硼替佐米為主的化療方案治療多發(fā)性骨髓瘤臨床分析

多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是由漿細胞異常增殖引起的一種血液系統(tǒng)惡性疾病，發(fā)病率逐年增加，迄今仍然是一種無法治愈的疾病。傳統(tǒng)化療緩解率低，硼替佐米是一種可逆性蛋白酶體抑制劑，研究證實硼替佐米是一種可逆性蛋白酶體抑制劑[1]，特異性抑制蛋白酶活性，阻斷核因子κB（NF-κB）與κB抑制因子（IKB）的活性通路，有效抑制NF-κB的活性，阻礙腫瘤細胞的生長、分化，從而誘導(dǎo)骨髓瘤細胞凋亡[2]；還可抑制血管生成基因的表達，抑制細胞的黏附遷移，從而發(fā)揮殺傷腫瘤細胞作用；而且硼替佐米還能通過抑制DNA的修復(fù)機制，攻克腫瘤細胞對激素和傳統(tǒng)化療藥物的耐藥性[3]。本研究回顧性分析了采用硼替佐米為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案治療41例MM患者，評價其療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 一般資料

篩選2011年2月—2017年10月在我科住院采用硼替佐米為主的化療方案治療的41例MM患者；所有患者均接受2個以上療程化療；其中初治患者27例，復(fù)發(fā)難治14例；所有患者均符合國際骨髓瘤工作組（IMWG）MM診斷標準[4]，并采用Durie-Salmon（D-S）及國際分期系統(tǒng)（ISS）分期標準[5]進行分期。其中男性患者25例，女性16例，年齡31～80歲，中位年齡54歲。單克隆免疫球蛋白IgG型18例，IgA型12例，IgD型3例，輕鏈型8例；D-S分期Ⅰ期3例，Ⅱ期6例，Ⅲ期32例；ISS分期Ⅰ期7例，Ⅱ期18例，Ⅲ期16例。發(fā)病初期1例并發(fā)高鈣血癥，1例并發(fā)多漿膜腔積液，3例并發(fā)腎功能損害。

1.2 治療方法

15例初治、9例復(fù)發(fā)難治性患者采用硼替佐米（生產(chǎn)廠家：西安楊森制藥有限公司；批準文號：國藥準字J20160071；規(guī)格：3.5 mg）聯(lián)合沙利度胺（生產(chǎn)廠家：常州制藥廠有限公司；批準文號：國藥準字H32026129；規(guī)格：25 mg）、地塞米松（生產(chǎn)廠家：吉林敖東藥業(yè)集團延吉股份有限公司；批準文號：國藥準字H22022889；規(guī)格：1 ml：5 mg）（PTD方案）化療：硼替佐米1.3 mg/m2第1、4、8、11天快速靜脈注射，地塞米松20 mg第1～2、4～5、8～9、11～12天靜脈滴注，沙利度胺100 mg每晚口服；12例初治患者采用PD方案化療：硼替佐米1.3 mg/m2第1、4、8、11天皮下注射，地塞米松20 mg第1～2、4～5、8～9、11～12天靜脈滴注；5例復(fù)發(fā)難治性患者采用硼替佐米聯(lián)合環(huán)磷酰胺（生產(chǎn)廠家：浙江海正藥業(yè)股份有限公司；批準文號：國藥準字H20084627；規(guī)格：0.2 g）、地塞米松（PCD方案）化療：硼替佐米1.3 mg/m2第1、4、8、11天皮下注射，環(huán)磷酰胺300 mg/m2第1、8、15、22天口服，地塞米松20 mg第1～2、4～5、8～9、11～12天靜脈滴注。每種方案均4周為1個療程，所有患者均接受2～8個療程化療。

1.3 療效觀察

采用國際骨髓瘤工作組（IMWG）標準評價MM療效[4]，分為完全緩解（CR）、非常好的部分緩解（VGPR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）和病情進展（PD）。達到PR及以上療效者為有效；PR以下定義為無效，總有效率（CR、VGPR、PR率總和）?；颊唠S訪時間3～80個月，中位隨訪時間為14個月。

1.4 安全性評價

按照國際癌癥協(xié)會毒副作用統(tǒng)一命名法標準（NCI CTCAE）第3版判斷不良反應(yīng)[6]。

2 結(jié)果

2.1 療效評估

總有效率為82.9%（34/41）；其中CR 16例，VGPR 10例，PR 8例。27例初治MM患者的總有效率88.9%（24/27），其中CR 13例，VGPR 6例，PR 5例。14例復(fù)發(fā)難治MM患者總有效率71.4%（10/14），其中CR 3例，VGPR 4例，PR 3例。7例出現(xiàn)疾病進展。在初治患者中，中位起效時間為23天，其中l(wèi)例采用2個療程硼替佐米為主的治療后多漿膜腔積液明顯減少至吸收，達PR。3例腎功能損害患者經(jīng)化療后腎功能均恢復(fù)，其中2例初診患者經(jīng)1個療程治療腎功能恢復(fù)正常，達CR，1例復(fù)發(fā)難治性患者經(jīng)3個療程化療腎功能恢復(fù)，達PR。本研究中，9例初治患者應(yīng)用1個療程后即達到CR，起效非常迅速，最佳反應(yīng)療程數(shù)為2～10個月，中位數(shù)為3.5個月。復(fù)發(fā)難治MM患者的中位起效時間為42天。此外，14例復(fù)發(fā)難治性患者中，4例因出現(xiàn)重癥肺炎、心、腎等多臟器衰竭及疾病進展而死亡。

2.2 不良反應(yīng)

本組不良反應(yīng)多為1～2級，包括感染15例（36.6%），周圍神經(jīng)病變8例（19.5%），血液學(xué)不良反應(yīng)包括血小板減少4例（9.8%）及白細胞減少3例（7.3%），帶狀皰疹3例（7.3%），消化道反應(yīng)如惡心嘔吐、腹脹、便秘等2例（4.9%）及肝損害2例（4.9%）。在治療有效的患者中，繼發(fā)肺炎、泌尿道感染都經(jīng)積極抗炎治療好轉(zhuǎn)；7例患者出現(xiàn)周圍神經(jīng)病變，表現(xiàn)為四肢末端麻木、酸脹、疼痛不適等，5例屬1～2級，給予B族維生素及靜脈補鈣治療后癥狀明顯緩解，1例屬4級，四肢末端麻木疼痛嚴重，關(guān)節(jié)活動受限，4個療程后停止化療癥狀有所緩解；所有的血液學(xué)不良反應(yīng)如白細胞減少、血小板減少經(jīng)過細胞因子及促血小板生成素治療均恢復(fù)；8例帶狀皰疹者予阿昔洛韋抗病毒治療后好轉(zhuǎn)。消化道反應(yīng)中，惡性嘔吐及腹脹等癥狀輕微，經(jīng)對癥治療也好轉(zhuǎn)，3例腹瀉嚴重脫水伴腹痛，予抗炎補液、止瀉解痙等對癥治療后癥狀緩解。2例肝損害者經(jīng)保肝治療后恢復(fù)，未影響治療。

3 討論

一項臨床研究證實硼替佐米對MM療效顯著，對初診或復(fù)發(fā)難治性MM患者均有效，在復(fù)發(fā)難治性患者中有效率達83.8%[7]。在本研究中，27例初發(fā)患者總有效率達88.9%，與研究組相仿；14例難治復(fù)發(fā)患者經(jīng)硼替佐米為主方案聯(lián)合化療后，CR 3例，VGPR 4例，PR 3例，總反應(yīng)率達71.4%，較研究數(shù)據(jù)偏低，但化療有效?？赡鼙狙芯恐羞@部分復(fù)發(fā)難治性患者病例數(shù)少，疾病病程長（最長9年余），年齡偏大，骨髓抑制重不能耐受，化療2～4個療程后停止治療；且為了減少神經(jīng)毒性，5例復(fù)發(fā)難治性患者未應(yīng)用反應(yīng)停，可能削弱了療效的協(xié)同作用及時效性。研究表明[8]，硼替佐米對腎功能損害者同樣安全有效，可能通過快速減少單克隆輕鏈的分泌、減輕骨髓瘤腎病的炎性病變等改善腎功能損害[6，9]。本研究中3例腎功能損害患者經(jīng)化療后腎功能均恢復(fù)，說明硼替佐米對腎功能沒有直接的影響，且療效可靠。1例初治患者合并多漿膜腔積液（胸水及腹水），胸水中找到原幼漿細胞，經(jīng)化療后積液完全吸收，療效達CR，提示硼替佐米在髓外病變治療中同樣有效。

本研究引起的肺部感染較常見，且發(fā)生率較其他不良反應(yīng)率相對高，可能長期應(yīng)用激素類會導(dǎo)致感染增加，且MM患者本身機體免疫力低下，容易繼發(fā)感染，但經(jīng)積極抗炎治療炎癥控制。研究顯示周圍神經(jīng)病變也是較常見不良反應(yīng)[10]，本研究中周圍神經(jīng)病變發(fā)生率19.5%，主要癥狀是末端神經(jīng)麻木或疼痛不適，1～2級經(jīng)對癥治療癥狀明顯緩解，其中1例屬4級，四肢末端麻木疼痛明顯，停用沙利度胺，予以營養(yǎng)神經(jīng)治療，4程后停止化療，癥狀也有所緩解，提示硼替佐米引起的末梢神經(jīng)病變可逆，能緩解。胃腸道癥狀分級2～3級，經(jīng)對癥治療均可好轉(zhuǎn)，說明消化道反應(yīng)可以耐受。血液學(xué)不良反應(yīng)最多見的是白細胞及血小板減少，大多經(jīng)過細胞因子如粒細胞集落刺激因子或粒-巨噬細胞集落刺激因子治療血象可恢復(fù)[11-12]；大多不需輸注血小板，僅有2例NCI 3級的患者因不能耐受細胞因子毒副作用，經(jīng)重組人促血小板生成素治療6～9天血小板恢復(fù)，繼續(xù)完成化療。本治療中未觀察到明顯心臟毒性，所以為合并心功能不全的患者治療帶來良好時機，但尚需大樣本進一步研究證實。

因此，無論初治或復(fù)發(fā)難治性MM患者，硼替佐米為主的治療方案是一種安全、有效的治療手段，能克服多種不良預(yù)后因素，不良反應(yīng)相對輕微，耐受性好。