中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞比率與高血壓性腦出血后血腫周圍水腫帶及患者預(yù)后的關(guān)系

張榮，張俊義，王建軍

（1.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)研究生院，內(nèi)蒙古 呼和浩特 010110；2.內(nèi)蒙古鄂爾多斯市中心醫(yī)院神經(jīng)外科，內(nèi)蒙古 鄂爾多斯 017000）

1 腦出血后血腫周圍水腫帶

1.1 腦水腫的概述

腦水腫是不同致病因素共同作用促使腦組織中水分異常增多的一種病理狀態(tài)，腦水腫的發(fā)生、發(fā)展是導(dǎo)致患者神經(jīng)功能缺損、死亡、殘疾的主要原因，并且腦水腫的程度與患者預(yù)后密切相關(guān)[1-5]。

1.2 腦水腫分類

腦水腫主要分為血管源性腦水腫和細(xì)胞毒性腦水腫[6]。

1.2.1 血管源性腦水腫

是指由于血管內(nèi)皮細(xì)胞受損導(dǎo)致細(xì)胞之間的緊密連接被破壞，造成血腦屏障（Blood Brain Barrier, BBB）通透性改變[7]，BBB破壞時(shí)各種血液成分進(jìn)入組織間隙進(jìn)而導(dǎo)致腦水腫。BBB損害可以是機(jī)械性的，也可以是炎癥介質(zhì)引起的，或者是二者共同作用的結(jié)果。

1.2.2 細(xì)胞毒性腦水腫

發(fā)生在BBB不被破壞的前提下，由于膠質(zhì)細(xì)胞功能紊亂致使鈉鉀泵失衡[8]，膜內(nèi)外滲透壓改變，水分子跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)增加致使腦水腫加重。

BBB受損后，毛細(xì)血管通透性增加，血管調(diào)節(jié)功能紊亂，細(xì)胞毒性水腫加重，促進(jìn)細(xì)胞損害和死亡，因此一般認(rèn)為血腫周圍的水腫主要有出血初期的血管源性腦水腫和隨后發(fā)生的細(xì)胞毒性水腫導(dǎo)致，兩種腦水腫的形成可能相互聯(lián)系相互影響。

2 中性粒細(xì)胞

腦出血后，血腫形成及血腫周圍腦組織可見炎性細(xì)胞浸潤，研究發(fā)現(xiàn)，腦出血后6～12h，血腫周圍開始出現(xiàn)中性粒細(xì)胞浸潤，48～72h達(dá)高峰。腦出血后中性粒細(xì)胞通過產(chǎn)生活性氧類、釋放促炎性因子（腫瘤壞死因子-α、白細(xì)胞介素-1β、白細(xì)胞介素-6）、上調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMPS-9）表達(dá)、調(diào)節(jié)血腦屏障通透性和誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞/巨噬細(xì)胞活化等機(jī)制來加重腦損傷[10]。

2.1 TNF-α

腫瘤壞死因子-α（TNF-α）是一種重要的分布在腦實(shí)質(zhì)和腦脊液中的細(xì)胞因子，腦組織中基礎(chǔ)濃度的TNF-α是神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞賴以生長發(fā)育的重要物質(zhì)，濃度升高后則對(duì)神經(jīng)元具有神經(jīng)毒性作用。在實(shí)驗(yàn)中證實(shí)，ICH后大鼠血腫周圍TNF-α表達(dá)明顯增高，48h達(dá)到高峰，它可通過激活血管內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)血管收縮，影響B(tài)BB通透性，并上調(diào)細(xì)胞間黏附分子（Intercelluar Adhesion Molecule, ICAM）的表達(dá)，使炎性因子與血管內(nèi)皮細(xì)胞表面黏附增強(qiáng)，導(dǎo)致血管源性腦水腫[12]，而且TNF-α還可以通過活化炎性反應(yīng)下游的其他產(chǎn)物，導(dǎo)致腦水腫的發(fā)生和加重。

2.2 IL-1β

白細(xì)胞介素-1（IL-1）分為IL-1α和IL-1β兩種構(gòu)型。其中IL-1β是IL-1在腦組織中的主要形式，主要參與T和B淋巴細(xì)胞增殖和分化，刺激造血干細(xì)胞分化，參與炎性反應(yīng)[13]。在ICH后，IL-1β可激活血管內(nèi)皮細(xì)胞和白細(xì)胞，引起大量細(xì)胞因子釋放入血，炎性反應(yīng)增強(qiáng)，腦水腫加重[14]。同時(shí)有研究顯示，IL-1β可使谷氨酸興奮性毒性發(fā)生，血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生NO，增加血腦屏障（BBB）通透性，導(dǎo)致血管源性腦水腫[15]。

2.3 IL-6

白細(xì)胞介素-6（IL-6）是一種與炎癥調(diào)節(jié)和免疫反應(yīng)有關(guān)的多功能細(xì)胞因子，是機(jī)體免疫-神經(jīng)-內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)的主要分子，對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)揮神經(jīng)營養(yǎng)、神經(jīng)保護(hù)和神經(jīng)毒性雙重作用，在缺血狀態(tài)下，高濃度的IL-6可激活中性粒細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞，增加內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)ICAM，促進(jìn)炎癥細(xì)胞從血管向神經(jīng)組織移行，并可促進(jìn)中性粒細(xì)胞釋放大量活性氧和彈性蛋白酶，對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞和神經(jīng)細(xì)胞造成直接損害，加重腦組織水腫以及神經(jīng)細(xì)胞壞死和凋亡。

2.4 MMPS

基 質(zhì) 金 屬 蛋 白 酶（Matrix Metallo Proteinases, MMPs）是一組降解細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）分子的中性蛋白酶類，是分解ECM的蛋白酶類中最重要的一類，可降解膠原蛋白、層黏連蛋白和內(nèi)皮細(xì)胞緊密連接閉合區(qū)等。MMPs家族成員較多，現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)20余種，其中MMP-2、MMP-9在腦出血后周圍腦組織水腫中起重要作用。血管內(nèi)的中性粒細(xì)胞表達(dá)的MMPS破壞血管壁完整性，MMPS直接降解細(xì)胞外基質(zhì)增加血管壁通透性，進(jìn)一步幫助炎癥細(xì)胞進(jìn)入腦組織和釋放各種炎癥因子，形成血管源性和細(xì)胞源性腦水腫，加重ICH后腦組織損傷。

2.5 小膠質(zhì)細(xì)胞/巨噬細(xì)胞活化

腦出血后血腫內(nèi)中性粒細(xì)胞能夠誘導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞/巨噬細(xì)胞活化，活化的核因子κB（nuclear factor κB, NF-κB）可以上調(diào)促炎性因子的表達(dá)，并且導(dǎo)致腦損傷?；罨腘F-κB通過上調(diào)下游基因TNF-α和IL-1β的表達(dá)，加重腦出血后血腦屏障的破壞和腦水腫[20-21]。并且，活化的小膠質(zhì)細(xì)胞/巨噬細(xì)胞可釋放多種潛在的細(xì)胞毒性物質(zhì)和炎性因子并引起繼發(fā)性損害，如氧自由基、NO、超氧化物酶蛋白、谷氨酸鹽、IL-1β、TNF-α和轉(zhuǎn)化生長因子-β，導(dǎo)致繼發(fā)性損害。

3 淋巴細(xì)胞

3.1 免疫抑制

2003年卒中誘導(dǎo)的免疫抑制綜合癥（SIDS）的概念，認(rèn)為卒中后存在外周免疫功能的改變，主要表現(xiàn)為快速持久的細(xì)胞免疫功能抑制，單核細(xì)胞活性下降，淋巴細(xì)胞減少，TH1/TH2轉(zhuǎn)換減少，從而易于發(fā)生自發(fā)性全身細(xì)菌感染和肺炎。2005年提出中樞神經(jīng)系統(tǒng)損傷誘導(dǎo)免疫抑制綜合癥（CNS injury-induced imunodepression syndrome）的學(xué)說，認(rèn)為腦卒中、腦外傷、脊髓損傷等中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變時(shí)均可出現(xiàn)外周免疫功能的抑制。卒中后免疫抑制（SIDS）在卒中后數(shù)小時(shí)即可發(fā)生，持續(xù)數(shù)周，關(guān)于腦血管病后免疫抑制現(xiàn)象的發(fā)生，研究者們認(rèn)為可能與交感神經(jīng)系統(tǒng)的活化有關(guān)。卒中組織釋放的各種細(xì)胞因子及神經(jīng)遞質(zhì)會(huì)擴(kuò)散至對(duì)其極為敏感的下丘腦，后者作為免疫調(diào)節(jié)中樞之一，會(huì)激活下丘腦-垂體軸和交感神經(jīng)系統(tǒng)，最終引起免疫抑制。

急性ICH后的系統(tǒng)性免疫反應(yīng)主要包括免疫激活和隨后的免疫抑制。前者主要包括小膠質(zhì)細(xì)胞激活、中性粒細(xì)胞、單核巨噬細(xì)胞等炎癥相關(guān)細(xì)胞的腦內(nèi)浸潤，以及促炎癥因子的分泌和釋放。隨后出現(xiàn)的免疫抑制主要是為了防止過度免疫損傷機(jī)體。ICH后免疫抑制導(dǎo)致淋巴細(xì)胞等細(xì)胞群數(shù)量明顯減少，而卒中后免疫抑制對(duì)腦損傷而言有一定保護(hù)性作用，它可避免發(fā)生嚴(yán)重的自身免疫反應(yīng)，減輕炎癥損傷，但是免疫抑制的同時(shí)導(dǎo)致了機(jī)體抵抗治病菌能力下降，容易合肺炎和泌尿系感染等并發(fā)癥，可導(dǎo)致不良預(yù)后及提高死亡率。

3.2 淋巴細(xì)胞免疫功能低下

淋巴細(xì)胞是具有保護(hù)功能的免疫細(xì)胞，已有研究發(fā)現(xiàn)腦出血后外周血淋巴細(xì)胞免疫功能下降，其在腦出血急性期減少有可能增加感染并發(fā)癥和預(yù)后的不良風(fēng)險(xiǎn)。研究發(fā)現(xiàn)，腦梗死或腦出血患者病變范圍越大，淋巴細(xì)胞減少越明顯，淋巴細(xì)胞減少與腦損傷嚴(yán)重程度存在相關(guān)性，因此低淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)是腦出血預(yù)后不良的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因此腦出血后由于免疫抑制導(dǎo)致的淋巴細(xì)胞數(shù)目大量減少是造成HICH患者近期預(yù)后不良的一個(gè)重要的危險(xiǎn)因素。

4 中性粒細(xì)胞與淋巴細(xì)胞比率（Neutrophillymphocyte Ratio，NLR）

2005年，NLR這個(gè)概念被首次提出，并在此后的臨床研究中證實(shí)NLR在急性冠脈綜合征、心臟血管再生、腦卒中、腦血管疾病、實(shí)體腫瘤等疾病中是一個(gè)重要的預(yù)后指標(biāo)，NLR值越高表明炎癥反應(yīng)越劇烈。NLR綜合了兩種指標(biāo)（中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞），其具有更強(qiáng)的穩(wěn)定性并優(yōu)于其他白細(xì)胞參數(shù)，因?yàn)閱我灰环N細(xì)胞類型的計(jì)數(shù)，很容易受生理、病理和身體因素的影響，而且NLR容易獲得，不會(huì)增加患者的額外負(fù)擔(dān)。研究表明，血腫周邊浸潤的炎性細(xì)胞并非全部來源于血腫，而是主要來源于外周血，故NLR可作為反映全身系統(tǒng)炎性反應(yīng)的指標(biāo)。同時(shí)有研究表明，中性粒細(xì)胞誘導(dǎo)并激活炎性反應(yīng)，而淋巴細(xì)胞據(jù)有抗炎和內(nèi)皮保護(hù)功能，它們之間的平衡遭到破壞是發(fā)生炎性反應(yīng)的基礎(chǔ)，NLR越高表明炎性反應(yīng)越重，而炎性反應(yīng)越重則血腦屏障破壞越嚴(yán)重，HICH患者的腦水腫面積則越大，同時(shí)患者感染風(fēng)險(xiǎn)也大大增加，對(duì)于患者來說是一個(gè)獨(dú)立且不容忽視的危險(xiǎn)因素。

目前NLR與HICH關(guān)系的研究還缺乏有價(jià)值的相關(guān)報(bào)道，還需更深入的探索和研究，希望未來可以有更多的研究能夠?yàn)槟X出血后的炎癥反應(yīng)通路作為治療靶點(diǎn)提供理論依據(jù)。