Lancet Oncology:阿西替尼聯(lián)合pembrolizumab用于晚期腎細(xì)胞癌的治療
—— 一項(xiàng)非隨機(jī)、開放性劑量探索以及劑量擴(kuò)展型1b期臨床試驗(yàn)

朱國(guó)棟 介評(píng)

(西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院泌尿外科，陜西西安 710061)

包括血管生長(zhǎng)因子受體(vascular endothelial growth factor receptor, VEGFR)抑制劑在內(nèi)的多種分子靶向藥物在過去的10年內(nèi)極大地改善了晚期腎細(xì)胞癌患者的預(yù)后，但是大部分接受靶向藥物治療的患者最終會(huì)出現(xiàn)耐藥，并出現(xiàn)疾病演進(jìn)。因此有必要探索新的治療方案以克服靶向藥物的耐藥性，進(jìn)一步延長(zhǎng)患者的無(wú)進(jìn)展生存期。最近幾年的臨床研究發(fā)現(xiàn)，靶向程序性死亡受體1(programmed cell death protein 1，PD-1)的新型免疫治療單抗，可通過阻斷PD-1通路介導(dǎo)的免疫抑制反應(yīng)，增強(qiáng) T細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的識(shí)別，激活其攻擊和殺傷能力，最終可延長(zhǎng)那些對(duì)VEGFR抑制劑耐藥的晚期腎癌患者的無(wú)進(jìn)展生存期，PD-1單抗也因此成為晚期腎癌的新型免疫治療制劑。前期臨床研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合PD-1單抗及舒尼替尼或培唑帕尼等VEGFR抑制劑用于治療晚期腎細(xì)胞癌患者，會(huì)產(chǎn)生較多的嚴(yán)重并發(fā)癥，阻礙了這種聯(lián)合治療模式的探索。本文旨在嘗試使用一種選擇性較高的VEGFR抑制劑阿西替尼，與PD-1單抗pembrolizumab聯(lián)合用于晚期腎細(xì)胞癌治療，評(píng)估這種新型聯(lián)合療法的療效及安全性。

本研究是一項(xiàng)來(lái)自美國(guó)10家醫(yī)學(xué)中心的開放性1b期臨床試驗(yàn)(已在Clinical Trail.gov注冊(cè)，編號(hào)為NCT02133742；ATKINS MB, PLIMACK ER, PUZANOV I, et al. Axitinib in combination with pembrolizumab in patients with advanced renal cell cancer: a non-randomised, open-label, dose-finding, and dose-expansion phase 1b trial[J]. Lancet Oncol,2018,19(3):405-415.)，研究對(duì)象為年齡≥18歲的晚期腎癌患者，絕大多數(shù)為透明細(xì)胞癌，這些患者接受了原發(fā)腫瘤病灶的切除術(shù)，術(shù)后具有至少1處可測(cè)量的病灶，患者的體能評(píng)分為0～1，血壓控制平穩(wěn)，之前并未接受全身性治療。其中一部分患者接受不同劑量的阿西替尼+pembrolizumab的組合治療(劑量探尋組)，以尋找可耐受的最大治療劑量；另外一部分患者接受同一劑量的擴(kuò)展治療(劑量擴(kuò)展組)，以進(jìn)一步檢驗(yàn)該劑量的安全性及有效性。對(duì)至少接受1次阿西替尼或pembrolizumab治療的所有患者療效及安全性進(jìn)行評(píng)估，評(píng)判前兩個(gè)治療周期(6周)的藥物毒性反應(yīng)，以尋找治療的最大耐受劑量。作者對(duì)11例未接受全身治療的晚期腎癌患者進(jìn)行了劑量探尋式治療，對(duì)41例患者進(jìn)行了劑量擴(kuò)展治療，對(duì)上述52例患者的資料進(jìn)行分析。結(jié)果證實(shí)38例患者(73%，95%CI:59.0～84.4)取得了疾病治療的客觀緩解(疾病完全或部分緩解)，平均無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間超過20個(gè)月，所有患者并未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重的毒性反應(yīng)。3例劑量探尋組的患者，在治療后續(xù)觀察的6周時(shí)間內(nèi)，出現(xiàn)了與劑量相關(guān)的毒性反應(yīng)，其中1例患者出現(xiàn)短暫性心肌缺血，2例患者僅能接受阿西替尼預(yù)期75%的治療劑量。34例(65%)患者出現(xiàn)3級(jí)及以上不良反應(yīng)，主要包括高血壓[n=12(23%)]、腹瀉[n=5(10%)]、疲乏[n=5(10%)]、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶水平升高[n=4(8%)]。與免疫治療最相關(guān)的不良反應(yīng)包括：腹瀉[n=15(29%)]、丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶水平升高[n=9(17%)]、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶水平升高[n=7(13%)]、甲狀腺功能減低癥[n=7(13%)]以及疲乏[n=6(12%)]，28例(54%)患者出現(xiàn)了與治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件。

點(diǎn)評(píng):作為常規(guī)二線使用的分子靶向藥物阿西替尼，聯(lián)合新型免疫制劑PD-1單抗pembrolizumab，對(duì)那些未曾接受全身治療的晚期腎細(xì)胞癌患者而言，具有驚人的抗腫瘤治療效果，并無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。這種聯(lián)合治療模式的療效，超出了單獨(dú)使用阿西替尼或者單獨(dú)使用PD-1單抗的療效。但是，這種聯(lián)合治療方式的療效是否比序貫性使用VEGFR抑制劑，隨后使用PD-1單抗；或者序貫性使用PD-1單抗，隨后使用VEGFR抑制劑更加有效，仍需進(jìn)一步臨床試驗(yàn)探索。