阻塞性睡眠呼吸暫停與血脂異常的研究進(jìn)展

李 娟 秦彥文

血脂異常是動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病(atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD)的重要危險(xiǎn)因素，而有效調(diào)脂能夠顯著降低ASCVD的發(fā)生率和死亡率[1]。阻塞性睡眠呼吸暫停(obstructivesleep apnea，OSA)和心血管疾病的關(guān)系近來受到廣泛關(guān)注。同時(shí)大量的流行病學(xué)、臨床和基礎(chǔ)研究共同支持OSA可以導(dǎo)致和(或)加重血脂異常，是血脂異常的危險(xiǎn)因素。既往對(duì)血脂異常危險(xiǎn)因素的研究中，主要集中在遺傳、飲食、超質(zhì)量及肥胖等因素上，現(xiàn)在越來越多的證據(jù)提示OSA與高脂血癥的發(fā)生存在顯著相關(guān)性。鑒于OSA患者致脂代謝紊亂的證據(jù)，我們提出血脂異?；颊哂斜匾Y查OSA，早期發(fā)現(xiàn)并給予干預(yù)措施，以降低其ASCVD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

1.阻塞性睡眠呼吸暫停與血脂異常

(1)阻塞性睡眠呼吸暫停OSA是一種常見的睡眠障礙，以反復(fù)發(fā)作的呼吸暫停和低通氣，慢性間歇性低氧和睡眠碎片化為特征，臨床表現(xiàn)為夜間睡眠過程中打鼾且鼾聲不規(guī)律，呼吸及睡眠節(jié)律紊亂，反復(fù)出現(xiàn)呼吸暫停及覺醒，并可能合并有冠心病、心律失常、腦卒中、2型糖尿病及胰島素抵抗等，被認(rèn)為是心血管不良事件的主要危險(xiǎn)因素[2]。據(jù)報(bào)道，總體人群中OSA的患病率為3%～7%，女性為2%～5%，最近一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn), OSA的患病率更高(分別為49.7%和23.4%)[3]。我國20歲以上人群OSA的患病率為5.1%，男性O(shè)SA患病率為6.2%，女性O(shè)SA患病率為3.9%[4]，是一種高度流行的慢性疾病。目前臨床上推薦以呼吸暫停低通氣指數(shù)為標(biāo)準(zhǔn)對(duì)OSA病情程度進(jìn)行評(píng)判。由于高頻間歇性低氧血癥以及由重復(fù)性上氣道阻塞導(dǎo)致的氧合血紅蛋白飽和度降低導(dǎo)致全身炎癥，氧化應(yīng)激，內(nèi)皮功能障礙和交感神經(jīng)活化[5]，上述病理改變均可影響血脂代謝，造成血脂異常，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣斑塊形成。

(2)阻塞性睡眠呼吸暫停致血脂異常

OSA患者具有更高的血脂異常患病率。在不同人群中進(jìn)行的一系列橫斷面研究結(jié)果提示OSA是血脂異常的危險(xiǎn)因素，這類患者血脂譜紊亂主要表現(xiàn)為TG升高，HDL-C降低，同時(shí)還存在著不同程度的TC、LDL-C升高。調(diào)整年齡，性別，體質(zhì)量指數(shù)，腰圍和抗血脂藥物后，與對(duì)照組相比，輕度OSA組TG水平更高[6]。中、重OSA組LDL-C水平均顯著升高(P<0.01), 且隨OSA嚴(yán)重程度的增加逐漸上升；輕、中、重度組HDL-C均顯著減低，且隨OSA嚴(yán)重程度的增加逐漸降低[7]。與正常對(duì)照組相比，OSA患者TG、TC、LDL-C水平顯著增高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，HDL-C水平較低[8]。非肥胖OSA患者較OSA陰性患者TG和TC水平顯著增高，HDL-C水平顯著降低[9]。Tan 等研究也證實(shí)與對(duì)照組相比，OSA患者的HDL-C水平顯著降低[10]。但Xu等研究發(fā)現(xiàn), 只有LDL-C與OSA正相關(guān)(OR=1.430)[11]。相似的結(jié)果在肥胖人群中,BMI>30kg/m2得到驗(yàn)證,與非OSA受試者相比，重度OSA患者的TG濃度更高，而HDL-C水平更低[12]。最近一篇系統(tǒng)文獻(xiàn)綜述和Meta分析顯示，在青少年中，OSA與更高水平的TG和更低水平的HDL-C有關(guān)[13]。

睡眠心臟健康研究(sleep heart health study, SHHS)提示，OSA嚴(yán)重程度與血清TC和TG水平增加以及血清HDL-C水平降低呈正相關(guān),重度OSA患者的TC/ HDL-C比值和TG / HDL-C比值與呼吸暫停低通氣指數(shù)顯著相關(guān)[14]。2014年, 一項(xiàng)Meta分析顯示, 呼吸暫停低通氣指數(shù)僅對(duì)LDL-C和TG有顯著影響[15]。在女性人群中進(jìn)行的一項(xiàng)關(guān)于致動(dòng)脈粥樣硬化血脂異?；疾÷实拇笮蜋M斷面研究提示在非肥胖且<55歲的受試者中，血脂異常(包括TC，TG，LDL-C)的患病率隨著OSA嚴(yán)重程度的增加而增加，二元Logistic回歸分析顯示在調(diào)整體重指數(shù)，胰島素，葡萄糖，呼吸暫停低通氣指數(shù)，最低氧飽和度和微覺醒指數(shù)之后，氧減指數(shù)(OR=1.02，P<0.01)與血脂異?；疾÷湿?dú)立相關(guān)[16]。無論OSA嚴(yán)重程度如何，OSA均增加血脂異?；颊叩墓跔顒?dòng)脈粥樣硬化和不良心血管事件風(fēng)險(xiǎn)。因此我們認(rèn)為臨床上應(yīng)對(duì)高脂血癥患者常規(guī)篩查是否存在OSA，早期發(fā)現(xiàn)并給予干預(yù)措施，以降低心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)。

2.阻塞性睡眠呼吸暫停致血脂紊亂的機(jī)制

慢性間歇性低氧和睡眠片段化是OSA主要發(fā)病機(jī)制。轉(zhuǎn)錄因子固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白-1和硬脂酰輔酶A去飽和酶-1是TG和膽固醇生物合成途徑中的兩種關(guān)鍵酶。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，慢性間歇性低氧通過激活固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白-1途徑而導(dǎo)致高脂血癥，使固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白-1水平上升(26.7±4.0)%，硬脂酰輔酶A去飽和酶-1 mRNA和蛋白水平顯著增加2倍以上，造成血清TC(2.184～2.444mmol/L)和TG(0.884～1.196 mmol/L)增加[17]。Savransky 等研究證實(shí)，人類和小鼠的血脂異常與慢性間歇性低氧誘導(dǎo)的SCD-1過表達(dá)有關(guān)，SCD-1在OSA發(fā)生血脂異常和動(dòng)脈粥樣硬化中發(fā)揮關(guān)鍵作用[18]。

慢性間歇性低氧還可通過上調(diào)脂肪組織中的血管生成素樣蛋白4使脂蛋白脂肪酶失活，抑制富含TG脂蛋白的清除，提示慢性間歇性低氧導(dǎo)致血脂異常的另外一種新機(jī)制。慢性間歇性低氧導(dǎo)致脂肪組織中脂蛋白脂肪酶基因表達(dá)降低39%，活性降低超過5倍,血管生成素樣蛋白4的mRNA和蛋白水平增加80%，造成富含TG脂蛋白增加近3倍，LDL-C增加50%，空腹TG水平增加近2倍[19]。使用血管生成素樣蛋白4中和抗體，Drager等研究證實(shí)，脂蛋白清除在睡眠呼吸暫停模型中對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的重要作用。間歇性低氧增加脂肪血管生成素樣蛋白4水平，抑制脂肪脂蛋白脂肪酶，增加血漿TG和VLDL-C的空腹水平，并增加動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的大小，但這些作用被血管生成素樣蛋白4中和抗體消除[20]。OSA對(duì)血脂水平影響的機(jī)制沒有完全闡釋，但文獻(xiàn)數(shù)據(jù)表明，OSA可能選擇性增加富含TG的脂蛋白產(chǎn)生致動(dòng)脈粥樣硬化性血脂異常。

2015年一項(xiàng)研究，將OSA誘導(dǎo)的血脂異常與胰島素抵抗聯(lián)系起來，認(rèn)為OSA中的致動(dòng)脈粥樣硬化脂蛋白異常與胰島素抵抗有關(guān)，與OSA嚴(yán)重程度或缺氧程度無關(guān)[21]。2016年，一項(xiàng)大規(guī)模橫斷面研究表明，OSA的睡眠片段化與LDL-C獨(dú)立相關(guān)，這可能使OSA患者易患心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)更高[22]

3.治療OSA改善血脂譜

OSA主要治療方法有手術(shù)，持續(xù)氣道正壓通氣(continuous positive airway pressure，CPAP)和口腔矯治器等。CPAP是目前治療OSA的首選和一線治療方法，對(duì)于不能耐受CPAP的上氣道解剖結(jié)構(gòu)異常的患者可選擇手術(shù)治療，治療OSA后可有效改善血脂。

(1)手術(shù)治療改善血脂異常手術(shù)是治療OSA的重要方法，特別是對(duì)于不能耐受CPAP的上氣道解剖異常的患者。有限的研究發(fā)現(xiàn)OSA患者經(jīng)手術(shù)治療后其血脂可獲得明顯改善，回顧性分析手術(shù)治療的OSA患者血脂資料,手術(shù)前未治療期,手術(shù)時(shí)及手術(shù)恢復(fù)期后, 在均無降脂藥物服用的情況下, 血清TC含量變化差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=9.03,P=0.0007)，提示手術(shù)治療可改善OSA患者存在的脂質(zhì)代謝紊亂狀態(tài)[23]。許多文獻(xiàn)顯示，OSA與脂代謝異常有很高的相關(guān)性,但是,治療OSA后血脂是否改善,目前仍存在很大的爭議。最近一項(xiàng)研究結(jié)果顯示，手術(shù)治療后只有脂蛋白(a)改善明顯,原因之一可能是沒有限制入組患者治療前的血脂狀況[24]。目前關(guān)于OSA上氣道手術(shù)是否能改善心血管和代謝系統(tǒng)的數(shù)據(jù)還十分有限，需要更多的前瞻性研究來發(fā)現(xiàn)并證明OSA患者氣道手術(shù)的新陳代謝影響。

(2) CPAP治療改善血脂異常CPAP是成人OSA患者的首選和初始治療手段，持續(xù)正壓通氣可緩解夜間間歇性低氧，改善血脂紊亂，并可顯著改善OSA患者的亞臨床動(dòng)脈粥樣硬化。

大多數(shù)研究顯示CPAP治療后TC，LDL-C和TG水平顯著降低。在220例成人中進(jìn)行1個(gè)月CPAP治療的隨機(jī)臨床研究顯示治療組血漿TC下降0.281 mmol / L，而TG水平未改變[25]。菲利普斯研究小組進(jìn)行了一項(xiàng)隨機(jī)，安慰劑對(duì)照的交叉研究，評(píng)估為期2個(gè)月CPAP治療后餐后血脂的變化，與安慰劑相比，平均24h TG濃度降低357mmol/L/d[26]。2015年,一項(xiàng)薈萃分析證實(shí)了CPAP可以降低OSA患者血脂水平[27]。這項(xiàng)分析納入研究CPAP對(duì)成年OSA患者血脂影響的6項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，包括348例患者和351名對(duì)照。降脂作用表現(xiàn)為CPAP顯著降低TC(平均-0.162mmol / L,P<0.001)，TG(平均-0.328mmol / L,P<0.001)和HDL-C(平均值-0.028mmol / L,P=0.001)，但LDL-C變化不顯著(平均值-0.026mmol / L,P=0.62)。應(yīng)用CPAP連續(xù)治療2個(gè)月后患者血清TC、TG、LDL-C水平低于對(duì)照組, 血清HDL-C水平高于對(duì)照組 (P<0.05)[28]。在肥胖兒童中治療OSA可顯著改善TC(平均變化=-0.286mmol / L,P<0.001)和LDL-C(平均變化 -0.229mmol / L,P=0.021[29]。Xu等研究證實(shí), CPAP可以降低TC水平，特別是對(duì)于長期使用CPAP的年輕和肥胖患者而言[30]。盡管研究證實(shí)CPAP能夠降低血脂水平，但CPAP對(duì)血脂水平的影響似乎與降脂藥物治療相比臨床作用有限。

4.應(yīng)用降脂藥物控制OSA患者血脂異常

(1)降脂藥物改善OSA患者血脂異常降脂藥物是防治高脂血癥及ASCVD的首選藥物。鑒于OSA致血脂異常風(fēng)險(xiǎn)，近來有研究認(rèn)為降脂藥物能夠改變OSA患者的血脂異常、炎癥和早期動(dòng)脈粥樣硬化和心血管結(jié)局。Joyeux-Faure 等[31]對(duì)OSA患者進(jìn)行3個(gè)月的阿托伐他汀(40 mg/d)治療后觀察到TC水平降低2mmol/L，LDL-C水平降低1.68mmol/L，并顯著降低心血管風(fēng)險(xiǎn)，此外還指出他汀治療改善了血脂正常的OSA患者的血脂狀況。相同的結(jié)果，Monneret等[32]對(duì)老年OSA患者的10年隨訪發(fā)現(xiàn), 使用他汀類藥物治療與未治療組相比，高危血脂異常患者的比例下降更為顯著，血清LDL-C濃度與未治療者相比下降了兩倍。

(2)降脂聯(lián)合CPAP進(jìn)一步改善OSA患者血脂異常研究表明OSA患者給予CPAP聯(lián)合他汀類藥物治療，平均HDL-C血清水平從(1.122±0.411)mmol/L顯著增加5.8%至(1.290±0.398)mmol/L[33]。重度OSA合并代謝綜合征患者CPAP聯(lián)合他汀類藥物治療后TC水平顯著降低。提示CPAP聯(lián)合降脂治療能更顯著地改善OSA患者血脂異常。

降脂藥物可能對(duì)血脂正常的OSA患者和高脂血癥伴OSA患者有保護(hù)作用，對(duì)有或沒有合并癥的OSA患者通過降低血脂水平潛在地預(yù)防冠狀動(dòng)脈血管風(fēng)險(xiǎn)，聯(lián)合CPAP治療可能對(duì)OSA患者更有益。鑒于OSA患者血脂異常和心血管疾病的高風(fēng)險(xiǎn)，應(yīng)對(duì)OSA患者進(jìn)行分層管理，并啟用聯(lián)合降脂藥物治療OSA。但需要解決的問題是：確定啟用他汀治療的血脂水平和目標(biāo)值，以有效降低OSA及合并血脂異?；颊叩男难茱L(fēng)險(xiǎn)。

綜上所述, OSA可以加重血脂異常，是血脂異常新的危險(xiǎn)因素。隨著OSA發(fā)病率逐年增加，意味著血脂異?；颊咧蠴SA人群患病率將增加，并加重ASCVD風(fēng)險(xiǎn)。治療OSA可顯著改善血脂譜，降脂藥物聯(lián)合OSA治療可能有助于進(jìn)一步控制OSA患者的血脂并降低相關(guān)心血管疾病發(fā)病率和嚴(yán)重程度。但由于對(duì)OSA認(rèn)識(shí)程度的限制，使得血脂異常患者中OSA診斷不足。因此我們認(rèn)為血脂異常患者有必要及時(shí)篩查、診斷和治療OSA，早期發(fā)現(xiàn)并給予干預(yù)措施，以防治高脂血癥及其相關(guān)心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)。