精神分裂癥與補體激活途徑研究進展*

精神分裂癥(Schizophrenia)是以基本個性改變，思維、情感、行為的分裂精神活動與環(huán)境的不協(xié)調(diào)為主要特征的一類重性精神疾病；主要發(fā)病于青壯年，全球患病率約為1%～1.5%。精神分裂癥臨床癥狀非常復雜，主要分為陽性癥狀、陰性癥狀、情感癥狀和認知功能缺陷。目前其病因和發(fā)病機制雖未完全闡明，但是目前普遍認為精神分裂癥是一組與神經(jīng)發(fā)育和環(huán)境有關的多基因遺傳病。研究表明免疫系統(tǒng)在精神分裂癥發(fā)病中起著重大作用[1]，感染和自身免疫過程會影響精神分裂癥的發(fā)病。精神分裂癥患者可觀察到的免疫系統(tǒng)的改變包括大腦和腦脊液炎癥反應及小膠質(zhì)細胞的激活、血腦屏障的異常、腦脊液細胞因子增加、T細胞激活等[2,3]。而補體系統(tǒng)是機體免疫重要的組成部分，幫助抵御各種各樣的外來微生物入侵及繁殖。在精神分裂癥患者中可觀察到補體級聯(lián)反應和生物合成的異常。相應的，一些研究指出補體經(jīng)典途徑的功能缺陷導致的自身免疫改變和細胞異常凋亡可能會導致精神分裂癥[4]。

補體系統(tǒng)是存在于正常人或者高等動物血清中的一組非特異性血清白蛋白(主要成分是β球蛋白)。補體系統(tǒng)有三條補體激活途徑：經(jīng)典激活途徑、替代激活途徑和凝集素途徑。機體對補體激活有嚴密的調(diào)節(jié)機制，以維持機體穩(wěn)態(tài)，補體遺傳缺陷和過度活化可以導致多種免疫病理的發(fā)生發(fā)展。但關于補體系統(tǒng)在精神分裂癥中發(fā)揮怎樣的作用至今還沒有得到廣泛的研究。目前關于精神分裂癥的補體研究，大多集中在研究整條途徑補體總的溶血活性，而較少研究單一補體成分。這可能與補體成分繁多和補體的作用復雜有關[5～8]。本文主要對精神分裂癥和補體系統(tǒng)三條激活途徑之間的研究現(xiàn)狀進行綜述。

1 精神分裂癥與經(jīng)典激活途徑

補體經(jīng)典途徑指以抗原-抗體復合物為主要激活物,由C1啟動激活,順序活化C1r、C1s、C2、C3、C4，使補體固有成分C1～C9發(fā)生酶促級聯(lián)反應過程的補體激活途徑。在三條激活途徑中，經(jīng)典途徑的活性對補體總?cè)苎钚云鹬鴽Q定性的作用，大約占85%[5]。

1.1 總?cè)苎钚?早期Spivak B等[9]的研究表明慢性精神分裂癥患者總?cè)苎钚?CH50)較正常人群降低，之后又有報道指出CH50在兩組人群中并沒有明顯差異[10]。Hakobyan S等[11]的研究則表明與正常人群相比，精神分裂癥患者CH50基本不變，其中C1、C3和C4活性升高，而C2溶血活性下降。精神分裂癥組C1、C3、C4溶血活性分別比健康對照組高1.71倍、2.01倍和1.38倍。然而C2的溶血活性在精神分裂癥組卻比健康對照組低1.94倍，這可能是導致其研究結(jié)果中總體溶血活性基本不變的原因。然而近幾年的研究更多的是發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者中CH50升高，雖然大多數(shù)測定的CH50 升高數(shù)值并沒有達到統(tǒng)計學意義，但值得注意的是，有一項研究表明緩解期精神分裂癥患者CH50顯著升高[5]。

1.2 各補體成分 關于補體因子C1、C2、C3、C4之間的研究也存在不同程度的差異。但是大部分和Mayilyan KR等[4]的研究結(jié)果相似，即精神分裂癥患者經(jīng)典途徑補體C1、C3、C4溶血活性升高。另外疾病不同時期補體因子水平也不相同,早期研究表明C3溶血活性在精神分裂癥慢性期是下降的，而在急性期或者緩解期是正常的。更有報道指出C3、C4活性在精神分裂癥患者中都是正常的[11]。還有一些研究顯示急性期補體C4活性高于緩解期，且具有統(tǒng)計學意義，而補體C3水平則相反，急性期低于緩解期但差值不具有統(tǒng)計學意義。另外有研究指出：與健康對照組相比，慢性精神分裂癥群體有明顯的經(jīng)典路徑功能活動的活躍[4,5,11,12]。

1.3 抗精神病藥的影響作用 有一項關于抗精神病藥對精神分裂癥患者經(jīng)典途徑活性影響的研究表明：抗精神病藥治療組和非藥物治療組之間補體總?cè)苎钚院虲1、C2、C4的活性之間沒有明顯差別[11]。但是C3活性抗精神病藥治療組是非藥物治療組的2.17倍[11]。Spivak B等[9]比較20例從未服藥的精神分裂癥患者與37例健康對照之間的溶血活性差別，發(fā)現(xiàn)從未服藥的精神分裂癥患者總體溶血活性低于健康對照組，而采取氟哌啶醇治療的精神分裂癥患者與未服藥組患者之間沒有觀察到明顯的數(shù)據(jù)差異，之后的很多研究也表明抗精神病藥對補體總?cè)苎钚院透餮a體成分溶血活性沒有顯著的影響[13]，也有少數(shù)研究認為抗精神病藥治療組精神分裂癥患者溶血活性有一定的增加趨勢[5]。

精神分裂癥患者經(jīng)典途徑各補體成分活性及總體溶血活性的變化暫時還沒有達成完全統(tǒng)一的結(jié)果，這可能與試驗方法測定各成分敏感度不同和患者所處的疾病階段不同有關。盡管如此，還是可以從這些研究中得出這樣一個結(jié)論：精神分裂癥患者經(jīng)典途徑補體活性有所提升。至于抗精神病藥物影響，雖然多數(shù)結(jié)果提示抗精神病藥對經(jīng)典途徑?jīng)]有影響或者稍微增加補體活性但未達統(tǒng)計學意義，但是抗精神病藥對于經(jīng)典途徑總?cè)苎钚院透餮a體成分的溶血活性所起的作用還是應該得到重視，現(xiàn)階段導致數(shù)據(jù)研究結(jié)果不一致的原因多種多樣，在后續(xù)研究中可以通過擴大樣本量，統(tǒng)一研究標準，優(yōu)化人群分層，規(guī)范納入標準等一系列舉措來深入研究。

2 精神分裂癥和替代途徑

替代途徑又稱旁路途經(jīng)，指不依賴于抗體，而是細菌、真菌或病毒感染細胞等激活物直接激活C3，由B因子、D因子和備解素參與形成C3轉(zhuǎn)化酶和C5轉(zhuǎn)化酶的酶促級聯(lián)反應。因其不需抗體即可激活補體，故在感染早期即可發(fā)揮作用，是最早出現(xiàn)的補體激活途徑[5,6]。替代途徑在精神分裂癥中的研究比較少，現(xiàn)有的研究基本集中在補體C3溶血活性(C3H50)和替代途徑總?cè)苎钚?AH50)上。具有多種功能的補體C3是經(jīng)典途徑重要組成部分，也是三條激活途徑的匯集點。更重要的一點C3是替代途徑的起始點[13～16]，所以大多數(shù)人研究AH50和C3H50以評估精神分裂癥患者替代途徑補體活性。

Boyajyan A等[17]比較精神分裂癥抗精神病藥治療組、非藥物治療組和正常對照組之間血清AH50平均活性，結(jié)果藥物治療組和非藥物治療組AH50平均活性都大于正常對照。此外，抗精神病藥治療組較非藥物治療組AH50升高。C3H50也大致如此。他們認為C3H50和AH50之間存在極大的關聯(lián)。因為測定的經(jīng)典途徑活性在正常范圍內(nèi)，C3H50和AH50在精神分裂癥患者升高即表明替代途徑活性上調(diào)。他們根據(jù)研究數(shù)據(jù)推測增高的C3上調(diào)替代途徑總?cè)苎钚?。除此之外，藥物治療組和非藥物治療組AH50和C3H50的區(qū)別表明抗精神病藥有激活替代途徑的作用[17，18]。

然而在一年之后 Li Y等[13]的研究則與之完全相反，他們的研究表明替代途徑活性在未服藥組明顯低于健康組和藥物治療組，這昭示著精神分裂癥患者替代途徑不活躍。他們發(fā)現(xiàn)在氯氮平治療組，治療后替代途徑活性有大幅度提升，但是仍低于對照組，這提示氯氮平在一定程度上提高了患者替代途徑活性。但是在氯丙嗪治療組，沒發(fā)現(xiàn)替代途徑活性有較大提升。在基本排除補體通路失調(diào)是由抗精神病藥物引起后，認為替代途徑的補體活性下降可能是精神分裂癥的共同特征。

這兩項研究結(jié)果之所以完全相反，可能是下列原因造成的：(1)研究方法差異；(2)人口分層、診斷標準、樣本大小的不一致；(3)補體活性可能經(jīng)歷動態(tài)變化。

3 精神分裂癥與凝集素途徑

凝集素途徑又稱MBL(Manose-binding Lectin)途徑，除識別機制與經(jīng)典途徑不同之外，后續(xù)過程基本相同。是由血漿中甘露糖結(jié)合的凝集素(Manose-binding Lectin ,MBL),識別多種病原微生物表面的甘露糖或者N氨基半乳糖， MBL在特定條件下結(jié)合多種病原微生物表面的N氨基半乳糖或甘露糖，導致MBL相關的3類同源的絲氨酸蛋白酶：MASP-1，MASP-2，MASP-3，并通過MASP-2的激活來調(diào)節(jié)補償機制的激活，MASP-2激活補體蛋白C2、C4，產(chǎn)生C3活化酶C4b2a[15]。其中MASP-1參與了補體激活的很少一部分。MASP-3在補體激活中起的作用至今仍不太清楚。進而活化一系列補體因子，形成C3轉(zhuǎn)化酶和C5轉(zhuǎn)化酶的級聯(lián)酶促反應過程。該途徑對經(jīng)典途徑和旁路途徑有交叉促進作用[5,15,16,19,20]。

Mayilyan KR等[21,22]在精神分裂癥患者和健康對照組人群中，測定MBL水平和MBL相關絲氨酸蛋白、MASP-2和MASP-1的濃度，發(fā)現(xiàn)MBL和MASP-1活性在兩組之間的變化基本相同。MBL濃度在精神分裂癥組和健康組沒有明顯差別。而MASP-1的濃度雖然在精神分裂癥患者中有所增高，但是沒有達到統(tǒng)計學意義。除此之外,MASP-1和MBL有很大的關聯(lián)性，沒有檢測到MASP-1活性的人群中同樣檢測不到MBL。MASP-2的含量在精神分裂癥組明顯增高,兩組人群MASP-2活性都和MBL呈正相關。值得注意的一點是,大部分未檢測到MBL的人群中能發(fā)現(xiàn)MASP-2，這可能間接表明MASP-2敏感性較高[17]。此后一年,他在慢性精神分裂癥患者急性癥狀加重期中采用相同的參數(shù)進行研究,結(jié)果發(fā)現(xiàn)MBL的水平存在一個適度的增加，并且MBL-MASP-1與MBL-MASP-2復合物都有顯著地更高的活性[5,22,23]。

這些研究一方面可以證實MASP-2確實在凝集素途徑起著決定性的作用，MASP-1只激活一部分或很小一部分；另一方面提示精神分裂癥患者凝集素途徑的活性是增高的。至于抗精神病藥物對凝集素途徑活性的作用，從現(xiàn)有研究推測抗精神病藥物可能對凝集素途徑不存在影響，比如Li Y等[13]的研究就沒有觀察到任何有用的改變。

4 展望

目前關于精神分裂癥和補體系統(tǒng)活性的研究大多集中在整體通路的研究上，但是補體系統(tǒng)的三條通路每一條都成分繁多、激活途徑不同且三者之間有交叉，研究整條通路活性其結(jié)果顯然要受很多因素影響，而且對結(jié)果之間的分析也很困難，且精神分裂癥有不同的時期，在這些不同的時期，補體成分可能經(jīng)歷動態(tài)的變化。未來的研究可以集中在對不同的疾病時期單個補體成分活性的檢測上，以尋求精神分裂癥患者特定時期所特有的補體因子的變化，這可能會為以后精神分裂癥的診斷和治療帶來全新的視角。