丙戊酸鈉和苯妥英鈉聯(lián)合治療對(duì)難治性癲癇患者癇樣放電及認(rèn)知功能的影響

王 艷，張曉鑫，楊清成

（1.新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第三附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)二科，河南 新鄉(xiāng) 453003；2.安陽(yáng)市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，河南 安陽(yáng) 455001）

癲癇是神經(jīng)內(nèi)科的常見(jiàn)疾病，其分類(lèi)復(fù)雜，發(fā)病表現(xiàn)多樣，臨床診斷和治療較為困難。難治性癲癇（refractory epilepsy，RE）有發(fā)病次數(shù)多、癇樣放電多等特點(diǎn)，常規(guī)藥物治療效果不理想［1］。RE的發(fā)病機(jī)制尚不完全清楚，很多治療和研究均基于經(jīng)驗(yàn)性的探索［2］。研究顯示，苯妥英鈉聯(lián)合丙戊酸鈉治療可有效控制RE患者的臨床癥狀［3］。本研究旨在觀察丙戊酸鈉和苯妥英鈉聯(lián)合治療對(duì)RE患者癇樣放電及認(rèn)知功能的影響，為臨床用藥提供客觀依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料選擇2011年2月至2015年2月新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第三附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科收治的RE患者213例為研究對(duì)象，均符合2010年國(guó)際抗癲癇聯(lián)盟制定的RE診斷標(biāo)準(zhǔn)［3-4］，且存在不同程度的腦電圖異常。根據(jù)治療方法將患者分為苯妥英鈉組、丙戊酸鈉組和聯(lián)合治療組，每組71例。苯妥英鈉組：男38例，女33例；年齡20～49（44.48±5.39）歲；病程2～12（5.12±0.61）a；發(fā)作類(lèi)型：精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作25例，強(qiáng)直痙攣性發(fā)作26例，失神發(fā)作20例。丙戊酸鈉組：男36例，女35例；年齡21～48（45.11±5.17）歲；病程2～12（5.25±0.38）a；發(fā)作類(lèi)型：精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作24例，強(qiáng)直痙攣性發(fā)作24例，失神發(fā)作23例。聯(lián)合治療組：男37例，女34例；年齡20～52（44.52±5.36）歲；病程2～13（5.25±0.54）a；發(fā)作類(lèi)型：精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作27例，強(qiáng)直痙攣性發(fā)作25例，失神發(fā)作19例。3組患者的性別、年齡、病程及發(fā)作類(lèi)型比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及其監(jiān)護(hù)人均簽署知情同意書(shū)。

1.2 治療方法苯妥英鈉組患者給予苯妥英鈉片（上海信誼黃河制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H31020130）治療，開(kāi)始時(shí)劑量100 mg，口服，每日2次，1～3周內(nèi)增加至每日250～300 mg，分3次口服，每次最大劑量300 mg，每日最大劑量為500 mg。如發(fā)作頻繁，第1天可給予12～15 mg·kg-1，分2～3次口服；第2天開(kāi)始給予100 mg或1.5～2.0 mg·kg-1，口服，每日3次，直到調(diào)整至恰當(dāng)劑量。丙戊酸鈉組患者給予丙戊酸鈉片（山東方明藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H37022637）治療，每日劑量為15 mg·kg-1或600～1 200mg，分2～3次口服。開(kāi)始時(shí)每日5～10 mg·kg-1，1周后遞增，至能控制發(fā)作為止。當(dāng)每日用量超過(guò)250 mg時(shí)應(yīng)分次服用，以減少胃腸刺激，每日最大劑量不超過(guò)30 mg·kg-1。聯(lián)合治療組患者給予苯妥英鈉和丙戊酸鈉聯(lián)合治療，苯妥英鈉、丙戊酸鈉的使用方法與苯妥英鈉組和丙戊酸鈉組相同。3組患者均連續(xù)治療6個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 腦電圖3組患者分別于治療前及治療6個(gè)月后應(yīng)用澳大利亞Compumedics Limited公司生產(chǎn)的E-Series EEG／PSG型多導(dǎo)睡眠生理腦電記錄儀進(jìn)行腦電圖檢測(cè)，以雙耳為參照電極，選擇雙側(cè)額區(qū)、中央?yún)^(qū)等記錄電極，由2名技師統(tǒng)計(jì)癇樣放電數(shù)目，計(jì)算放電指數(shù)，以放電指數(shù)減少率判斷腦電圖療效，正常：無(wú)異常放電；改善：放電指數(shù)減少≥50%；無(wú)變化：放電指數(shù)減少＜50%。正常率與改善率之和為總改善率。

1.3.2 認(rèn)知功能評(píng)分3組患者分別于治療前及治療6個(gè)月后采用中國(guó)修訂的韋氏成人智力測(cè)驗(yàn)量表進(jìn)行總智商、語(yǔ)言智商和操作智商評(píng)分。量表包括言語(yǔ)測(cè)驗(yàn)和操作測(cè)驗(yàn)，言語(yǔ)測(cè)驗(yàn)包括知識(shí)、領(lǐng)悟、算術(shù)、相似性、數(shù)字廣度及詞匯等，操作測(cè)驗(yàn)包括數(shù)字符號(hào)、填圖、木塊圖及圖形拼排等，分值越高，認(rèn)知行為越好。

1.3.3 療效判定3組患者于治療6個(gè)月后參照王莉［5］擬定的療效判斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行療效評(píng)估。顯效：癲癇發(fā)作頻率減少80%～100%；有效：癲癇發(fā)作頻率減少 60% ～79%；好轉(zhuǎn)：癲癇發(fā)作頻率減少40%～59%；無(wú)效：癲癇發(fā)作頻率減少＜40%。顯效率、有效率和好轉(zhuǎn)率之和為總有效率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理應(yīng)用SPSS 20.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，兩兩比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以百分率表示，采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組患者臨床療效比較聯(lián)合治療組患者治療后顯效12例，有效19例，好轉(zhuǎn)26例，無(wú)效14例，總有效率為80.28%（57／71）；苯妥英鈉組患者治療后顯效9例，有效18例，好轉(zhuǎn)16例，無(wú)效28例，總有效率為60.56%（43／71）；丙戊酸鈉組患者治療后顯效10例，有效16例，好轉(zhuǎn)16例，無(wú)效29例，總有效率為59.15%（42／71）；聯(lián)合治療組患者治療總有效率顯著高于苯妥英鈉組和丙戊酸鈉組（χ2＝8.412、9.596，P＜0.05），但苯妥英鈉組與丙戊酸鈉組患者治療總有效率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝0.003，P＞0.05）。

2.2 3組患者腦電圖改善情況比較聯(lián)合治療組患者腦電圖正常24例，改善33例，無(wú)變化14例，總改善率為80.28%（57／71）；苯妥英鈉組患者腦電圖正常20例，改善25例，無(wú)變化26例，總改善率為63.38%（45／71）；丙戊酸鈉組患者腦電圖正常21例，改善22例，無(wú)變化28例，總改善率為60.56%（43／71）；聯(lián)合治療組患者腦電圖總改善率顯著高于苯妥英鈉組和丙戊酸鈉組（χ2＝7.520、8.412，P＜0.05），但苯妥英鈉組與丙戊酸鈉組患者腦電圖總改善率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝0.070，P＞0.05）。

2.3 3組患者認(rèn)知功能評(píng)分比較結(jié)果見(jiàn)表1。治療前3組患者總智商、語(yǔ)言智商、操作智商評(píng)分比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），治療后3組患者總智商、語(yǔ)言智商、操作智商評(píng)分均顯著高于治療前（P＜0.05）；治療后聯(lián)合治療組患者總智商、語(yǔ)言智商、操作智商評(píng)分均顯著高于苯妥英鈉組和丙戊酸鈉組（P＜0.05），但苯妥英鈉組與丙戊酸鈉組患者總智商、語(yǔ)言智商、操作智商評(píng)分比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

表1 3組患者治療前后認(rèn)知功能評(píng)分比較Tab.1 Comparison of the score of cognitive function among the three groups before and after treatment（±s）

表1 3組患者治療前后認(rèn)知功能評(píng)分比較Tab.1 Comparison of the score of cognitive function among the three groups before and after treatment（±s）

注：與治療前比較a P＜0.05；與苯妥英鈉組和丙戊酸鈉組比較b P＜0.05。

組別 n 總智商 語(yǔ)言智商 操作智商苯妥英鈉組71治療前 74.62±11.14 77.34±3.72 78.12±8.76治療后 93.75±10.72a 82.75±9.84a 97.64±10.52a丙戊酸鈉組 71治療前 78.44±10.85 76.17±4.37 78.17±6.81治療后 92.46±10.81a 103.51±9.61a 95.24±10.37a聯(lián)合治療組 71治療前 74.25±11.12 76.57±3.40 77.42±8.96治療后 108.47±12.52ab 115.63±11.74ab 110.64±11.12ab

3 討論

癲癇是一組致病機(jī)制不明、表現(xiàn)形式多樣的神經(jīng)系統(tǒng)綜合征，不同類(lèi)型的癲癇病變的神經(jīng)元及信號(hào)通路不同，因此需要應(yīng)用不同的藥物進(jìn)行治療［6］。RE的發(fā)病率占癲癇患者的20%～30%，幼兒、青少年、中年人和老年人均可發(fā)病，發(fā)作形式包括精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作、強(qiáng)直痙攣性發(fā)作、失神發(fā)作等［7］。RE患者癲癇發(fā)作頻繁，常規(guī)抗癲癇藥物治療效果欠佳［8］。

苯妥英鈉是一種廣譜抗癲癇藥，其適應(yīng)證包括全身強(qiáng)直陣攣性發(fā)作、復(fù)雜部分性發(fā)作（精神運(yùn)動(dòng)性發(fā)作）、顳葉癲癇、單純部分性發(fā)作（局限性發(fā)作）和癲癇持續(xù)狀態(tài)，也適用于癲癇或其他原因?qū)е碌娜嫔窠?jīng)痛、隱性營(yíng)養(yǎng)不良性大皰性表皮松解、發(fā)作性舞蹈手足徐動(dòng)癥、發(fā)作性控制障礙（包括發(fā)怒、焦慮和失眠的興奮過(guò)度等行為障礙）等。由于RE的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，應(yīng)用廣譜抗癲癇藥苯妥英鈉治療RE雖然缺乏特異性，但也可獲得一定的臨床效果［9］。丙戊酸鈉對(duì)各種類(lèi)型癲癇如小發(fā)作、肌陣攣性癲癇、局限性發(fā)作、大發(fā)作和混合型癲癇均有效，是一種特異性較高的抗癲癇藥，其作用機(jī)制尚未完全闡明。丙戊酸鈉能增加抑制性神經(jīng)遞質(zhì)γ-氨基丁酸（gamma-aminobutyric acid，GABA）的合成，并能減少 GABA的降解，從而升高GABA水平，降低神經(jīng)元興奮性，抑制癲癇發(fā)作［9］。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，癇樣放電可致認(rèn)知功能障礙等相關(guān)神經(jīng)生物學(xué)改變［10］。苯妥英鈉作為一種傳統(tǒng)經(jīng)典的抗癲癇藥，低劑量時(shí)主要是通過(guò)穩(wěn)定神經(jīng)細(xì)胞膜，阻止興奮傳遞過(guò)程中鈉離子通道開(kāi)放，減少高頻放電后突觸易化而發(fā)揮抗癲癇作用［11］。實(shí)驗(yàn)證明，丙戊酸鈉有可能通過(guò)阻斷受體抑制鈉離子通道而影響神經(jīng)細(xì)胞膜的興奮性［12］。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合治療組患者治療總有效率、腦電圖總改善率顯著高于苯妥英鈉組和丙戊酸鈉組，但苯妥英鈉組與丙戊酸鈉組患者治療總有效率、腦電圖總改善率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；提示丙戊酸鈉和苯妥英鈉聯(lián)合治療可有效減少RE患者癇樣放電，提高治療效果。

RE患者認(rèn)知功能障礙的機(jī)制非常復(fù)雜，多種機(jī)制共同作用導(dǎo)致患者認(rèn)知功能障礙的發(fā)生與發(fā)展［13］。研究發(fā)現(xiàn)，癲癇發(fā)作會(huì)引起大鼠海馬部位神經(jīng)元變性，導(dǎo)致海馬區(qū)出現(xiàn)神經(jīng)元缺失，影響學(xué)習(xí)能力與記憶功能［14］。有研究認(rèn)為，癲癇患者認(rèn)知功能障礙與5-羥色胺、GABA等神經(jīng)遞質(zhì)異常密切相關(guān)［15］。丙戊酸鈉可增加神經(jīng)遞質(zhì)GABA的合成，改善患者認(rèn)知功能。本研究結(jié)果顯示，3組患者治療后總智商、語(yǔ)言智商、操作智商評(píng)分均顯著高于治療前，治療后聯(lián)合治療組患者總智商、語(yǔ)言智商、操作智商評(píng)分均顯著高于苯妥英鈉組和丙戊酸鈉組；提示丙戊酸鈉和苯妥英鈉聯(lián)合治療可以更有效地改善RE患者的認(rèn)知功能。

綜上所述，苯妥英鈉和丙戊酸鈉聯(lián)合治療可有效減少RE患者癇樣放電，改善認(rèn)知功能，提高治療效果。但是，RE的治療與康復(fù)是一個(gè)漫長(zhǎng)的過(guò)程，本研究缺乏對(duì)遠(yuǎn)期療效的評(píng)估，同時(shí)也未檢測(cè)神經(jīng)遞質(zhì)等生物化學(xué)指標(biāo)，可能會(huì)對(duì)結(jié)論造成偏倚，有待于今后進(jìn)一步研究。

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