高尿酸血癥、代謝綜合征與冠心病的研究進(jìn)展

呂 賽 周玉杰 劉 巍

近年來(lái)心血管疾病的發(fā)病率和病死率呈顯著上升趨勢(shì)。研究表明多種代謝因素與冠心病的發(fā)生發(fā)展相關(guān)，包括代謝綜合征、高尿酸血癥(hyperuricemia,HUA)、高脂血癥等。其中，HUA作為心血管疾病的危險(xiǎn)因素已逐漸受到人們的重視，大量研究表明,HUA與高血壓、高脂血癥等冠心病危險(xiǎn)因素相關(guān)。同時(shí)，是否將HUA納入到代謝綜合征之中，兩者對(duì)于冠心病的發(fā)生發(fā)展是否有疊加作用也存在爭(zhēng)議。本文旨在探討HUA對(duì)于冠心病的臨床影響，并進(jìn)一步探討代謝綜合征對(duì)于HUA與冠心病相關(guān)關(guān)系的影響。

1.高尿酸血癥與代謝綜合征

(1)高尿酸血癥 尿酸是人類(lèi)嘌呤代謝的終產(chǎn)物，升高的血尿酸值可以是由于過(guò)多嘌呤豐富的食物的攝入、黃嘌呤氧化還原酶的過(guò)量生產(chǎn)導(dǎo)致尿酸鹽的過(guò)多產(chǎn)出，或是由于尿酸鹽的排泄減少。中國(guó)目前約有1.2億HUA。隨著生活水平的提高，我國(guó)HUA的患病率增加了10倍。20世紀(jì)80年代初期的調(diào)查顯示：男性HUA的患病率為1.4%，女性HUA的患病率為1.3%。20世紀(jì)90年代中期以后的調(diào)查顯示：男性HUA的患病率為8.2%～19.8%，女性HUA的患病率為5.1%～7.6%[1]。目前高尿酸血癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)為正常嘌呤飲食狀態(tài)下，空腹男性血尿酸水平>7mg/dL，女性血尿酸水平>6mg/dL。沒(méi)有發(fā)作痛風(fēng)的高尿酸血癥稱為無(wú)癥狀的高尿酸血癥。

(2)代謝綜合征發(fā)病情況及定義變遷 目前代謝綜合征在全世界范圍內(nèi)普遍發(fā)生，發(fā)病率從10%～40%不等[2]。2002年CHNS表明，依據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)糖尿病分會(huì)(CDS)和美國(guó)ATP III代謝綜合征診斷標(biāo)準(zhǔn)，中國(guó)18歲以上成人代謝綜合征的患病率分別為6.6%和13.8%[3]。

代謝綜合征是中心型肥胖、血脂異常、高血壓、血糖異常所組成的一組代謝紊亂癥候群。包括多種定義方法，自1999年至2006年經(jīng)歷了多次轉(zhuǎn)變，目前國(guó)際最常用的定義是2005年推出美國(guó)國(guó)家膽固醇教育計(jì)劃成人治療指南Ⅲ(NCEP ATP Ⅲ)定義，它包括腹部肥胖，血糖、血壓水平的升高，血脂水平異常：血清甘油三酯水平的升高和高密度脂蛋白膽固醇水平的降低，以上五點(diǎn)中三點(diǎn)或以上符合標(biāo)準(zhǔn)即可診斷為代謝綜合征[4]。

(3)高尿酸血癥與代謝綜合征 血尿酸水平與代謝綜合征之間的關(guān)系經(jīng)歷了從結(jié)果到原因，從次要因素到主要因素的轉(zhuǎn)變[5]。研究表明70%的代謝綜合征患者同時(shí)合并HUA, HUA常與代謝綜合征各項(xiàng)指標(biāo)伴發(fā), 如約80%的HUA患者合并高血壓, 50% ～70%合并超重或肥胖, 67%以上合并高脂血癥[4]。

臨床研究中Gonc等[6]以1 054例葡萄牙人作為研究對(duì)象所進(jìn)行的相關(guān)研究中指出，無(wú)論是橫斷面研究還是5年隨訪研究都證實(shí)了尿酸濃度是代謝綜合征發(fā)生以及代謝綜合征組成成分的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。而且在進(jìn)一步的評(píng)估中發(fā)現(xiàn)男性血尿酸水平超過(guò)7μmol/L，女性血尿酸水平超過(guò)6μmol/L使得代謝綜合征發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)提高了1.73倍(95%CI：1.08～2.76)。Choi 等對(duì)2 940名朝鮮城鄉(xiāng)的老年人進(jìn)行橫斷面研究證實(shí)了，血尿酸水平的升高與代謝綜合征發(fā)生之間獨(dú)立相關(guān)[7]。Chen等對(duì)3 675例中國(guó)健康男性進(jìn)行的橫斷面研究和前瞻性隨訪研究中，橫斷面研究中發(fā)現(xiàn)血尿酸水平與代謝綜合征的組成成分間存在相關(guān)性，經(jīng)過(guò)在第2、4年隨訪后發(fā)現(xiàn)血尿酸水平的升高與代謝綜合征發(fā)生之間獨(dú)立相關(guān)[8]。

2.高尿酸血癥與冠心病關(guān)系進(jìn)展

在HUA與冠心病的相關(guān)性研究中，第一屆全國(guó)健康和營(yíng)養(yǎng)調(diào)查(NHANESI)流行病學(xué)隨訪研究(NHEFS)中的一項(xiàng)平均隨訪16.4年的研究發(fā)現(xiàn)增加的血尿酸水平與心血管疾病死亡風(fēng)險(xiǎn)獨(dú)立顯著相關(guān)。校正傳統(tǒng)心血管危險(xiǎn)因素和利尿劑使用后發(fā)現(xiàn)，無(wú)論性別，尿酸是普通人群冠心病死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。血尿酸每升高1μmol/L，死亡危險(xiǎn)性男性增加1.09倍(95%CI：1.02～1.18)，女性增加1.26倍(95%CI：1.16～1.36)[9]。NHANESⅢ評(píng)估了超過(guò)16 000例患者并且得出結(jié)論：血尿酸水平超過(guò)6μmol/L是冠心病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[10]。近年來(lái)，中老年患者酸血癥與冠心病的相關(guān)關(guān)系得到了大量研究支持。2016年，一項(xiàng)納入了14篇前瞻性隊(duì)列研究的薈萃分析表明：高尿酸血癥與冠心病死亡風(fēng)險(xiǎn)增加(RR：1.14; 95%CI：1.06～1.23)和全因死亡率(RR：1.20；95%CI：1.13～1.28)相關(guān)。并且血清尿酸水平(SUA)每增加1 μmol/L，冠心病和全因死亡的總體風(fēng)險(xiǎn)增加20%和9%[11]。2016年，另一篇薈萃分析中，總結(jié)分析了29篇文章研究，分析年齡在20～85及人群結(jié)果發(fā)現(xiàn)：高尿酸血癥與冠心病發(fā)生率的增加相關(guān)(RR=1.13; 95%CI：1.05～1.21)[12]。在青年患者中，高尿酸血癥對(duì)冠心病發(fā)生及預(yù)后的影響亦得到了相關(guān)研究證實(shí)。CARDIA研究中[13]召集了5 115位年齡在18～30歲的黑人和白人，通過(guò)每年1次的隨訪確定27年間，發(fā)生的致死性和非致死性心血管事件，分別在第10、15、20年，通過(guò)Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸研究血尿酸水平與心血管事件發(fā)生的聯(lián)系。研究發(fā)現(xiàn)，調(diào)整了人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和生活方式的因素以后，基礎(chǔ)的尿酸水平和心血管事件的發(fā)生率呈正相關(guān)(風(fēng)險(xiǎn)比為1.21, 95%CI：1.05～1.39，P=0.005)；得出結(jié)論，血尿酸值可能是即將步入中年的成年人的心血管疾病發(fā)生的早期生物標(biāo)志物。在中年的早期階段，血尿酸值能夠獨(dú)立于其他代謝因素預(yù)測(cè)臨床心血管事件。近來(lái)研究表明HUA與女性冠心病的較高病死率相關(guān)。一項(xiàng)包括607例絕經(jīng)前女性的回顧性研究表明，血尿酸每增加1mg/dL，冠心病患者死亡率增加12%[14]。所以，目前從多個(gè)分析中可以得出結(jié)論尿酸和冠心病之間存在聯(lián)系，特別是對(duì)于具有高心血管病風(fēng)險(xiǎn)的病人和女性患者而言。

3.代謝綜合征對(duì)于高尿酸血癥與冠心病關(guān)系的影響

(1)HUA、代謝綜合征參與冠心病的共同病理機(jī)制分析 既往主要研究尿酸結(jié)晶沉積的致動(dòng)脈粥樣硬化作用，近來(lái)可溶性尿酸的病理作用也得到了人們更多的重視。研究表明，HUA能夠通過(guò)與氧代謝相互作用、誘發(fā)炎癥和血管內(nèi)皮功能障礙，以及促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞的增殖等導(dǎo)致冠心病的發(fā)生。代謝綜合征則通過(guò)不同的組成成分引起氧化應(yīng)激、炎癥前狀態(tài)、血栓前狀態(tài)等導(dǎo)致冠心病的發(fā)生。

1)氧化應(yīng)激：氧化應(yīng)激在動(dòng)脈粥樣硬化的最初及進(jìn)展過(guò)程中起著中心作用。研究發(fā)現(xiàn)尿酸具有抗氧化劑和助氧化劑的雙重效應(yīng)。在細(xì)胞外，尿酸是對(duì)人體有益的抗氧化劑。當(dāng)它存在于細(xì)胞內(nèi)時(shí)，尿酸則變成了一個(gè)強(qiáng)大的助氧化劑。由于腎尿酸鹽-陰離子交換轉(zhuǎn)運(yùn)器，即URAT-1的出現(xiàn)使尿酸的細(xì)胞內(nèi)負(fù)作用成為可能[15]，并通過(guò)氧化應(yīng)激、減少NO的生物利用度等引起內(nèi)皮功能障礙。代謝綜合征患者中，NAD(P)H氧化酶表達(dá)及活躍水平的增加與oxLDL水平的上升呈平行關(guān)系，并且伴隨著頸動(dòng)脈內(nèi)-中膜厚度的增加，預(yù)示著早期的亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化的出現(xiàn)[16]。

2)炎癥前狀態(tài)：研究發(fā)現(xiàn)，血尿酸刺激的趨化因子，如單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)和炎癥標(biāo)記物如IL-1、IL-6等都有助于冠心病的發(fā)生[17]。代謝綜合征患者更容易出現(xiàn)代謝以及炎癥標(biāo)志物的異常。脂肪組織的增加與低級(jí)別的炎癥反應(yīng)有關(guān)[18]。在動(dòng)脈粥樣硬化病變中產(chǎn)生的低級(jí)別炎癥反應(yīng)可能會(huì)增加斑塊破裂的可能性，導(dǎo)致急性心血管事件。

3)血栓前狀態(tài)：研究表明高血尿酸水平能夠促進(jìn)血小板聚集和血液流變學(xué)改變，啟動(dòng)內(nèi)、外源性凝血途徑，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞較為嚴(yán)重的損傷，從而導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈內(nèi)血栓形成。患有代謝綜合征的人群凝血纖溶系統(tǒng)會(huì)出現(xiàn)大量的異常，更易于患有冠心病。一項(xiàng)由168名51歲以下男性和56歲以下女性所組成的研究表明，冠心病合并代謝綜合征組與未合并代謝綜合征組相比內(nèi)源性凝血酶能力(ETP)升高，血漿凝血能力增強(qiáng)，血栓前狀態(tài)發(fā)生率增加[19]。

(2)代謝綜合征影響高尿酸血癥與冠心病關(guān)系的臨床研究 目前國(guó)內(nèi)外多項(xiàng)研究表明，血尿酸水平與代謝綜合征的患病呈正相關(guān)。且多項(xiàng)研究證實(shí)與代謝綜合癥相關(guān)的高尿酸血癥是冠心病發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后的相關(guān)因素。盡管HUA是否納入到代謝綜合癥定義之中仍存在爭(zhēng)議，但是代謝綜合征對(duì)于HUA與冠心病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)、嚴(yán)重程度及預(yù)后的相關(guān)性的影響也受到了重視。2007年，Raul等發(fā)表在美國(guó)心臟病學(xué)雜志中的一篇由371例平均年齡(48±7)歲的無(wú)癥狀中等心血管風(fēng)險(xiǎn)人群組成的研究，應(yīng)用弗萊明漢風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分計(jì)算10年冠心病風(fēng)險(xiǎn)，結(jié)果指出在代謝綜合征患者中，高尿酸水平與冠狀動(dòng)脈鈣化的發(fā)生(P=0.01)和嚴(yán)重程度(P=0.02)都是強(qiáng)烈相關(guān)的。表明對(duì)于無(wú)癥狀的中等心血管風(fēng)險(xiǎn)人群，合并代謝綜合征的患者中，高血尿酸水平與冠狀動(dòng)脈鈣化，即冠心病風(fēng)險(xiǎn)的獨(dú)立標(biāo)志物獨(dú)立相關(guān)[20]。2010年，美國(guó)心臟病學(xué)雜志中的一篇研究表明高尿酸血癥合并代謝綜合征與冠心病不良事件的增加明顯相關(guān)。這項(xiàng)研究由2 963例45～74歲的冠心病患者組成，隨訪8年，發(fā)現(xiàn)代謝綜合征合并HUA組相比于代謝綜合征合并正常血尿酸水平組的急性心肌梗塞和突發(fā)的心源性死亡發(fā)生率明顯提高，在調(diào)整了年齡、性別等混雜因素后，這種相關(guān)性仍存在。得出結(jié)論：在冠心病合并代謝綜合征患者中，HUA與急性心肌梗塞和突發(fā)的心源性死亡事件發(fā)生率的上升相關(guān)[21]。

(3)問(wèn)題與展望 目前，HUA與冠心病發(fā)生及預(yù)后相關(guān)性的研究在中老年患者中更為多見(jiàn)，且多數(shù)研究證實(shí)了HUA與冠心病發(fā)生、嚴(yán)重程度和預(yù)后的相關(guān)關(guān)系[11-12,22]。但是由于大多數(shù)人認(rèn)為青年人群代謝因素異常及冠脈硬化的發(fā)生并不顯著，對(duì)于更早發(fā)冠心病人群的代謝危險(xiǎn)因素研究相對(duì)較少。目前冠心病的發(fā)病愈加年輕化，并且多方面研究表明代謝相關(guān)因素如青少年型胰島素依賴型糖尿病，高膽固醇血癥，升高的TG水平和LDL-C水平以及肥胖等與青年冠心病發(fā)病相關(guān)[23]。關(guān)于青年人的相關(guān)研究中也提到代謝綜合征和炎癥在青年冠心病患者中較非冠心病人群常見(jiàn)[24]。由于肥胖患病的年輕化以及不良生活方式等，代謝綜合征和HUA也逐漸呈現(xiàn)年輕化趨勢(shì)。因此筆者認(rèn)為不僅要重視中老年人中代謝因素對(duì)于冠心病的影響，也應(yīng)重視代謝因素特別是高尿酸血癥對(duì)于更早發(fā)冠心病人群的影響。并且，代謝因素的總和，如代謝綜合征合并高尿酸血癥對(duì)于冠心病的影響是否起到疊加作用也應(yīng)得到重視。這對(duì)于青年人及早發(fā)現(xiàn)亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化，全面分析其中原因，從而積極預(yù)防冠心病，并且應(yīng)用多元化方法治療冠心病，降低不良預(yù)后的發(fā)生都是有益的。