結(jié)直腸吻合口漏的危險因素、發(fā)生機制及治療方案研究現(xiàn)狀

王子康 劉 標 許戈良△

（1中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院 安徽合肥 230000；2鹽城市第三人民醫(yī)院普通外科 江蘇鹽城 224000）

吻合口漏是結(jié)直腸手術(shù)后最嚴重的并發(fā)癥之一，漏的發(fā)生將增加二次手術(shù)率、延長住院時間，甚至導(dǎo)致局部復(fù)發(fā)和圍手術(shù)期死亡［1］。結(jié)直腸術(shù)后吻合口漏的發(fā)生率為1%～24%［2］，盡管醫(yī)療條件不斷改善，但結(jié)直腸癌術(shù)后吻合口漏的發(fā)生率并無明顯降低［3-5］，本文通過檢索國內(nèi)外文獻，對結(jié)直腸吻合口漏的危險因素、發(fā)生機制及治療方案綜述如下。

1 吻合口漏的危險因素

1.1 術(shù)前因素 （1）營養(yǎng)不良：術(shù)前營養(yǎng)不良必然會增加吻合口漏的發(fā)生風(fēng)險，部分研究者利用營養(yǎng)系統(tǒng)評分作為是否需要術(shù)前營養(yǎng)支持的判定標準。目前應(yīng)用的營養(yǎng)評分系統(tǒng)有營養(yǎng)風(fēng)險篩查2002（NRS 2002）、營養(yǎng)不良通用篩查、主觀全面評定等，目前大多數(shù)文獻更加肯定NRS 2002［6-9］。如2015年Sun等［7］納入12項相關(guān)研究共3527例患者進行Meta分析來驗證NRS 2002對腹部手術(shù)并發(fā)癥的預(yù)測力，顯示被NRS 2002評定為存在營養(yǎng)風(fēng)險患者更容易發(fā)生并發(fā)癥［OR為3.13（2.51，3.90），P ＜ 0.00001］。劉洪等［6］則采用NRS 2002對641例直腸癌患者行術(shù)前營養(yǎng)風(fēng)險評分，最終建議評分大于3分的患者行術(shù)前營養(yǎng)支持。 （2）術(shù)前長程放療（preoperative long course radiotherapy，RT）：有些觀點認為RT會導(dǎo)致腸管質(zhì)地不佳，增加漏的發(fā)生率［10-11］，但前述研究的樣本量均偏小，故證據(jù)的可信度較低，而另一些大樣本研究顯示RT并不會增加吻合口漏的發(fā)生風(fēng)險［12-13］，如張楠等［12］納入了10篇相關(guān)非隨機對照實驗共7829名患者行Meta分析，最終顯示RT并不會增加吻合口漏的發(fā)生風(fēng)險，Chang等［13］進行納入1437名結(jié)直腸癌患者進行研究同樣表明放療組與對照組之間吻合口漏的發(fā)生率相當（7.5%vs.5.9%，P=0.293）。 （3）機械腸道準備（mechanical bowel preparation，MBP）：有研究者認為MBP不能降低吻合口漏的發(fā)生率，同時會引起患者惡心、嘔吐、水電解質(zhì)失衡等并發(fā)癥［14］，但有觀點認為MBP能清潔腸道糞便及定植細菌、改善吻合口周圍環(huán)境及降低吻合口漏發(fā)生率，如一項納入5481名患者分為腸道準備組及非腸道準備組的研究顯示兩組吻合口漏發(fā)生率為分別為3.1%及5.1%，而不進行腸道準備則會使吻合口漏的發(fā)生率增加40%［15］。

1.2 術(shù)中因素 （1）血供：關(guān)于血供與吻合口漏發(fā)生關(guān)系的研究較多，但成果甚微。早期Kashiwagi等［16］進行動物實驗來探討這一問題，結(jié)果顯示吻合口漏只發(fā)生于血供較正常下降了70%的實驗?zāi)Ｐ蜕?，Boyle等［17］在術(shù)中采用多普勒血流儀檢測吻合口血供，顯示血供下降了57%后術(shù)后仍未見相關(guān)并發(fā)癥，Vignali等［18］則監(jiān)測了55例結(jié)直腸癌患者吻合口遠近段情況，結(jié)果顯示發(fā)生吻合口漏的患者較未發(fā)生吻合口漏的患者吻合口遠近段的血供均不同程度地下降（近端5%vs.13%，遠端6.1%vs.16%，P ＜ 0.001），但均未能較為詳盡闡明何種程度的血供才能避免吻合口漏的發(fā)生。（2）吻合方式：臨床醫(yī)生一直期望找到一種最佳的腸管吻合方法，通過對文獻的檢索發(fā)現(xiàn)大量關(guān)于不同吻合方式（單層與雙側(cè)縫合、連續(xù)與間斷縫合、手工吻合與吻合器吻合）的研究［19-21］，但結(jié)果顯示不同吻合方式之間吻合口漏的發(fā)生率并無差異。類似的，由最初的開腹手術(shù)到腹腔鏡技術(shù)，再到尚未完全成熟的機器人手術(shù)，盡管器械不斷進步，技術(shù)逐漸嫻熟，但相關(guān)臨床研究表明不同手術(shù)方式（端-端吻合及端-側(cè)吻合）之間的吻合口漏發(fā)生率無明顯差異［3-5］。但Brisinda等［22］對77例結(jié)直腸患者進行了端-端吻合及端-側(cè)吻合之間吻合口漏發(fā)生差異的對比研究，結(jié)果顯示端-端吻合漏的發(fā)生率（29.2%）遠高于端-側(cè)吻合組（5%），Shekarriz等［23］對745名結(jié)直腸患者進行了相似的研究，結(jié)果顯示端-端吻合及端-側(cè)吻合的漏分發(fā)生率分別為8.64%及1.93%，認為行腸管游離與淋巴結(jié)清掃后吻合口兩端血運變差，此時行腸管間的側(cè)-側(cè)吻合血運最佳，切緣直接行端-端吻合的血運最差，端-側(cè)吻合居中。（3）預(yù)防性腸造口：早期有報道稱［24］，預(yù)防性造口能夠降低吻合口漏發(fā)生率，這或使得一些外科醫(yī)生盲目進行預(yù)防性造口。就筆者經(jīng)驗看來，造口的同時會導(dǎo)致一系列并發(fā)癥，如脫垂、出血、壞死，甚至永久性造口、腎功能不全等嚴重并發(fā)癥，且近來的研究表明預(yù)防性造口并不能降低吻合口漏的發(fā)生率［25-26］，如Fratric'等［25］納入149名患者，隨機分配為預(yù)防性造口組及對照組，結(jié)果顯示兩者吻合口漏發(fā)生率相當 （8.5%vs.5.9%，P ＞ 0.05）。 Anderin等［26］的研究結(jié)果同樣顯示造口組及對照組的吻合口漏發(fā)生率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，而且存在造口旁疝、造口脫垂、造口周圍皮膚感染等并發(fā)癥的風(fēng)險。（4）經(jīng)肛放置引流管（transanal drainage tube，TDT）:目前大多數(shù)研究者認為TDT能夠引流近端糞便及不斷產(chǎn)生的氣體、降低直腸內(nèi)壓力，同時減少糞便對吻合口的污染、降低吻合口漏的發(fā)生率［27-28］。 如Matsuda等［27］進行的一項回顧性研究將179例患者分成TDT組 （n=78）及對照組 （n=101），兩組吻合口漏發(fā)生率分別為2.6%及13.8%。Xiao等［28］納入398例患者進行一項隨機對照實驗，結(jié)果顯示預(yù)置肛管組吻合口漏發(fā)生率遠低于對照組（4.0%vs.9.6%，P=0.026）。而關(guān)于放置的深度及時間已基本達成一致觀點，即引流管放置深度一般為吻合口上方3～5 cm，時間持續(xù)5～7 d［29］。

1.3 術(shù)后因素非甾體類抗炎藥的使用 Schlachta等［30］最早對術(shù)后非甾體類抗炎藥應(yīng)用與吻合口漏的發(fā)生進行了研究，顯示安慰劑組與酮咯酸組吻合口漏發(fā)生率并無統(tǒng)計學(xué)差異，之后有較多相關(guān)的研究，但結(jié)論不一。 如Bakker等［31］納入856例患者進行對比，結(jié)果顯示術(shù)后口服雙氯芬酸組較空白對照組吻合口漏發(fā)生率更高（9.2%vs.5.3%，P=0.038），認為此類藥物可引起血小板聚集導(dǎo)致微血栓形成，影響吻合口血供進而增加吻合口漏的發(fā)生風(fēng)險。另外一些研究者則持相反觀點，如Ruteg°ard等［32］將2481例直腸癌患者分為實驗組 （n=1458）及對照組 （n=1023），結(jié)果顯示兩組間吻合口漏的發(fā)生率無統(tǒng)計學(xué)差 異 （7.0%vs.10.8% ，OR=0.68，95%CI：0.48～0.96），而一項納入4 484名患者的Meta分析則表明選擇性非甾體類抗炎藥與吻合口漏的發(fā)生無關(guān)，而非選擇性非甾體類抗炎藥如酮咯酸及雙氯芬酸等則與吻合口漏的發(fā)生有關(guān)［33］。

2 吻合口漏的發(fā)生機制

關(guān)于吻合口漏發(fā)生的機制尚不明確，有觀點認為腸道菌群可能在吻合口漏進程中有重要作用，而這一理論最早由Cohn等［34］于1955年提出，該研究將行結(jié)腸吻合后存在腸管缺血的狗作為研究對象，實驗組及對照組分別用廣譜抗生素及生理鹽水沖洗吻合口，結(jié)果顯示實驗組吻合口生長良好，對照組則出現(xiàn)吻合口漏甚至腹腔膿腫、腹膜炎。1978年Matheson等［35］納入120名患者進行了雙盲隨機對照臨床實驗，隨機分為口服抗生素組及對照組，結(jié)果顯示術(shù)前口服新霉素及甲硝唑患者吻合口漏發(fā)生率低于對照組（11.9%vs.0.0%，P ＜ 0.02）。 Olivas等［36］的研究則表明將綠膿桿菌接種于遠端結(jié)腸切除術(shù)后的兔腸道中，與陰性對照組相比可見吻合口漏發(fā)生率大大增加（60%vs.0%，P ＜ 0.01），而將初始接種菌株（P1）與漏口附近菌株（P2）做表型分析則結(jié)果顯示P2有更強的產(chǎn)綠膿菌素能力及膠原蛋白分解能力，同時發(fā)現(xiàn)P1及P2之間存在mexT基因的突變，將P1及P2mexT基因互相替換后觀察到了兩者表型的互換。為了進一步了解可能參與吻合口漏的微生物群，O-higashi等［37］對81名結(jié)直腸手術(shù)患者手術(shù)前后糞便進行菌落分析，結(jié)果顯示手術(shù)前后腸球菌及綠膿桿菌不同程度地增加數(shù)個對數(shù)級。Shogan等［38］則測定了手術(shù)當天及術(shù)后第六天吻合口周圍細菌群落，結(jié)果顯示腸球菌及志賀菌分別激增了500倍、200倍，認為腸球菌能夠通過降解膠原蛋白同時激活組織基質(zhì)金屬蛋白酶9（tissue matrix metalloproteinase 9，MMP9）導(dǎo)致吻合口漏，而通過局部注射敏感抗生素殺滅腸球菌或藥物抑制MMP9后可預(yù)防吻合口漏，需要注意的是，該研究結(jié)果還顯示目前結(jié)直腸術(shù)后推薦的靜脈應(yīng)用抗生素并不能殺滅吻合口周圍的腸球菌［39］。上述基礎(chǔ)及臨床研究認為，手術(shù)應(yīng)激后腸道內(nèi)共生菌群變得更具侵襲性進而損傷吻合口，可能在吻合口漏的發(fā)生進程中起到重要作用，同時未來口服抗生素是否會替代靜脈應(yīng)用抗生素來預(yù)防吻合口漏也需進一步探索。

3 吻合口漏的治療

吻合口漏的治療需考慮諸多因素，如年齡、吻合口的位置、吻合口裂開的程度、有無腹腔或盆腔膿腫形成等，進而決定性手術(shù)治療或是保守治療。而在檢索國內(nèi)外文獻時筆者發(fā)現(xiàn)，臨床醫(yī)生提出許多保守治療方案，旨在用微創(chuàng)的方法治愈吻合口漏，以盡量避免手術(shù)帶來的不利影響。

3.1 自膨式金屬支架 （self-expandable metal stents SEMS） SEMS廣泛應(yīng)用于結(jié)直腸惡性梗阻具有良好的近期及遠期療效［40］，目前關(guān)于吻合口漏的應(yīng)用報道較少，且缺乏關(guān)于支架與其他治療的隨機對照研究［41-44］，但就目報道來看SEMS是一種安全有效的微創(chuàng)方案。支架治療吻合口漏的機制在于：（1）使腸內(nèi)容物轉(zhuǎn)流，減少吻合口周圍細菌的定植；（2）支架誘導(dǎo)的再生及再上皮化作用（通常不超過兩個月）促進腸壁的愈合，為腸腔與漏口之間提供物理屏障，可早期恢復(fù)腸內(nèi)營養(yǎng)，減少腸腔菌群易位［45-46］。支架的置入及取出均不是技術(shù)難點，但建議在腸鏡直視下操作，而目前文獻報道支架治療的成功率為80%～100%。內(nèi)鏡下支架治療的并發(fā)癥包括移位、出血、穿孔、術(shù)后疼痛及里急后重，其中術(shù)后支架移位為最常見的并發(fā)癥，發(fā)生率為30.0%～66.7%。術(shù)后支架移位與支架的類型有關(guān)，被膜式支架較易移位，而非被膜支架一般不會發(fā)生移位，為防止支架移位可通過血管夾固定支架或?qū)⒅Ъ芄潭ㄓ诟鼐壠つw，但支架移位并不意味著治療失敗。術(shù)后疼痛為所有手術(shù)均會出現(xiàn)的并發(fā)癥，自膨式金屬支架術(shù)后疼痛也同樣如此，藥物可有效控制，文獻檢索結(jié)果中僅見一例患者因難以耐受而移除支架，考慮和個人耐受性有關(guān)［43］。有研究者認為疼痛的原因為支架放置位置過低，若將支架遠端放置至少高于齒狀線1 cm處，術(shù)后幾乎沒有疼痛和里急后重發(fā)生［42］。支架放置后的出血及穿孔發(fā)生率很低，暫未見大出血的病例報道，而術(shù)后輕柔操作緩慢撐開支架可避免穿孔的發(fā)生。

3.2 改良沖洗引流術(shù) 許多臨床醫(yī)生試圖通過改良引流技術(shù)來更好地治療吻合口漏，如黃盛等［47］行聯(lián)合雙套管沖洗，術(shù)中于盆腔經(jīng)吻合口背側(cè)、左側(cè)腹膜外至左下腹壁放置雙套管，發(fā)生吻合口漏時自肛門放置同樣雙套管同時行持續(xù)負壓引流，結(jié)果14例患者經(jīng)8～22 d（平均14 d）痊愈。 林晨等［48］則設(shè)計了隨機對照實驗來進一步驗證這一方法，將627例直腸癌低位前切除術(shù)患者隨機分為改良組 （n=370）及對照組（n=257），結(jié)果顯示改良組在引流管放置時間、住院時間及費用方面明顯優(yōu)于對照組。屈兵等［49］則設(shè)計了帶負壓三管引流（于吻合口左側(cè)下方1.5～2.0 cm處置入引流管，經(jīng)肛緣左外側(cè)穿出為盆底引流管；于吻合口右上方1.5～2.0 cm處置入雙套管經(jīng)右下腹穿出；經(jīng)肛門入腸腔放置胸腔引流管超過吻合口約15 cm）來治療低位直腸漏，結(jié)果除一例因出現(xiàn)彌漫性腹膜炎合并感染性休克行回腸造口術(shù)外，余吻合口漏均保守治療后痊愈出院，平均住院時間為（21.6±3.3） d。

綜上所述，對于結(jié)直腸手術(shù)患者，術(shù)前運用NRS 2002行營養(yǎng)風(fēng)險評價，有指征者建議長程放療并且術(shù)前常規(guī)行機械性腸道準備，術(shù)中僅對存在吻合口漏高危因素患者慎重選擇預(yù)防性造口，手術(shù)結(jié)束后常規(guī)放置肛管，術(shù)后則不推薦非甾體類抗炎藥。對于吻合口漏患者，除卻絕對手術(shù)指征出現(xiàn)，建議可先嘗試自膨式金屬支架及改良引流技術(shù)進行治療。而關(guān)于微生物是否為漏發(fā)生中的關(guān)鍵因素，尚需大量基礎(chǔ)及臨床實驗來進一步驗證。