感染和炎性反應(yīng)與早產(chǎn)發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展

李 莉，陳巧媛

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京婦產(chǎn)醫(yī)院 產(chǎn)前診斷中心，北京 100026)

早產(chǎn)(preterm birth, PTB)被定義為妊娠37周之前的分娩。PTB的下限在不同國家有所不同，但一般規(guī)定為20或22周。根據(jù)胎齡，PTB通常進(jìn)一步細(xì)分為中晚期早產(chǎn)(32～<37 周)、早期早產(chǎn)(28～<32 周)和極早期早產(chǎn)(<28 周)。目前PTB是5歲以下兒童童年死亡的主要原因[1]。全球每年有1 500萬嬰兒早產(chǎn)，早產(chǎn)并發(fā)癥包括腦癱、呼吸道和胃腸道疾病、早產(chǎn)兒視網(wǎng)膜病變等[2]。不良妊娠結(jié)局的嚴(yán)重程度與胎齡呈負(fù)相關(guān)，因此極早產(chǎn)兒長期并發(fā)癥的風(fēng)險最高。PTB是一個重要的全球健康問題，由很多原因?qū)е?，包括環(huán)境暴露、壓力和免疫/炎性反應(yīng)狀態(tài)等。感染和感染引起的炎性反應(yīng)激活是PTB的主要危險因素。促炎因子的產(chǎn)生與子宮激活和PTB相關(guān)，而抗炎因子的產(chǎn)生則在妊娠期子宮靜止中起重要作用[3-4]。然而，與誘導(dǎo)PTB相關(guān)的免疫通路激活的分子機(jī)制仍然知之甚少。因此本文對感染和/或炎性反應(yīng)驅(qū)動PTB的天然免疫反應(yīng)新進(jìn)展進(jìn)行綜述，以期更好地了解早產(chǎn)可能的免疫機(jī)制。

1 感染因素觸發(fā)炎性反應(yīng)

感染和炎性反應(yīng)是早產(chǎn)的主要危險因素。在所有PTB病例中至少有25%檢測到感染。上行感染(來自陰道和宮頸)是最常見的感染途徑之一， 它可表現(xiàn)為陰道炎、宮頸炎、蛻膜炎或絨毛膜羊膜炎，最終到達(dá)羊膜腔，并形成羊膜腔內(nèi)感染。絨毛膜羊膜炎是宮內(nèi)感染的標(biāo)志性特征，組織學(xué)絨毛膜羊膜炎的嚴(yán)重程度與羊膜內(nèi)感染、胎兒炎性反應(yīng)和妊娠結(jié)局較差呈正相關(guān)[5]。美國國立兒童健康與人類發(fā)育研究所(NICHD)專家小組提出使用術(shù)語“宮內(nèi)炎性反應(yīng)或感染或兩者兼而有之”，其縮寫為“Triple Ⅰ”(“intrauterine inflammation or infection or both”)，以取代術(shù)語絨毛膜羊膜炎(chorioamnionitis)[6]。微生物入侵羊膜腔后激活模式識別受體(pattern recognition receptors, PRRs)，其介導(dǎo)促炎介質(zhì)產(chǎn)生，導(dǎo)致分娩過早激活并最終發(fā)生PTB。大多數(shù)研究集中于細(xì)菌感染在誘導(dǎo)PTB中的作用，而對病毒和真菌/酵母的宮內(nèi)感染仍知之甚少。PTB孕婦羊水中最常見的微生物包括：解脲脲原體、溶脲脲原體、血鏈球菌、細(xì)小脲原體、無乳鏈球菌、人支原體、陰道加德納氏菌、腸鏈球菌、腸球菌屬、鏈球菌屬、核心菌屬、纖毛菌屬、血鏈球菌、流感嗜血桿菌和大腸桿菌。值得注意的是，這種病原體的感染與羊膜內(nèi)促炎因子水平的增加直接相關(guān)，尤其是IL-6[7]。有報道，血清 TLR4、基質(zhì)金屬蛋白酶-9(MMP-9)和 C-反應(yīng)蛋白(CRP)等細(xì)胞因子水平與早產(chǎn)、胎膜早破和合并宮腔感染的發(fā)生密切相關(guān)[8]。孕中期陰道微生物異常定植與28周前的早產(chǎn)相關(guān)[9]。除了細(xì)菌病原體，病毒感染也與PTB相關(guān)。在小鼠中，單純皰疹病毒-2(HSV-2)感染增加了與大腸桿菌感染相關(guān)的PTB發(fā)生率，宮頸病毒感染在妊娠期間顯著改變宮頸的結(jié)構(gòu)和功能，并增加上行感染和早產(chǎn)的風(fēng)險[10]。

2 炎性反應(yīng)介導(dǎo)PTB的分子機(jī)制

天然免疫系統(tǒng)激活后發(fā)出促炎信號，對損傷或感染作出反應(yīng)，在早產(chǎn)分娩中也起重要作用。為了啟動適當(dāng)?shù)难仔苑磻?yīng)，生物體發(fā)展多種手段感知“危險信號”。外源信號是病原體的特定分子模式，包括肽聚糖、脂多糖、細(xì)菌DNA和病毒RNA等，統(tǒng)稱為病原體相關(guān)分子模式(pathogen-associated molecular patterns, PAMPs)。相反，內(nèi)源性危險信號是細(xì)胞的正常成分，當(dāng)細(xì)胞受到損傷時，它們會釋放到細(xì)胞外，并引發(fā)炎性反應(yīng)。微生物侵入羊膜腔可激活宿主免疫反應(yīng)，導(dǎo)致絨毛膜羊膜炎。宮內(nèi)炎性反應(yīng)可引起子宮收縮并對胎兒產(chǎn)生不良影響。在組織損傷和炎性反應(yīng)期間發(fā)現(xiàn)的內(nèi)源性觸發(fā)也與PTB相關(guān)。羊水中高遷移率族蛋白 B1(high-mobility group box-1, HMGB1)濃度升高與羊膜內(nèi)感染/炎性反應(yīng)有關(guān)。羊膜內(nèi)注射HMGB1誘導(dǎo)了小鼠早產(chǎn)和分娩[11]。

2.1 模式識別受體(PRRs)

天然免疫反應(yīng)是由PRRs識別病原相關(guān)分子模式PAMPs介導(dǎo)的。此外，PRRs還檢測由受損或死亡細(xì)胞釋放的內(nèi)源性危險相關(guān)分子模式(danger-associated molecular patterns, DAMPs)。PRRs主要包括Toll樣受體(TLR)、RIG-I樣受體(RLR)、C型凝集素受體(CLR)、NOD樣受體(RLR)以及胞質(zhì)多種DNA感受器。 TLR是發(fā)現(xiàn)的第一個PRR家族，可識別細(xì)菌、病毒、真菌和寄生蟲等多種PAMP。TLR及其他PRR的細(xì)菌活化通過NF-κB和p38促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)信號通路啟動一系列炎性信號傳導(dǎo)，驅(qū)動產(chǎn)生促炎因子(如IL-1β和TNF-α)、趨化因子(如IL-8和MCP-1)、前列腺素及其他分子，從而誘導(dǎo)先天和適應(yīng)性免疫應(yīng)答，過早激活分娩[12]。TLR4通過細(xì)菌感染或無菌炎性損傷激活是自發(fā)性早產(chǎn)的主要觸發(fā)因素。用新型TLR4拮抗劑(+)-納洛酮抑制TLR4信號通路可以抑制早產(chǎn)的炎性級聯(lián)反應(yīng)[13]。合成脂肽Pam2Cys(而不是Pam3Cys)能激活TLR2誘導(dǎo)PTB，并且在體內(nèi)和體外都顯著促進(jìn)炎性因子特別是IL-6和IFN-β高表達(dá)[14]。TLR5在早產(chǎn)組織學(xué)絨毛膜羊膜炎和IL-6的產(chǎn)生中起作用[15]。此外，HMGB1在絨毛膜羊膜中誘導(dǎo)炎性反應(yīng)，其中部分是由炎性小體介導(dǎo)的[16]。與TLR不同，NLR、RLR、CLR和胞質(zhì)DNA感受器尚未在PTB中進(jìn)行廣泛研究。

2.2 炎性因子

炎性反應(yīng)信號是一個非常復(fù)雜的途徑，促炎和抗炎因子之間的平衡對于胎兒植入、胎盤制備和妊娠結(jié)局至關(guān)重要。促炎因子的釋放伴隨著白細(xì)胞增多，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡、早產(chǎn)胎膜早破以及宮頸成熟和PTB的發(fā)生。目前已將促炎因子IL-1、TNF-α、IL-6作為PTB發(fā)生的主要參與者。TNF-α水平升高可改變抗炎和促炎因子之間的微妙平衡，從而誘導(dǎo)PTB。IL-1基因有兩個亞基IL-1α和IL-1β，而IL-1β水平升高始終與PTB相關(guān)[17]。IL-6是羊膜內(nèi)炎性反應(yīng)的重要標(biāo)志，也是PTB的預(yù)測指標(biāo)。從妊娠中期開始，羊水中IL-6水平升高與PTB的啟動有關(guān)。通過檢測IL-6或MMP-8水平的升高可以很容易診斷羊膜內(nèi)炎性反應(yīng)[18]。與促炎介質(zhì)相比，抗炎因子(例如IL-10)能調(diào)節(jié)炎性反應(yīng)并限制炎性反應(yīng)誘導(dǎo)的組織損傷。IL-10在絨毛膜蛻膜和胎盤中發(fā)揮典型的抑制作用，能抑制促炎因子和前列腺素內(nèi)過氧化物合酶2(PTGS-2)表達(dá)[19]?？傊? 促炎因子和抗炎因子之間的相互作用在分娩和PTB中起著重要作用。

2.3 免疫細(xì)胞

母體先天免疫系統(tǒng)在人類妊娠期起重要作用，天然免疫細(xì)胞通過釋放促炎介質(zhì)來介導(dǎo)分娩過程。中性粒細(xì)胞具有多種抗菌效應(yīng)機(jī)制，代表了抗大多數(shù)細(xì)菌的先天免疫防御的第一線。它們是迄今為止在急性絨毛膜羊膜炎以及與PTB相關(guān)的其他感染性病癥中最主要的白細(xì)胞群。蛻膜來源的趨化因子如CXCL8可以將母體細(xì)胞募集到母胎界面中，蛻膜中性粒細(xì)胞通過釋放促炎因子和分泌基質(zhì)金屬蛋白酶(MMPs)，降解胎膜細(xì)胞外基質(zhì)，參與分娩過程。巨噬細(xì)胞是多功能的先天免疫細(xì)胞，參與各種生物過程，在子宮蛻膜中占總白細(xì)胞的20%，子宮巨噬細(xì)胞的異常激活可能涉及PTB的病因?qū)W。PTB患者羊水中趨化因子水平增加與單核/巨噬細(xì)胞募集增加相關(guān)[20]。肥大細(xì)胞(MC)也是重要的天然免疫細(xì)胞，在妊娠晚期和分娩時分泌多種細(xì)胞因子。MC脫顆粒釋放介質(zhì)，可能通過重塑子宮平滑肌細(xì)胞和刺激子宮收縮從而在分娩中起重要作用。如上所述，分娩是一個免疫反應(yīng)過程，天然免疫細(xì)胞積極參與此過程。蛻膜活化(高前列腺素和促炎因子水平)是一個誘導(dǎo)分娩關(guān)鍵的早期事件。因此，免疫細(xì)胞的激活可導(dǎo)致體內(nèi)平衡的破壞，這可能在促進(jìn)PTB中起重要作用。

3 PTB的預(yù)測方法

PTB的成功預(yù)防需要多方面的方法，包括改變生活方式、優(yōu)化產(chǎn)科保健、有效預(yù)測和診斷及有針對性的干預(yù)措施[21]。臨床上通過婦檢取樣和超聲測量宮頸長度評估PTB發(fā)生風(fēng)險，對羊水及孕婦血清中IL-6等生物標(biāo)志物的檢測能鑒定可能的PTB。由于宮內(nèi)感染是PTB的常見原因，抗生素以前一直是合理的治療方法。然而目前對抗生素使用研究結(jié)果不一，主要原因是特定病原體作為致病微生物的作用仍不明確[22]。益生菌能夠恢復(fù)體內(nèi)微生物平衡并排除病原體定殖[23]。因此，抗生素治療后使用益生菌可能會提高細(xì)菌性陰道病的治療效果并降低早產(chǎn)率，但需要大量隨機(jī)對照試驗來支持這一預(yù)期。宮內(nèi)感染通常是慢性及無癥狀的，因此,在出現(xiàn)臨床癥狀之前盡早發(fā)現(xiàn)這些高危孕婦是成功預(yù)防PTB的關(guān)鍵。基于目前對宮內(nèi)感染和炎性反應(yīng)在PTB病因?qū)W中重要性的認(rèn)識，使用有效的細(xì)胞因子信號抑制劑對預(yù)防PTB也有很大希望。

4 結(jié)語

感染和炎性反應(yīng)是PTB的主要危險因素，迄今對誘導(dǎo)PTB的免疫通路激活的分子機(jī)制仍然知之甚少。細(xì)菌、病毒和真菌的感染通過觸發(fā)炎性反應(yīng)誘導(dǎo)PTB的產(chǎn)生。炎性反應(yīng)中的模式識別受體、細(xì)胞因子和天然免疫細(xì)胞在參與PTB免疫發(fā)病機(jī)制中起重要作用。母胎界面穩(wěn)態(tài)的破壞可導(dǎo)致不良妊娠結(jié)局。然而大多數(shù)研究集中于細(xì)菌感染與PTB的發(fā)生，對病毒或真菌感染誘導(dǎo)PTB的分子機(jī)制仍有待深入研究。應(yīng)積極將基礎(chǔ)科研向臨床轉(zhuǎn)化，以降低PTB導(dǎo)致的新生兒發(fā)病和死亡。