盆腔淋巴結(jié)清掃在前列腺癌治療中的角色

張凱　朱剛

前列腺癌手術(shù)治療之根治性前列腺切除術(shù)(radical prostatectomy, RP)及盆腔淋巴結(jié)清掃術(shù)(pelvic lymph node dissection, PLND)在治療中的作用一直備受爭議。爭議的焦點主要集中在：如何更有效地發(fā)現(xiàn)盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移？淋巴結(jié)陽性前列腺癌患者是否繼續(xù)進行RP？哪些患者應(yīng)接受PLND？淋巴結(jié)清掃的范圍？PLND是局部清掃還是擴大清掃更好？PLND的治療作用和并發(fā)癥？淋巴結(jié)陽性患者的系統(tǒng)治療如何進行等。

泌尿外科醫(yī)生一直在尋找特異性和敏感性更高的方法來代替目前常規(guī)用來評估盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀況的MRI或CT檢查。Steuber等[1]報道了20例高危前列腺癌患者，有20%的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移陽性風(fēng)險，術(shù)前行18F-氟乙基膽堿PET/CT檢查，并與術(shù)后淋巴清掃結(jié)果相比較，結(jié)果顯示PET/CT的假陽性率為45%，認為其不能在淋巴分期中起有價值的作用。Nguyen等[2]報道了使用吲哚菁綠作為熒光顯示劑術(shù)中探測盆腔淋巴結(jié)的新技術(shù)，研究中42例中、高危前列腺癌患者接受了RP+擴大PLDN (extended PLDN， ePLDN)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)該技術(shù)的敏感性只有55%，不足以完全替代細致的ePLDN。前列腺特異膜抗原(Ⅱ型膜蛋白)(prostate-specific membrane antigen, PSMA)幾乎在所有的前列腺癌細胞中均有表達，在分化差、轉(zhuǎn)移和激素抵抗性癌細胞中高表達[3]。van Leeuwen等[4]對30例前列腺癌患者進行了前瞻性研究，發(fā)現(xiàn)37%的患者有淋巴結(jié)侵犯，68Ga-PSMA-PET/CT的敏感性為64%，特異性為95%，陽性預(yù)測值為88%，陰性預(yù)測值為82%。之后的其他研究也得出了類似結(jié)果。到目前為止68Ga-PSMA-PET/CT被認為是探測前列腺癌盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀況以及骨轉(zhuǎn)移最敏感和最特異的方法。

10年前，我們在實施RP治療前列腺癌時，通常先進行閉孔周圍淋巴結(jié)切除，然后等待冷凍病理結(jié)果。如果冷凍病理發(fā)現(xiàn)有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，隨即停止該手術(shù)。但Engel等[5]的研究發(fā)現(xiàn)，有盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的前列腺癌患者，接受RP與未接受RP的5年總體生存率(overall survival，OS)分別為84%和60%，10年OS分別為64%和 20%。基于這些證據(jù)，歐洲泌尿外科學(xué)會(European Association of Urology， EAU)指南特別提出不建議進行PLND的冷凍病理活檢，而是直接進行RP[6]。

2017 EAU指南認為低危前列腺癌發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險僅有1%～5%，中危前列腺癌發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險為20%～25%，高危前列腺癌發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險為15%～40%。指南建議，如果淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險危險度超過5%，建議進行PLND。鑒于局部PLND只有臨床分期作用，建議如果進行PLND，就采取ePLND[6-7]。

前列腺癌的淋巴結(jié)侵犯范圍主要沿閉孔神經(jīng)、髂外血管、髂內(nèi)血管、髂總血管、骶前和腹主動脈周圍。目前認可的盆腔淋巴結(jié)清掃范圍如下：局部PLND包括閉孔神經(jīng)周圍的淋巴結(jié)和脂肪組織；標準PLND包括閉孔神經(jīng)和髂外血管的淋巴結(jié)和脂肪組織；ePLND包括閉孔神經(jīng)、髂外血管和髂內(nèi)血管周圍的淋巴結(jié)和脂肪組織；超擴大PLND包括閉孔神經(jīng)、髂外血管、髂內(nèi)血管、髂總血管周圍和骶前的淋巴結(jié)和脂肪組織。ePLND可以將75%有潛在轉(zhuǎn)移風(fēng)險的淋巴結(jié)清除[8]。增加骶前區(qū)域清掃的ePLDN，97%的淋巴結(jié)可被清除，并使88%有轉(zhuǎn)移的淋巴結(jié)清除[9]。

早在2007年，Heidenreich等[10]的研究就發(fā)現(xiàn)，ePLND可以獲得更多的淋巴結(jié)從而取得準確的分期，ePLND 可獲得淋巴結(jié)21～28枚，而局部PLND為 10～11枚。而且切除淋巴結(jié)越多發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)陽性率越高(12% vs 26%)。ePLND顯著降低了前列腺癌的腫瘤特異性死亡(cancer-specific mortality，CSM)(N+降低23%，N0降低15%)。Abdollah等[11]對315例N1前列腺癌接受RP+ePLND的研究發(fā)現(xiàn)，切除淋巴結(jié)數(shù)量與10年無CSM存活的關(guān)系分別為8∶74.7%、 17∶85.9%、 26∶92.4%、 36∶96%、45∶98%。清除的淋巴結(jié)數(shù)量與無CSM存活有顯著相關(guān)性。切除14枚及以上淋巴結(jié)會對無CSM存活帶來顯著差異。Gandaglia 等[12]報道了歐洲3個中心94例局部晚期(>T3)前列腺癌患者接受機器人輔助RP+ePLND的治療情況。3年隨訪顯示，無生化復(fù)發(fā)(biochemical recurrence，BCR)和無臨床復(fù)發(fā)生存率分別為63.3%和95.8%。Harbin等[13]基于84項研究的系統(tǒng)回顧分析顯示，高?；颊咴赗P和ePLDN中獲益最大。與影像學(xué)技術(shù)相比，綜合臨床數(shù)據(jù)的列線圖對患者的選擇幫助最大。Al-Amiri等[14]比較了高危前列腺癌接受局限性PLDN與ePLND的效果, ePLND顯著改善無PSA進展存活、PSA進展、轉(zhuǎn)移和總體死亡狀況。我院診治的1例寡轉(zhuǎn)移前列腺癌患者，接受內(nèi)分泌治療2年后隨訪，未探測到盆腔淋巴結(jié)腫大影像。進行減瘤性機器人輔助RP同時行ePLND，術(shù)后病理報告依然有盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。術(shù)后隨診超過28個月，PSA小于0.003 ng/ml。這個治療結(jié)果的取得與ePLND能夠清除影像學(xué)無法看到的轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)不無相關(guān)。以上這些基于真實臨床實踐的研究提示，ePLND可以顯著改善淋巴結(jié)的臨床分期、癌特異性存活、無BCR存活、無臨床復(fù)發(fā)存活、轉(zhuǎn)移發(fā)生和總體死亡狀況。另外機器人輔助腹腔鏡手術(shù)對ePLND的順利實施提供了幫助。

但是，這方面也存在不同的觀點。來自2017美國臨床腫瘤學(xué)會會議的一份摘要顯示，2012年5月至2016年8月，在巴西進行了針對中、高危前列腺癌的局限性PLND與ePLND的Ⅲ期隨機對照(1∶1，145∶146例)。入組患者切除淋巴結(jié)數(shù)分別為: ePLND∶局限性PLND,17 (19.8) ∶3 (4.1)。隨訪35.2個月，發(fā)現(xiàn)ePLND未顯著改善BCR、接受放療、雄激素剝奪治療(androgen-deprivation therapy, ADT)、骨轉(zhuǎn)移或死亡狀況，ePLND顯著增加手術(shù)時間、估計出血量、住院時間和術(shù)后并發(fā)癥。ePLND可以提高臨床分期準確性，但增加并發(fā)癥，短期隨訪無腫瘤學(xué)獲益[15]。

我們認為，盡管這是一個高級別循證醫(yī)學(xué)的研究，但不能僅憑一個研究來否定以前所有研究。畢竟來自真實臨床實踐的研究也很有說服力。這個研究的結(jié)果一方面還需要繼續(xù)隨訪，另一方面還需要更多其他的前瞻性、隨機對照、多中心研究進一步確認。

當然，ePLND手術(shù)及圍手術(shù)期并發(fā)癥發(fā)生的風(fēng)險隨著手術(shù)范圍的擴大也較局限性PLND顯著增加?？赡艿牟l(fā)癥包括切口感染、膿毒血癥、淋巴囊腫、二次手術(shù)、深靜脈血栓、術(shù)后出血、下肢水腫、盆腔膿腫、輸尿管損傷、肺栓塞及直腸損傷等[16]。

為了減少不必要的ePLND和相應(yīng)的并發(fā)癥，Gandaglia等[17]開發(fā)并建立了新的綜合臨床數(shù)據(jù)的前列腺癌盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移預(yù)測列線圖，建議根據(jù)這個列線圖預(yù)測前列腺癌患者淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移風(fēng)險，<7%時，應(yīng)避免對患者實施ePLND，這樣將使70%的患者避免ePLND手術(shù)，而只會漏診1.5%的淋巴結(jié)陽性的患者。

ePLND術(shù)后診斷為前列腺癌伴盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移者，依據(jù)Messing等[18]對98例病例的隨機對照研究結(jié)果，經(jīng)典的治療方式是進行早期ADT治療。使用延遲ADT的患者10年腫瘤特異性生存率(cancer-specific survival,CSS)為59%，而即刻ADT者為87%。而且大量盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者獲益最多。Da Pozzo等[19]基于250例患者的研究顯示，在ADT基礎(chǔ)上輔助放療可以繼續(xù)提高CSS。單用ADT的患者10年CSS為53%，而ADT+輔助放療者為80%。因而，應(yīng)向盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的前列腺癌患者建議ADT+輔助放療的多學(xué)科聯(lián)合治療。

現(xiàn)階段外科治療前列腺癌的適應(yīng)證更多傾向于中、高?；颊?。PSMA為基礎(chǔ)的PET/CT或PET/MRI可以對盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀況進行良好的評估。如果基于前列腺癌盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移預(yù)測列線圖評估患者發(fā)生盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險超過7%，就應(yīng)該進行ePLND。機器人輔助ePLND更具臨床實用性和安全性。如果術(shù)后證實為盆腔淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，ADT+輔助放療的多學(xué)科聯(lián)合治療可以取得更好的治療效果。

[1]Steuber T, Schlomm T, Heinzer H, et al. [F(18)]-fluoroethylcholine combined in-line PET-CT scan for detection of lymph-node metastasis in high risk prostate cancer patients prior to radical prostatectomy: Preliminary results from a prospective histology-based study[J]. Eur J Cancer,2010,46(2):449-455.

[2]Nguyen DP, Huber PM, Metzger TA, et al. A Specific Mapping Study Using Fluorescence Sentinel Lymph Node Detection in Patients with Intermediate- and High-risk Prostate Cancer Undergoing Extended Pelvic Lymph Node Dissection[J]. Eur Urol,2016,70(5):734-737.

[3] Hellwig D, Moosbauer J, Eilles C. Ga-68-PSMA PET/CT for prostate cancer[J]. Aktuelle Urol,2014,45(6):457-463.

[4]van Leeuwen PJ, Emmett L, Ho B, et al. Prospective evaluation of 68Gallium-prostate-specific membrane antigen positron emission tomography/computed tomography for preoperative lymph node staging in prostate cancer[J]. BJU Int,2017,119(2):209-215.

[5]Engel J, Bastian PJ, Baur H, et al. Survival benefit of radical prostatectomy in lymph node-positive patients with prostate cancer[J]. Eur Urol,2010,57(5):754-761.

[6]Cornford P, Bellmunt J, Bolla M, et al. EAU-ESTRO-SIOG Guidelines on Prostate Cancer. Part Ⅱ: Treatment of Relapsing, Metastatic, and Castration-Resistant Prostate Cancer[J]. Eur Uro,2017,71(4):630-642.

[7]Hinev AI, Anakievski D, Kolev NH, et al. Validation of nomograms predicting lymph node involvement in patients with prostate cancer undergoing extended pelvic lymph node dissection[J]. Urol Int,2014,92(3):300-305.

[8]Mattei A, Fuechsel FG, Bhatta Dhar N, et al. The template of the primary lymphatic landing sites of the prostate should be revisited: results of a multimodality mapping study[J]. Eur Urol,2008,53(1):118-125.

[9]Joniau S, Van den Bergh L, Lerut E, et al. Mapping of pelvic lymph node metastases in prostate cancer[J]. Eur Urol,2013,63(3):450-458.

[10] Heidenreich A, Ohlmann CH, Polyakov S. Anatomical extent of pelvic lymphadenectomy in patients undergoing radical prostatectomy[J]. Eur Urol,2007,52(1):29-37.

[11] Abdollah F, Gandaglia G, Suardi N, et al. More extensive pelvic lymph node dissection improves survival in patients with node-positive prostate cancer[J]. Eur Urol,2015,67(2):212-219.

[12]Gandaglia G, De Lorenzis E, Novara G, et al. Robot-assisted Radical Prostatectomy and Extended Pelvic Lymph Node Dissection in Patients with Locally-advanced Prostate Cancer[J]. Eur Urol,2017,71(2):249-256.

[13]Harbin AC, Eun DD. The role of extended pelvic lymphadenectomy with radical prostatectomy for high-risk prostate cancer[J]. Urol Oncol,2015,33(5):208-216.

[14]Al-Amiri B, Lundin F, Waldén M. Extended pelvic lymph-node dissection and radiotherapy with curative intent in high-risk lymph-node-positive prostate cancer: a possible curative strategy? [J]. Scand J Urol,2017,12:1-7.

[15]Jean Felipe Prodocimo Lestingi, Giuliano Guglielmetti, Jose Pontes Jr, et al. Extended versus limited pelvic lymphadenectomy during radical prostatectomy for intermediate- and high-risk prostate cancer: Early outcomes from a randomized controlled phase III study[OL]. http://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2017.35.15_suppl.5018

[16]Fossati N, Willemse PM, Van den Broeck T, et al. The Benefits and Harms of Different Extents of Lymph Node Dissection During Radical Prostatectomy for Prostate Cancer: A Systematic Review[J]. Eur Urol,2017,72(1):84-109.

[17]Gandaglia G, Fossati N, Zaffuto E, et al. Development and Internal Validation of a Novel Model to Identify the Candidates for Extended Pelvic Lymph Node Dissection in Prostate Cancer[J]. Eur Urol,2017,72(4):632-640.

[18]Messing EM, Manola J, Yao J, et al. Eastern Cooperative Oncology Group study EST 3886. Immediate versus deferred androgen deprivation treatment in patients with node-positive prostate cancer after radical prostatectomy and pelvic lymphadenectomy[J]. Lancet Oncol,2006,7(6):472-479.

[19]Da Pozzo LF, Cozzarini C, Briganti A, et al. Long-term follow-up of patients with prostate cancer and nodal metastases treated by pelvic lymphadenectomy and radical prostatectomy: the positive impact of adjuvant radiotherapy[J]. Eur Urol,2009,55(5):1003-1011.