食管癌精準(zhǔn)治療靶點篩查研究現(xiàn)狀與展望

卡吾力·居買，居來提·艾尼瓦爾，張海平，張力為，伊力亞爾·夏合丁

(新疆醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院胸外科，新疆維吾爾自治區(qū)食管癌研究所，新疆 烏魯木齊 830011)

食管癌是常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一，其發(fā)病率和病死率在全球惡性腫瘤中分別居第8位和第6位[1]。食管癌的發(fā)病在世界范圍內(nèi)呈現(xiàn)出顯著的地域性和一定的民族差異，在歐美國家以腺癌居多，在亞洲國家以鱗狀細(xì)胞癌為主[2-3]。我國是世界上食管癌高發(fā)國家之一，每年平均病死約15萬人。據(jù)我國國家癌癥中心公布的最新中國腫瘤現(xiàn)狀和趨勢中有關(guān)數(shù)據(jù)[4]顯示，食管癌男性和女性發(fā)病率在全部惡性腫瘤中分別位于第4、8位，而男性和女性病死率分別排到了第4、3位。由于預(yù)防難、發(fā)現(xiàn)晚等因素，食管癌的有效防控仍然是研究的難點及弱點，可切除的食管癌患者5 a生存率仍未超過30%[5]。因此，根據(jù)食管癌患者在基因型、表型、環(huán)境和生活方式等各方面的異質(zhì)性，制定個性化精準(zhǔn)的預(yù)防和診治方案，在食管癌的三級預(yù)防中顯得尤為重要。而基于高通量基因測序等尖端技術(shù)的基因組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)以及代謝組學(xué)等研究則占據(jù)精準(zhǔn)醫(yī)療概念中的核心地位，在疾病的精準(zhǔn)診治中起重要作用。現(xiàn)將食管癌的精準(zhǔn)治療靶點篩查研究現(xiàn)狀及展望作一綜述。

1 針對表皮生長因子受體(epidermal growth factor receptor，EGFR)的靶點篩查

EGFR是原癌基因c-erbB1的表達(dá)產(chǎn)物，分布于細(xì)胞表面，EGFR信號通路對細(xì)胞的生長、增殖和分化等生理過程發(fā)揮重要的作用。有研究認(rèn)為，EGFR等蛋白酪氨酸激酶功能缺失或其相關(guān)信號通路中關(guān)鍵因子的活性或細(xì)胞定位異常可能與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后相關(guān)[6]。在食管鱗狀細(xì)胞癌和食管腺癌里，EGFR基因突變頻率為5%～10%，EGFR擴(kuò)增的頻率為20%～30%，EGFR過表達(dá)的頻率為30%～80%[7]。EGFR在食管癌中普遍高表達(dá)，因此，EGFR靶點被認(rèn)為是較理想的靶標(biāo)。針對EGFR的靶向藥物有抗EGFR單克隆抗體和小分子酪氨酸激酶抑制劑2類。

1.1抗EGFR單克隆抗體

1.1.1西妥昔單抗西妥苷單抗是人-鼠嵌合型單克隆抗體，作用于EGFR胞外區(qū)，競爭性抑制配體與 EGFR的結(jié)合，阻斷與受體相關(guān)的酶的磷酸化，使受體失去活性，阻斷EGFR介導(dǎo)的細(xì)胞信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，從而抑制腫瘤細(xì)胞的生長，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡[8]。非隨機(jī)臨床試驗[9]結(jié)果顯示，西妥昔單抗聯(lián)合FOLFOX4(奧沙利鉑+亞葉酸鈣+氟尿嘧啶)化學(xué)治療方案治療轉(zhuǎn)移性胃食管結(jié)合部癌總體有效率為40%～69%，總生存時間為9.5～17.0個月。一項Ⅱ期臨床試驗結(jié)果顯示，西妥昔單抗聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)治療可以改善胃食管結(jié)合部癌和食管鱗狀細(xì)胞癌的應(yīng)答率，但是西妥昔單抗單獨治療療效不明顯[10]。而一項Ⅲ期臨床試驗則否定了西妥昔單抗、帕尼單抗聯(lián)合化學(xué)治療在胃食管交界癌的療效[11]。

1.1.2帕尼單抗帕尼單抗是第1個完全人源化單克隆抗體，與EGFR具有高親和性，其作用機(jī)制也是通過阻斷表皮生長因子(epidermal growth factor，EGF)和轉(zhuǎn)化生長因子-α(transforming growth factor-α，TGF-α)與腫瘤細(xì)胞上EGFR的結(jié)合，誘導(dǎo)EGFR的內(nèi)化，進(jìn)而消除EGFR介導(dǎo)的細(xì)胞效應(yīng)。REAL3是目前唯一一項關(guān)于帕尼單抗應(yīng)用于食管癌的多中心、Ⅲ期臨床隨機(jī)試驗，該試驗評價了EOX(表柔比星+奧沙利鉑+卡培他濱)化學(xué)治療方案聯(lián)合或不聯(lián)合帕尼單抗治療食管癌的臨床效果，對照組共入組275例患者，中位生存時間為11.3個月(95% 可信區(qū)間為9.6～13.0個月)，試驗組共入組278例患者，中位生存時間為8.8個月(95%可信區(qū)間為7.7～9.8個月)，該結(jié)果表明，帕尼單抗的聯(lián)合使用未增加轉(zhuǎn)移性食管癌患者的生存時間[12]。目前關(guān)于帕尼單抗的報道依然十分有限，未來期待其與其他治療方案聯(lián)合的相關(guān)報道。

1.1.3尼妥珠單抗尼妥珠單抗為重組人源化抗EGFR單克隆抗體，與EGFR有高親和力，有抗細(xì)胞增殖和抗血管生成作用，并且能夠促進(jìn)細(xì)胞凋亡，阻滯細(xì)胞周期停留在G1/S期，且能在腫瘤部位達(dá)到較高濃度，從而產(chǎn)生抑制腫瘤的效應(yīng)。尼妥珠單抗聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化學(xué)治療方案在食管鱗狀細(xì)胞癌，尤其是轉(zhuǎn)移性食管鱗狀細(xì)胞癌有較好的治療應(yīng)答，且耐受性較好[13]。一項Ⅱ期臨床試驗結(jié)果顯示，尼妥珠單抗聯(lián)合放射治療對食管癌患者有很好的耐受性和抗腫瘤活性，聯(lián)合治療組生存期亦優(yōu)于單純放射治療組[14]。另有一項Ⅱ期臨床試驗結(jié)果顯示，尼妥珠單抗聯(lián)合放射治療和化學(xué)治療在局部進(jìn)展期食管癌患者中安全可行，在不降低患者生活質(zhì)量的同時，可提高內(nèi)鏡下緩解率及病理完全緩解率[15]。目前，尚未有研究報道尼妥珠單抗單藥治療對食管癌患者有效，但作為食管癌綜合治療方案中的一部分，其進(jìn)一步研究結(jié)果非常值得我們期待。

1.2小分子酪氨酸激酶抑制劑(tyrosinekinaseinhibitor，TKI)

1.2.1吉非替尼吉非替尼主要通過競爭表皮生長因子受體-酪氨酸激酶(epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase，EGFR-TK)催化區(qū)域上Mg-ATP結(jié)合位點，阻斷其信號傳遞；抑制有絲分裂原活化蛋白激酶活化，促進(jìn)細(xì)胞凋；抑制腫瘤血管生成等抑制腫瘤細(xì)胞的生長。吉非替尼應(yīng)用于食管癌的研究進(jìn)展較為緩慢，一項Ⅱ期臨床研究結(jié)果顯示，單用吉非替尼二線治療轉(zhuǎn)移性食管癌，可使2.8%的患者獲得疾病部分緩解，27.8%的患者獲得疾病穩(wěn)定控制，患者中位生存時間為6個月，這項研究結(jié)果提示，吉非替尼單藥治療轉(zhuǎn)移性食管癌具有一定的作用，但作用不是十分顯著，但吉非替尼在女性或具有EGFR高表達(dá)的食管癌患者上作用明顯好于其他患者[16]。另一項Ⅱ期臨床隨機(jī)對照研究報道，吉非替尼聯(lián)合同步放射治療和化學(xué)治療治療進(jìn)展期食管癌可改善總生存期[17]。吉非替尼單藥治療療效不明顯，而結(jié)合放射治療和化學(xué)治療后或者應(yīng)用于EGFR過表達(dá)的食管癌患者時才顯效，說明吉非替尼應(yīng)用于食管癌治療需要對患者進(jìn)行基因篩查后方可進(jìn)行治療，或與放射治療和化學(xué)治療聯(lián)合應(yīng)用，以免延誤對吉非替尼不敏感的食管癌患者的有效治療[18]。

1.2.2厄洛替尼厄洛替尼是一種小分子化合物，通過抑制酪氨酸激酶活性的方式來抑制EGFR的信號傳導(dǎo)途徑，從而抑制腫瘤生長。早期有臨床研究顯示，厄洛替尼治療復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移性食管癌的總體有效率為9%，中位疾病進(jìn)展時間為2個月，初步顯示厄洛替尼在食管癌上具有一定的療效[19]。最近有學(xué)者聯(lián)合厄洛替尼和FOLFOX6(奧沙利鉑+亞葉酸鈣+氟尿嘧啶)化學(xué)治療方案治療食管癌，臨床有效率高達(dá)50%，平均生存時間為11個月，且大部分患者能夠耐受這一方案，毒副作用在臨床可控范圍之內(nèi)[20]。另有Ⅱ期臨床研究結(jié)果顯示，同步放射治療和化學(xué)治療聯(lián)合厄洛替尼治療局部進(jìn)展期食管癌有效，患者在緩解率及生存期方面有一定的獲益[21]。但不管是厄洛替尼單藥或者與放射治療和化學(xué)治療聯(lián)合應(yīng)用治療食管癌，目前均未見Ⅲ期臨床試驗結(jié)果報道。

2 針對血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)及VEGF受體(vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR)的靶點篩查

VEGF是一種高度特異性的促血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子，具有增加血管通透性，促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)變性、血管內(nèi)皮細(xì)胞遷移、增殖和血管形成等作用。VEGFR在食管腺癌的表達(dá)率為53.8%，而在食管鱗狀細(xì)胞癌中的表達(dá)率為24%～72%，被認(rèn)為是食管癌比較理想的治療靶點之一[22-23]。以VEGF/VEGFR為靶標(biāo)的抗腫瘤治療具有以下優(yōu)勢：(1)正常生理狀態(tài)下，血管生成只在創(chuàng)傷愈合和月經(jīng)周期等生理活動中發(fā)揮重要作用，所以使用抗血管生成藥物治療腫瘤對人體毒副作用??；(2)腫瘤細(xì)胞的生長及遷移均以大量新生血管形成為前提，因此，以VEGF/VEGFR為靶點可以達(dá)到廣譜的抗腫瘤目的；(3)與腫瘤細(xì)胞不同，血管內(nèi)皮細(xì)胞具有遺傳穩(wěn)定性，不易產(chǎn)生耐藥性，所以被認(rèn)為是理想的治療靶點；(4)以VEGF/VEGFR為靶點的藥物經(jīng)血管給藥，可直接接觸血管內(nèi)皮細(xì)胞，抗腫瘤作用較為直接。

2.1抗VEGF/VEGFR單克隆抗體

2.1.1貝伐珠單抗貝伐珠單抗是重組人源化單克隆IgG1抗體，能與人VEGF結(jié)合并阻斷其生物活性，抑制內(nèi)皮細(xì)胞增殖和血管形成[24]。以VEGF為靶點的經(jīng)典靶向藥物貝伐單抗聯(lián)合化學(xué)治療可以改善胃食管結(jié)合部癌的應(yīng)答率，一項Ⅱ期臨床試驗結(jié)果顯示，貝伐單抗聯(lián)合多西紫杉醇和奧沙利鉑治療食管癌，無疾病進(jìn)展時間為6.6個月(95%可信區(qū)間為4.4～10.5個月)，總生存時間為11.0個月(95%可信區(qū)間為8.2～15.3個月)[25]。貝伐單抗聯(lián)合順鉑和伊立替康治療轉(zhuǎn)移性食管癌，患者的總生存時間可達(dá)12.3月，且所有患者耐受性好，未出現(xiàn)嚴(yán)重的威脅生命的毒副作用[26]。一項Ⅲ期臨床試驗結(jié)果顯示，貝伐珠單抗聯(lián)合化學(xué)治療治療進(jìn)展期胃食管結(jié)合部癌應(yīng)答率及生存期雖然較化學(xué)治療加安慰劑組較好，但研究結(jié)局點并沒有明顯的統(tǒng)計學(xué)差異[27]。但有研究結(jié)果顯示，美洲胃食管結(jié)合部癌人群使用貝伐珠單抗治療可獲益，亞洲胃食管結(jié)合部癌人群獲益則并不明顯，這可能與兩地區(qū)使用二線化學(xué)治療藥物情況的差異有關(guān)，美洲與亞洲胃食管結(jié)合部癌患者接受二線化學(xué)治療相關(guān)文獻(xiàn)報道率分別為21%和66%[28]。

2.1.2雷莫蘆單抗雷莫蘆單抗是一個靶向VEGFR2的人源化單克隆抗體，可特異性地與VEGF受體2結(jié)合并阻斷VEGFR配體VEGF-A、VEGF-C和VEGF-D與受體的結(jié)合，從而抑制配體誘導(dǎo)增殖和人內(nèi)皮細(xì)胞的遷移，達(dá)到抗腫瘤的目的。一項Ⅲ期臨床試驗結(jié)果顯示，與安慰劑相比，每2周使用雷莫蘆單抗能夠明顯延長胃食管癌患者疾病進(jìn)展時間及總生存時間[29]。故結(jié)合其他Ⅲ期臨床試驗[30]結(jié)果，美國食品藥品監(jiān)督管理局(food and drug administration，F(xiàn)DA)于2014年批準(zhǔn)其用于二線治療進(jìn)展期胃癌或胃食管結(jié)合部癌[31]。

2.2小分子TKI

2.2.1舒尼替尼舒尼替尼為口服的高選擇性多靶點小分子蛋白激酶抑制劑，能抑制多種信號通路的正常進(jìn)行，而且還有抗腫瘤血管生成和抗腫瘤細(xì)胞增殖的生物學(xué)活性[32]。胃食管結(jié)合部癌患者中進(jìn)行的一項Ⅱ期臨床試驗結(jié)果提示，舒尼替尼治療組影像學(xué)緩解率、無進(jìn)展生存期及總生存期未見明顯改善，認(rèn)為舒尼替尼不能改善胃食管結(jié)合部癌的生存獲益[33]。而另外一項Ⅱ期臨床試驗結(jié)果則提示，舒尼替尼治療組部分患者可明顯獲益，并認(rèn)為血清VEGF-A和VEGF-C陽性可作為獲益人群的特異性標(biāo)志，而補(bǔ)體因子B(complement factor B，CFB)基因表達(dá)為評價治療有效性的特異性標(biāo)志物，認(rèn)為有必要進(jìn)一步行Ⅲ期臨床試驗驗證其結(jié)果[34]。其他Ⅱ期試驗結(jié)果表明，舒尼替尼聯(lián)合氟尿嘧啶治療胃癌及胃食管結(jié)合部癌患者并不能有效改善患者無進(jìn)展生存期，但在一定程度上有改善總體生存期的趨勢[35]。目前仍無Ⅲ期臨床試驗相關(guān)文獻(xiàn)報道。

2.2.2索拉菲尼索拉菲尼是一種多激酶抑制劑，具有雙重抗腫瘤效應(yīng)，一方面通過抑制原癌基因絲氨酸/蘇氨酸激酶1(root abundant factor-1，RAF-1)和B型RAF原癌基因絲氨酸/蘇氨酸激酶(B root abundant factor，B-Raf)激酶的活性，從而阻斷GTP結(jié)合絲氨酸/蘇氨酸激酶/絲裂原活化蛋白激酶/細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶信號傳導(dǎo)通路，直接抑制腫瘤細(xì)胞增殖，另一方面，索拉非尼通過抑制幾種與新生血管生成和腫瘤發(fā)生發(fā)展有關(guān)的酪氨酸激酶受體的活性，阻斷腫瘤新生血管生成，間接抑制腫瘤細(xì)胞的生長，起到抗腫瘤的作用[36]。有文獻(xiàn)報道，索拉非尼與化學(xué)治療藥物(多西他賽與順鉑)聯(lián)合治療可以改善胃食管結(jié)合部腺癌患者的生存獲益[37]。另一項索拉非尼單藥應(yīng)用于化學(xué)治療耐藥的食管癌及胃食管結(jié)合部癌患者的Ⅱ期臨床試驗結(jié)果顯示，索拉非尼能使該類患者無進(jìn)展生存期有所改善，使得病情趨于穩(wěn)定，肯定了索拉非尼在食管癌精準(zhǔn)治療中的價值[38]。

2.2.3阿帕替尼阿帕替尼是一種口服的小分子VEGFR2阻斷劑。研究顯示，阿帕替尼可以直接抑制腫瘤細(xì)胞增殖，還可通過抑制增殖通路活化、阻滯細(xì)胞周期進(jìn)程、抑制血管生成發(fā)揮抗腫瘤效應(yīng)?；谇捌冖蚱?、Ⅲ期臨床研究結(jié)果[39-40]，目前阿帕替尼已被批準(zhǔn)單藥用于晚期胃癌的三線治療，同時也在多種實體瘤治療中不斷地進(jìn)行探索。第14屆世界食管癌大會中口頭報告的一項Ⅱ期研究結(jié)果顯示，一線或多線化學(xué)治療失敗后的轉(zhuǎn)移性食管鱗癌患者，使用阿帕替尼后的客觀緩解率和疾病控制率分別達(dá)12%和60%，無進(jìn)展生存期和總生存期分別到達(dá)3.2、5.3個月，與前期眾多研究結(jié)果一致[41]。另一項研究結(jié)果顯示，阿帕替尼應(yīng)用于進(jìn)展期食管鱗狀細(xì)胞癌安全可行，與傳統(tǒng)二線化學(xué)治療相比，具有更好的生存獲益和更輕的毒性反應(yīng)，認(rèn)為可應(yīng)用于食管鱗狀細(xì)胞癌的二線或后續(xù)治療[42]，但這一結(jié)論仍需進(jìn)行Ⅲ期臨床試驗予以驗證。

3 針對原癌基因人類表皮生長因子受體2(human epidermal growth factor receptor 2，HER2)的靶點篩查

HER2也稱為c-erB2，屬于原癌基因，其編碼產(chǎn)物HER2蛋白是具有酪氨酸蛋白激酶活性的跨膜蛋白。HER2癌基因的致瘤機(jī)制是抑制凋亡、促進(jìn)增殖、增加腫瘤細(xì)胞的侵襲力、促進(jìn)腫瘤血管新生和淋巴管新生。在食管鱗狀細(xì)胞癌里HER2表達(dá)率為23%，在胃食管結(jié)合部癌里為22%[43-45]。如果食管腺癌里存在HER2過表達(dá)，則與新輔助化學(xué)治療響應(yīng)率低，生存期低有關(guān)。有研究表明，HER2基因的高表達(dá)或擴(kuò)增與Barrett食管的癌變過程有關(guān)，與轉(zhuǎn)移性食管癌惡性程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)[46]?？笻ER2單克隆抗體特異性地作用于HER2的某個功能區(qū)，抑制HER2與其他受體形成二聚體發(fā)揮效應(yīng)，或者抑制HER2信號傳導(dǎo)作用。而針對HER2的酪氨酸激酶抑制劑同其他小分子TKI一樣，可逆或不可逆的抑制表皮生長因子酪氨酸激酶，從而抑制腫瘤生長。

3.1抗HER2單克隆抗體

3.1.1曲妥珠單抗曲妥珠單抗是抗HER2的單克隆抗體，結(jié)合的是HER2的細(xì)胞外部位，與調(diào)控細(xì)胞表達(dá)的蛋白(一般為P185糖蛋白)結(jié)合，抑制HER2活性，標(biāo)記細(xì)胞，以便免疫系統(tǒng)識別殺滅。Ⅲ期隨機(jī)臨床試驗結(jié)果顯示，曲妥珠單抗聯(lián)用氟尿嘧啶/鉑類化學(xué)治療一線治療HER2陽性胃食管結(jié)合部癌能夠提高緩解率，改善總生存[45]，隨后曲妥珠單抗被納入HER2陽性胃癌或胃食管結(jié)合部腺癌患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案中[46-47]。另有一項Ⅲ期隨機(jī)對照試驗[48]評估了曲妥珠單抗與新輔助放化學(xué)治療聯(lián)合治療胃癌或胃食管結(jié)合部腺癌中的作用，即接受紫杉醇和卡鉑加放療后接受根治術(shù)的患者，術(shù)后每3周予以曲妥珠單抗鞏固治療，最終結(jié)果拭目以待。

3.1.2帕妥珠單抗帕妥珠單抗也是一種人源化的單克隆抗體，可與HER2的胞外區(qū)域結(jié)合，而該區(qū)域是二聚化形成的關(guān)鍵區(qū)域，從而抑制HER2與其他受體形成異源二聚體復(fù)合物，特別是HER3，抑制多條HER的信號傳導(dǎo)通路[49]。Ⅱ期臨床研究JOSHUA[50]評估了帕妥珠單抗應(yīng)用于胃癌或者胃食管結(jié)合部癌的安全性，為進(jìn)一步行Ⅲ期臨床試驗提供了理論依據(jù)及安全藥物劑量。Ⅲ期臨床試驗JACOB[51]考察了曲妥珠單抗或化學(xué)治療聯(lián)合或不聯(lián)合帕妥珠單抗一線治療HER2陽性晚期胃癌或胃食管結(jié)合部癌的效果。該研究目前已經(jīng)完成，結(jié)果非常值得期待。

3.1.3曲妥珠單抗-細(xì)胞毒性藥物復(fù)合物(ado-trastuzumabemtansine，T-DM1) T-DM1是一種抗體-藥物偶聯(lián)復(fù)合物，將曲妥珠單抗與細(xì)胞毒藥物DM1進(jìn)行了連接，具有與曲妥珠單抗類似的生物活性，可特異性的將強(qiáng)效抗微管藥物DM1釋放至HER2過表達(dá)的腫瘤細(xì)胞內(nèi)，從而達(dá)到抗腫瘤的作用。Ⅱ/Ⅲ期試驗GATSBY[52]探索了T-DM1與標(biāo)準(zhǔn)紫杉類藥物二線治療晚期胃癌的療效，結(jié)果顯示，T-DM1與紫衫類藥物相比并沒有使得曾經(jīng)接受過治療的HER-2陽性的進(jìn)展期胃癌患者獲益。T-DM1在食管癌治療中的應(yīng)用目前也尚處于空白狀態(tài)。

3.2小分子TKI

3.2.1拉帕替尼拉帕替尼是一種口服的小分子表皮生長因子TKI，體外實驗表明，拉帕替尼與5-氟尿嘧啶聯(lián)合使用能夠顯著降低HER2和EGFR的磷酸化過程，影響下游分子蛋白激酶B及細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶的表達(dá)[53]。2項Ⅲ期臨床試驗研究了拉帕替尼治療HER2陽性胃癌或胃食管結(jié)合部癌患者的療效，SATOH等[54]研究顯示，紫杉醇聯(lián)合拉帕替尼和紫木醇單用二線治療HER2擴(kuò)增亞洲胃食管結(jié)合部腺癌的總生存期、無進(jìn)展生存期和疾病進(jìn)展所需時間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，而HECHT等[55]報道了Ⅲ期臨床試驗LOGiC的結(jié)果，該研究考察了奧沙利鉑聯(lián)合拉帕替尼和奧法利鉑單用一線治療HER2陽性胃食管結(jié)合部腺癌的療效，也得到類似的陰性結(jié)果。雖然這2項研究結(jié)果提示總生存沒有得到延長，但仍提示拉帕替尼對于這部分患者具有潛在獲益的可能，故有關(guān)學(xué)者正在開展拉帕替尼聯(lián)合新輔助放射治療和化學(xué)治療治療Her2陽性局部晚期胃食管結(jié)合部腺癌的研究，其初步研究結(jié)果尚客觀[56]，進(jìn)一步研究結(jié)果值得期待。

3.2.2阿法替尼阿法替尼是EGFR和HER2酪氨酸激酶的強(qiáng)效、不可逆的雙重抑制劑。臨床前研究顯示，阿法替尼通過使細(xì)胞停留在G0/G1期抑制細(xì)胞增殖和促進(jìn)細(xì)胞凋亡抑制食管鱗狀細(xì)胞癌細(xì)胞[57]。目前也在一項Ⅱ期研究[58]中被評估，該研究考察阿法替尼治療曲妥珠單抗難治性胃食管結(jié)合部癌的療效，研究結(jié)果提示阿法替尼在該類患者中有一定療效，但是其進(jìn)一步研究結(jié)果目前尚未報道。

4 針對哺乳動物西羅莫司靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)信號通路靶點篩查

mTOR是一種高度保守的絲氨酸/蘇氨酸激酶。它廣泛存在于真核生物細(xì)胞中，在調(diào)節(jié)細(xì)胞生長、分化及增值中處于核心地位。研究表明，mTOR表達(dá)與食管癌患者預(yù)后有關(guān)，mTOR高表達(dá)食管癌患者病死率高、預(yù)后差[59]。細(xì)胞實驗中，mTOR抑制劑依維莫司能夠通過降低食管癌細(xì)胞上的mTOR表達(dá)來降低腫瘤細(xì)胞增殖、浸潤和轉(zhuǎn)移的能力[60]。多中心臨床研究表明，依維莫司對轉(zhuǎn)移性食管癌有效，單藥使用就能使患者中位生存時間長達(dá)10.3月[61]。Ⅲ期臨床試驗結(jié)果提示，依維莫司治療既往治療過的進(jìn)展期胃癌的有較好的應(yīng)答率(5%)和疾病控制率(43%)，而生存獲益并不明顯[62]。另一項評估依維莫司對胃食管結(jié)合部癌二線化學(xué)治療增敏作用的Ⅲ期臨床試驗仍在進(jìn)行中(AIOSTO-0111，NCT01248403)。

5 針對c-蛋氨酸/肝細(xì)胞生長因子(c-methionine/hepatocyte growth factor，c-MET/HGF)信號通路的靶點篩查

c-MET原癌基因存在于人類7號染色體的長臂，蛋白產(chǎn)物是c-MET酪氨酸激酶受體，c-MET的配體是HGF，由間質(zhì)細(xì)胞分泌，HGF和c-MET的結(jié)合能夠促進(jìn)細(xì)胞的增殖、遷移、分化和形態(tài)改變。HGF/c-MET信號通路在細(xì)胞增殖、分化和運動中扮演重要作用。約有0%～10%的胃食管癌患者有MET基因擴(kuò)增，而其過表達(dá)率高達(dá)60%，基因擴(kuò)增和過表達(dá)均與食管癌臨床惡性表型和不良預(yù)后相關(guān)[63-64]。

5.1抗c-MET/HGF單克隆抗體

5.1.1瑞洛妥木單抗瑞洛妥木單抗是針對HGF的單克隆抗體，特異性結(jié)合HGF，阻止其與c-MET結(jié)合激活信號傳導(dǎo)通路，達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞增殖、遷移和侵襲。有研究比較了瑞洛妥木單抗聯(lián)合ECX(表阿霉素+順鉑+希羅達(dá))化學(xué)治療和單獨化學(xué)治療治療胃食管結(jié)合部癌的療效，最終因聯(lián)合組死亡人數(shù)增加，而導(dǎo)致了停藥和終止臨床試驗[65]。其他評估瑞洛妥木單抗聯(lián)合順鉑和卡培他濱治療轉(zhuǎn)移性MET陽性胃癌或胃食管結(jié)合部腺癌療效的研究結(jié)果也并不理想[66]，故瑞洛妥木單抗在食管癌精準(zhǔn)靶向治療中的作用未見突破性的進(jìn)展。

5.1.2奧那妥珠單抗奧那妥珠單抗是直接靶向c-MET的蛋白抗體，通過結(jié)合MET，抑制其與HGF的結(jié)合來阻斷信號傳導(dǎo)通路，從而達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞的作用。在胃癌Ⅰ期臨床試驗[67]中，1例胃癌肝轉(zhuǎn)移化學(xué)治療困難的患者(T3N1M1)，接受奧那妥珠單抗治療后持續(xù)完全緩解(>2 a)。奧那妥珠單抗聯(lián)合FOLFOX化學(xué)治療方案針對HER2和c-MET陽性的胃癌和胃食管結(jié)合部癌的Ⅱ期、Ⅲ期研究[68-69]結(jié)果顯示，其應(yīng)答率及生存方面均未見明顯獲益，反而毒副作用較為明顯，因而奧那妥珠單抗在胃食管結(jié)合部癌中的應(yīng)用研究也已停止。

5.2小分子TKI

5.2.1克唑替尼克唑替尼是針對ALK/MET/ROS1的選擇性酪氨酸蛋白酶抑制劑，通過與相關(guān)信號通路中某個關(guān)鍵部位相結(jié)合，從而抑制癌基因的永久擴(kuò)增，促進(jìn)其凋亡，最終達(dá)到抗腫瘤的目的。目前，雖然有一些研究結(jié)果提示胃食管結(jié)合部癌患者可從克唑替尼靶向治療中獲益[70-71]，但仍無臨床隨機(jī)對照試驗結(jié)果驗證其在食管癌治療中的作用。

5.2.2其他小分子TKIs如替完替尼單藥治療晚期轉(zhuǎn)移性治療失敗的胃癌患者，未見確切的療效[72]；伏利替尼在轉(zhuǎn)移性胃癌治療中的Ⅱ期臨床試驗最終以陰性結(jié)果而告終[73]；AMG337顯示對于c-MET擴(kuò)增的胃癌和食管癌有一定的療效[74]；卡博替尼、戈瓦替尼等其他小分子TKIs尚處于各期臨床試驗中，其療效評估有待進(jìn)一步研究。

6 針對程序性死亡受體1 /程序性死亡受體配體1(programmed cell death protein 1/programmed death ligand-1，PD-1/PDL-1)的靶點篩查

PD-1是一種表達(dá)于T細(xì)胞的蛋白，通過與配體PD-L1、PD-L2結(jié)合來調(diào)節(jié)T細(xì)胞活性、免疫耐受、免疫介導(dǎo)的組織破壞[75]。43.9%的食管癌患者表達(dá)PD-L1、PD-L2，并伴有不良的預(yù)后。同時，PD-1是食管癌的危險因子，通過單抗抑制PD-1/PDL-1或許是治療食管癌的一種新選擇。

6.1納武單抗納武單抗是一種人源化單克隆IgG4抗體，可抑制調(diào)控細(xì)胞死亡蛋白1的表達(dá)。來自日本的TOSHIHIRO等[76]開展了一項納武單抗單抗治療食管鱗狀細(xì)胞癌的開放多中心Ⅱ期臨床試驗，主要探索納武單抗治療藥物耐受的食管鱗狀細(xì)胞癌的安全性和療效，該試驗結(jié)果提示，納武單抗治療晚期食管鱗狀細(xì)胞癌療效可觀，安全性可控，為化學(xué)治療耐受的晚期食管鱗狀細(xì)胞癌患者的提供了一個新的治療選擇。

6.2哌姆單抗哌姆單抗為抗程序性死亡-1抗體。有研究報道了哌姆單抗應(yīng)用于食管癌治療的隊列研究結(jié)果，其納入標(biāo)準(zhǔn)為食管或胃食管結(jié)合部的鱗狀細(xì)胞癌或腺癌，經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)治療失敗、PD-L1陽性的患者，研究對象接受哌姆單抗治療每2周10 mg·kg-1，直到 2 a 或出現(xiàn)疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的毒性反應(yīng)。研究結(jié)果顯示，總體反應(yīng)率約為30%(95%可信區(qū)間為13%～53%)；中位反應(yīng)持續(xù)時間為15個月(范圍為6～26個月)[77]。由上述研究可以發(fā)現(xiàn)，哌姆單抗在前期治療失敗而PD-L1陽性的晚期食管癌患者中顯示出可控的毒性反應(yīng)和持久的抗腫瘤活性。2017年美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)食管癌及胃食管結(jié)合部癌最新指南中將哌姆單抗推薦為PDL-1陽性的食管癌和胃食管結(jié)合部腺癌患者的三線或后續(xù)治療藥物，和所有具有高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定性或者錯配修復(fù)缺陷實體瘤患者的二線治療。

7 展望

近期研究較為火熱的其他食管癌精準(zhǔn)治療靶點還有針對布魯頓酪氨酸激酶(如依魯替尼)[78]、AXL/Gas6通路[79]、乳腺癌易感基因1相關(guān)蛋白[80]等的靶點篩查，均有望成為食管癌的潛在治療靶點。

綜上所述，食管癌惡性程度高、預(yù)后差，順鉑、氟尿嘧啶等化學(xué)治療藥物的使用能在一定程度上延長患者的生存時間，但由于化學(xué)治療毒副作用大，大部分患者無法耐受，且對化學(xué)治療藥物有耐藥趨勢，因此，分子靶向藥物的應(yīng)用成為新的趨勢。目前，食管癌新靶點的研究已在各自領(lǐng)域取得了一定的成果，但是美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)食管癌最新指南中推薦的治療食管癌的靶向藥物僅有曲妥珠單抗、雷莫蘆單抗和哌姆單抗3種，分別應(yīng)用于Her2-neu過表達(dá)的轉(zhuǎn)移性或局部晚期食管腺癌患者的一線治療、胃食管結(jié)合部腺癌和食管腺癌的二線或后續(xù)治療以及PDL-1陽性食管癌和食管胃結(jié)合部腺癌患者的二線或后續(xù)治療。但是，其余靶向藥物離臨床應(yīng)用仍有一定的距離。而制定指南過程中所參考的臨床試驗數(shù)據(jù)多數(shù)來自于以食管腺癌為主的西方食管癌人群，而我國食管癌以鱗狀細(xì)胞癌為主要病理類型，因此，制定出適合我國的食管癌精準(zhǔn)防診治方案要求進(jìn)一步探索中國食管癌人群的數(shù)據(jù)，進(jìn)行更多的中國食管癌人群的基礎(chǔ)和臨床試驗。