游泳、習(xí)得性無助等實(shí)驗(yàn)證明氯胺酮的抗抑郁作用。

2.2 氯胺酮抗抑郁的分子機(jī)制

氯胺酮抗抑郁的機(jī)制主要通過以下5條途徑進(jìn)行。

1)N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDA受體)：是中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)一類重要的興奮性氨基酸受體。氯胺酮作為NMDA受體非競爭性拮抗劑，可結(jié)合在離子孔隙的PCP結(jié)合位點(diǎn)，防止鈣離子的內(nèi)流，導(dǎo)致突觸的谷氨酸釋放增加，尤其是AMPA受體。假設(shè)，當(dāng)被困在離子通道中時(shí)，氯胺酮會誘導(dǎo)長時(shí)間的受體阻斷，從而將谷氨酸從其NMDA受體上的結(jié)合位點(diǎn)分離，導(dǎo)致突觸的谷氨酸釋放增加，而其他的NMDA受體拮抗劑如MK- 0657和AZD6765似乎不具備氯胺酮快速、持續(xù)的抗抑郁作用[17]。由此說明氯胺酮可通過拮抗NMDA受體調(diào)節(jié)AMPA受體吞吐量，起到抗抑郁作用。

2)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)：經(jīng)典的三環(huán)類抗抑郁藥主要通過作用于突觸前膜具有神經(jīng)遞質(zhì)重吸收功能的運(yùn)轉(zhuǎn)體，提高突觸間隙神經(jīng)遞質(zhì)5-HT或NE的濃度，從而起到抗抑郁作用。而氯胺酮可通過調(diào)節(jié)去甲腎上腺素轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的功能，抑制NE的再攝取，產(chǎn)生擬交感神經(jīng)效應(yīng)。在表達(dá)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)的人胚胎腎細(xì)胞中，氯胺酮以劑量依賴性方式抑制去甲腎上腺素、多巴胺和5-羥色胺轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，從而起到擬交感神經(jīng)作用。

3)腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)：是一種在生存中發(fā)揮關(guān)鍵作用的內(nèi)源性蛋白質(zhì)，維持著大腦和外周神經(jīng)元的增殖。越來越多的研究表明腦內(nèi)BDNF水平下降易患抑郁癥，而增加腦內(nèi)BDNF水平可產(chǎn)生抗抑郁作用。在長期壓力應(yīng)激下，相關(guān)腦區(qū)的BDNF水平下降，而抗抑郁藥的治療可起到相反的作用，阻止壓力對BDNF的影響。用氯胺酮治療難治性抑郁患者并觀察血漿內(nèi)BDNF水平的研究結(jié)果顯示，在輸液240 h后血漿內(nèi)BDNF水平增加，同時(shí)蒙哥馬利抑郁評定量表(MADRS)評分下降；血漿內(nèi)BDNF水平可高度預(yù)測氯胺酮抗抑郁癥狀的作用[18]。動物實(shí)驗(yàn)證明，將抗BDNF抗體注入到內(nèi)側(cè)前額葉皮質(zhì)(mPFC)可阻斷氯胺酮在強(qiáng)迫游泳中的行為效應(yīng)，而用氯胺酮孵育原代神經(jīng)元可促進(jìn)BDNF的釋放，這也就說明BDNF的釋放是氯胺酮抗抑郁作用所必需的[19]。

4)雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信號通路：主要通過PI3K/Akt/mTOR途徑來實(shí)現(xiàn)對細(xì)胞增殖及周期等多種生理功能進(jìn)行調(diào)控?，F(xiàn)有研究表明，氯胺酮可啟動P13K/Akt通路，激活P13K，促進(jìn)質(zhì)膜上產(chǎn)生第二信使，并與Akt結(jié)合促使其磷酸化，磷酸化的Akt導(dǎo)致下游mTOR4B位點(diǎn)磷酸化，進(jìn)而激活mTOR的下游分子靶點(diǎn)，從而促進(jìn)前額葉突觸信號蛋白和棘突數(shù)量的增加[20- 21]。此外，阻斷抑郁癥模型中的mTOR信號傳導(dǎo)通路可完全阻斷氯胺酮誘導(dǎo)的突觸蛋白合成和行為反應(yīng)，因此氯胺酮可激活mTOR通路，促進(jìn)突觸蛋白的合成，從而起到快速抗抑郁的作用。

5)糖原合成酶激酶- 3(GSK- 3)：是一種非常保守的蘇氨酸/絲氨酸激酶，主要有GSK- 3α和GSK- 3β兩種亞型，作用于多種轉(zhuǎn)錄因子和信號蛋白，調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖和分化。氯胺酮像鋰作用于GSK- 3一樣，低劑量氯胺酮可通過增加絲氨酸磷酸化抑制糖原合成酶激酶- 3(GSK- 3)活性，起到治療抑郁樣小鼠習(xí)得性無助行為[22]。這種GSK- 3磷酸化是通過AKT介導(dǎo)從而起到快速抗抑郁的效果[23]。

當(dāng)然，氯胺酮還可通過拮抗代謝型谷氨酸受體受體或下調(diào)炎性因子水平等達(dá)到抗抑郁作用。最近有兩篇重要文獻(xiàn)提示氯胺酮代謝產(chǎn)物[(2R,6R)-去甲基氯胺酮(2R,6R)-hydroxynorketamine,HNK]對映異構(gòu)體可以起到快速和持續(xù)的抗抑郁作用，并且沒有氯胺酮精神依賴的不良反應(yīng)和腦毒性[24- 25]，這為開發(fā)新一代更安全和更少不良反應(yīng)的抗抑郁藥奠定了基礎(chǔ)。

3 結(jié)語

圍絕經(jīng)期人體內(nèi)分泌和生理功能發(fā)生改變，是抑郁癥發(fā)生的“易感期”。未經(jīng)治療的圍絕經(jīng)期抑郁癥常可加重心血管疾病、骨質(zhì)疏松、糖代謝障礙和睡眠障礙等并發(fā)癥。隨著圍絕經(jīng)期抑郁癥的發(fā)病率增高，其治療方式也越來越受到全社會的重視。目前常見的治療方式主要是激素維持治療聯(lián)合經(jīng)典抗抑郁藥治療。激素替代治療可改善由雌激素不足所致的圍絕經(jīng)期綜合征，如緩解熱潮紅、預(yù)防心血管疾病等，但現(xiàn)有研究表明，激素替代療法有可能增加乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌和腦卒中等風(fēng)險(xiǎn)。此外，經(jīng)典抗抑郁藥如SSRIs、三環(huán)類抗抑郁劑(TCAs)常存在治療后出現(xiàn)殘留癥狀和持續(xù)性功能障礙，且療程長，效果不理想。而氯胺酮的抗抑郁作用恰恰彌補(bǔ)了這些缺陷。氯胺酮聯(lián)合激素維持治療具有較好的治療圍絕經(jīng)期抑郁的實(shí)驗(yàn)依據(jù)，因此，有必要開展大型的臨床試驗(yàn)，驗(yàn)證氯胺酮聯(lián)合激素維持治療圍絕經(jīng)期抑郁癥的臨床療效，并評價(jià)其安全性。