基于心臟CT的細胞外容積量化在彌漫性心肌纖維化中的研究進展

周 振 徐 磊 范占明

心肌纖維化是心肌損傷及心功能障礙的重要標志之一，以正常心肌組織中出現(xiàn)成纖維細胞增殖和細胞外基質(zhì)內(nèi)膠原過度沉積為主要特點，可使心臟的機械活動和電生理活動發(fā)生變化，甚至導(dǎo)致心力衰竭和猝死。對心肌纖維化進行定性及定量分析有助于心臟疾病的診斷及預(yù)后評估[1]。根據(jù)心肌病變病程及性質(zhì)的差異，心肌纖維化可分為局灶性纖維化和彌漫性纖維化。前者往往提示心肌細胞缺失、壞死及纖維瘢痕形成，常見于心肌梗死等缺血性心肌病患者。心臟磁共振成像(cardiac magnetic resonance imaging,CMRI)延遲強化是評價局灶性心肌纖維化的金標準，可以評價缺血后的心肌存活性并指導(dǎo)再血管化治療[2-3]；后者則是心臟瓣膜病、高血壓性心臟病、肥厚性心肌病等非缺血性心肌病患者心肌組織中膠原含量廣泛升高或膠原成分改變，心肌間質(zhì)內(nèi)纖維反應(yīng)性增生的結(jié)果，可致細胞外間質(zhì)容積增大[4]。

心肌穿刺活檢是評估彌漫性心肌纖維化的“金標準”，但其為有創(chuàng)檢查，有一定的風(fēng)險，因此需要一種可靠而又無創(chuàng)的方法去評價心肌纖維化病變。近年來， CMRI技術(shù)發(fā)展迅速，在評估心功能及心肌組織特性上具有獨特優(yōu)勢，尤其T1 mapping 技術(shù)在CMRI領(lǐng)域取得重要突破，它通過測定增強前、后心肌T1 值進而量化細胞外容積(extracellular volume, ECV)來評價彌漫性心肌纖維化程度，已體現(xiàn)了重要的臨床價值[5]。

然而， CMRI尚存在一定局限性，如價格昂貴，掃描時間長，不能評估體內(nèi)有金屬植入物、幽閉恐懼癥或基礎(chǔ)狀態(tài)較差而不能耐受的患者。因此，近期有研究者嘗試應(yīng)用心臟CT圖像參數(shù)計算ECV以評估心肌纖維化。研究結(jié)果表明基于CT的ECV值與基于MRI的ECV值及病理結(jié)果具有良好的相關(guān)性，而且CT掃描時間短，圖像清晰，空間分辨率高，能夠同時評估冠狀動脈及心肌組織特性[6]?；贑T 成像獲得的ECV能夠無創(chuàng)地評估多種心臟疾病的彌漫性心肌纖維化程度，尤其是評估有MRI禁忌證及MRI 延遲強化上顯示不明顯的心肌病變。因此，基于CT的ECV評價有望在心臟疾病的診斷及預(yù)后評估中發(fā)揮更大的作用[7]。

1.細胞外容積技術(shù)原理及發(fā)展簡史

ECV是指細胞外間質(zhì)容積占整個心肌組織的百分比，是一種相對穩(wěn)定的參數(shù)指標。ECV值最初是基于CMR的T1值計算而得，即通過獲得心肌及血液在對比劑注射前后的T1值，檢測血液標本中的血細胞比容(hematocrit，Hct)，當(dāng)對比劑在血液和心肌細胞外間隙中的濃度達到平衡時，對左心室三層短軸層面(基底段、中央段和心尖段)的心肌進行手動勾畫，利用公式計算心肌ECV。公式如下：ECV =(1-Hct)*(1/T1post-myo-1/T1pre-myo)/(1/T1post-blood- 1/T1pre-blood)，其中T1pre-myo、T1post-myo分別代表對比劑注射前、后心肌的T1值，T1pre-blood、T1post-blood分別代表對比劑注射前、后血池的T1值。CMR ECV 主要優(yōu)點是校正了多種因素(如場強、對比劑注射劑量及間隔時間等)對T1 值的影響，增加了不同磁場、不同機型和不同掃描時相測得ECV的可比性[8]，CMR T1 Mapping技術(shù)聯(lián)合ECV的計算已經(jīng)在包括缺血性和非缺血性心肌病導(dǎo)致的心力衰竭、心臟瓣膜病等患者的纖維化評估中發(fā)揮了穩(wěn)定的作用[9]。

早期，心臟CT只應(yīng)用于評價冠狀動脈病變及繼發(fā)于心肌梗死的心肌瘢痕檢測[10]。隨著CT技術(shù)的快速發(fā)展，CT ECV的相關(guān)研究不斷涌現(xiàn)。與CMR 不同的是，CT ECV是基于不同組織的衰減值(HU)獲得的，主要有兩種計算方式：其一為單能CT ECV評價，即通過手動勾畫左心室三層短軸層面(基底段、中央段和心尖段)的圖像，獲取心肌及血液在對比劑注射前、后的HU值和血液標本的Hct，當(dāng)對比劑在血液和心肌細胞外間隙中的濃度達到平衡時，測量計算而來。公式如下：ECV=(1-Hct)(HUpost-myo- HUpre-myo)/ (HUpost-blood - HUpre-blood)，其中HUpre-myo、 HUpost-myo代表對比劑注射前、后心肌的CT衰減值，HUpre-blood、HUpost-blood 分別代表對比劑注射前、后血池的CT衰減值[8]。此法局限性在于對比劑注射前心肌層面與血池分界不清及對比劑注射前、后心臟圖像層面匹配不夠準確[11]。其二是雙能CT ECV評價，即利用雙能CT技術(shù)，設(shè)置兩組不同的管電壓(如140 kV和100 kV)，當(dāng)對比劑在血液和心肌細胞外間隙中的濃度達到均衡時，進行掃描并獲得兩組層面對應(yīng)的左心室三層短軸層面(基底段、中央段和心尖段)圖像，通過測量計算ECV，公式如下：ECV=(1-Hct)*(HU1-myo- HU2-myo)/(HU1-blood- HU2-blood)，其中HU1-myo、HU2-myo分別代表對比劑注射后兩種掃描參數(shù)下心肌的CT衰減值，HU1-blood、HU2-blood分別代表對比劑注射后兩種掃描參數(shù)下血池的CT衰減值[11]。雙能CT彌補了單能CT的不足，有望推動CT評估彌漫性心肌纖維化的進展。除此之外，CT ECV還可以聯(lián)合冠狀動脈鈣化積分和冠狀動脈CT成像高效、準確地對心肌及冠狀動脈血供情況加以綜合評估，從而達到“一站式”檢查提供多方面信息的目的。

2.CT細胞外間質(zhì)容積的研究和應(yīng)用

急性缺血性心臟病、心肌炎等導(dǎo)致的心肌水腫及肥厚性心肌病、擴張性心肌病、心肌淀粉樣變性等非缺血性心肌病引起的心肌內(nèi)膠原纖維比例增加均可以使細胞外容積增大，定量分析 ECV 可以反映心肌損傷程度及心肌纖維化進展情況，有助于這些心肌病變的早期診斷和評估?？刂评w維化進展是提高心力衰竭等患者生活質(zhì)量，改善預(yù)后的重要途徑。通過CT ECV定量彌漫性心肌纖維化的嚴重程度，可以評估高血壓性心肌病、主動脈瓣膜病、心肌纖維化相關(guān)性心律失常等的疾病進展及預(yù)后情況[12]。下文將對近期基于CT的ECV的相關(guān)研究及應(yīng)用簡要做以下概述。

(1)基礎(chǔ)研究 為了驗證CT ECV對心肌損傷評價的可行性及準確性，Jablonowski等對冠狀動脈栓塞豬模型[組1，對照組(n=6)；組 2，用 16 mm3(60 000 計 數(shù))的微栓子制造微梗死；組 3，用 32 mm3(120 000 計 數(shù))的微栓子制造微梗死；組 4，前降支阻塞后再灌注造成鄰近心肌損傷；組 5，前降支阻塞聯(lián)合應(yīng)用 32 mm3微栓子后再灌注(組 2～5，每組n=7)]行增強CT檢查，發(fā)現(xiàn)心肌受損時CT ECV 增 大，且與病理鏡下微梗死區(qū)ECV具有很高的相關(guān)性(r2=0.92)，或可用來鑒別斑片狀微梗死、連續(xù)性梗死及伴有陳舊心肌梗死的微梗死灶，證實了CT ECV預(yù)測心肌受損嚴重程度的可行性[13]。

Ugander等[14]對冠狀動脈缺血再灌注的犬模型的研究發(fā)現(xiàn),CT ECV與MR ECV一致性良好(R2=0.80,P<0.001)，且梗死周圍可挽救心肌的ECV值明顯高于正常心肌[(42 ± 8)vs.(25± 5)%,P<0.001]，揭示了CT ECV量化評估缺血再灌注后梗死周圍受累心肌范圍的潛力。

Hong等還采用11只阿霉素誘導(dǎo)的擴張型心肌病大兔模型探究CT ECV與MR ECV的關(guān)系，分別于阿霉素注射6周、12周和16周行增強CT及心臟MR檢查，并取病理，發(fā)現(xiàn)其一致性良好(r=0.888;P<0.001)，且隨著阿霉素注射時間的延長，ECV值增高(CT ECV: 35.3%, 41.9%, 42.1%vs. 28.5% 6周，12周，16周vs.對照)，CT ECV與MR ECV均與病理結(jié)果相符(CT ECVvs. CVF，r=0.925，P<0.001；MR ECVvs. CVF，r=0.961，P<0.001)，表明CT ECV能夠評估擴張型心肌病的心肌纖維化改變[15]。雖然以上動物實驗證實了CT ECV的可行性及準確性，但其真正應(yīng)用于臨床，尚需要進一步探討與研究。

(2)臨床研究 1)心力衰竭是指由于心臟的收縮功能和(或)舒張功能發(fā)生障礙，致靜脈系統(tǒng)回流受阻，血液淤積，動脈系統(tǒng)血液灌注不足，造成心肌結(jié)構(gòu)和功能的變化，繼而引起心臟循環(huán)障礙癥候群。臨床可分為急性和慢性心力衰竭，急性心力衰竭一般伴有心肌水腫，而慢性心力衰竭均有代償性心臟重塑及心肌纖維化等改變[16]。近年來心力衰竭發(fā)病率居高不下，其遠期預(yù)后與心肌纖維化密切相關(guān)[17]。為了評價CT ECV量化心力衰竭患者心肌纖維化的可行性，Nacif等將13例缺血性心力衰竭患者和11例健康受試者納入研究，采用配對t檢驗、線性回歸分析和 Pearson 相關(guān)分析研究了心臟 CT 與 MR 成像 ECV 值和臨床參數(shù)之間的關(guān)系，表明MRECV和CT ECV具有良好的相關(guān)性(r=0.82,P<0.001)，心力衰竭患者的 ECV 在CT和CMR 成像上均高于健康受試者，且ECV 與 舒張末期容積和收縮末期容積呈正相關(guān)，與射血分數(shù)(Ejection fraction， EF)呈負相關(guān)(P<0.05)，顯示了CT 評價心肌組織特性的潛力[8]。該研究團隊還應(yīng)用低劑量CT及專用三維計算軟件對左心室ECV進行了三維量化(3D ECV)，納入10例收縮性心力衰竭，5例舒張性心力衰竭患者及9例健康志愿者，進行增強CT 檢查，測量左心室ECV值，同時應(yīng)用CMRI評估其心肌結(jié)構(gòu)與功能。研究結(jié)果表明收縮性心力衰竭患者ECV值明顯高于健康志愿者和舒張性心力衰竭患者[ECV分別為(41%±6)%, (33±2)%, (35±5)%;P=0.02)]， ECV值與收縮期心肌應(yīng)變減低程度、舒張末期容積及收縮末期容積呈正相關(guān)，與LVEF呈負相關(guān)[18]。CT與CMR檢查同天進行，減少了其他因素如血液Hct的偏倚，驗證了CT ECV與MR ECV的良好一致性[19]。心臟CT 3D ECV結(jié)果與重要的心臟功能指標(如EF)相關(guān)性強，表明心臟CT能夠用于評估心肌組織特性，但目前研究的樣本量較少，其實際應(yīng)用價值尚需進一步驗證。

2)非缺血性心肌病是一類非冠狀動脈病變引起的心肌疾病， 具有發(fā)病隱秘、預(yù)后差等特點， 主要由遺傳、心肌代謝及心肌結(jié)構(gòu)改變引起，分為原發(fā)性(如肥厚型心肌病、淀粉樣變性心肌病)和繼發(fā)性(如中毒性心肌病)[20-21]。Lee等前瞻性納入 7 例健康受試者及 23 例患者 (6 例肥厚型心肌病，9 例擴張型心肌病，4例心肌淀粉樣變，4 例結(jié)節(jié)病)分別行CMR及雙能 CT 掃描，計算每一心臟節(jié)段的ECV，分析發(fā)現(xiàn)MRI ECV和CT ECV 結(jié)果間偏差小，具有良好的一致性(95%CI：-1.19～1.79)。對于每一心臟節(jié)段，與健康受試者相比，肥厚型心肌病、擴張型心肌病、淀粉樣變和結(jié)節(jié)病患者CT ECV 顯著增高(P<0.01)[11]。

Treibel 等為了進一步探索CT在心肌淀粉樣變診斷及ECV量化的可行性，將26例經(jīng)病理證實的心肌淀粉樣病變患者及27例重度主動脈狹窄患者納入研究，對其進行增強CT檢查，同時行超聲心動圖、骨骼閃爍掃描、氮末端前腦鈉肽(NT-pro-BNP)檢測及CMR檢查，發(fā)現(xiàn)CT ECV與MR ECV具有良好的一致性(注藥后5minr2=0.85vs. 15minr2=0.74)，且心肌淀粉樣變患者的平均ECV值顯著高于重度主動脈瓣狹窄患者[(0.54 ± 0.11)vs. (0.28 ± 0.04,P<0.001]，CT ECV與骨骼閃爍掃描結(jié)果及心肌淀粉樣變嚴重程度的臨床標記物(NT-pro-BNP、肌鈣蛋白、左心室心肌質(zhì)量等)呈正相關(guān)(P<0.001)[22]。此外，為了簡化CT ECV的量化，Treibel 等還預(yù)測未注射對比劑的血池衰減值(HU)與血液Hct存在相關(guān)關(guān)系，進而通過推測血液Hct簡化ECV的計算過程。研究納入了40名主動脈瓣狹窄及心肌淀粉樣變的患者，運用推測Hct與實測Hct分別計算ECV值，分析表明血池HU值可作為血液Hct的良好預(yù)測指標(R2=0.47,P<0.01)，推測ECV與實測ECV一致性良好(R2=0.96,P<0.01)，均與病理膠原容積分數(shù)(CVF，collagen volume fraction)呈正相關(guān)(BothR2=0.50,P<0.01)。利用非增強血液HU推測Hct進而計算ECV，減少了采集血液標本的環(huán)節(jié)，開辟了CT ECV量化的新途徑[23]。以上研究揭示了CT ECV對于非缺血性心肌病的診斷及鑒別價值[24]，但真正應(yīng)用于臨床尚需進一步研究驗證。

3)心臟瓣膜病指由于先天性發(fā)育畸形或各種獲得性病變(如風(fēng)濕熱)引起心臟瓣膜和周圍組織發(fā)生結(jié)構(gòu)或功能上的異常，造成單個或多個瓣膜急性或慢性狹窄和(或)關(guān)閉不全，導(dǎo)致心臟血流動力學(xué)異常，并出現(xiàn)一系列的臨床表現(xiàn)[25]。主動脈瓣狹窄(aortic stenosis，AS)是比較常見的瓣膜病，可致心室重塑，繼而出現(xiàn)心肌纖維化，影響心室收縮和舒張功能[26]。Bandula等為了探究基于CT測量的ECV的可靠性，對23例重度AS患者行增強CT及CMR檢查，并且于瓣膜置換術(shù)中取病理，評估其纖維化嚴重程度。研究表明CT ECV 與 MR ECV 均與病理的心肌纖維化程度顯著相關(guān)(r=0.71,P<0.001)；(r=0.84 ,P<0.001)，CT測得的心肌 ECV 與 MRI 結(jié)果一致性好(r=0.73)，表明CT在評估AS患者的心肌纖維化程度方面具有一定的應(yīng)用價值[27]。但是目前關(guān)于CT ECV評估瓣膜病患者的研究還不夠深入，樣本量不足，尚需要進一步驗證其評價可靠性。

4)其他 為了評估基于CT計算的ECV值的可重復(fù)性，探究CT ECV值與心肌節(jié)段、非冠心病患者年齡及性別的關(guān)系，Kurita等納入了38例低鈣化積分(<100)、無冠狀動脈狹窄，心肌負荷灌注陰性及心肌延遲增強陰性的受試人員，對其進行CT檢查并分節(jié)段測量計算ECV值，分析發(fā)現(xiàn)各室壁心肌節(jié)段間CT ECV無明顯差異[(25.6 ± 2.0)%vs.(26.2 ± 1.7)%vs.(26.4 ± 3.2)%vs.(26.1 ± 2.8)%]，前壁，間隔壁，下后壁，側(cè)壁；P=0.16)，但是ECV值與年齡呈正相關(guān)(r=0.46,P=0.003)，且男性受試者的平均ECV值較女性受試者小[(25.5 ± 2.0)%vs. (27.1 ± 1.8)%,P=0.02]，表明CT ECV值可重復(fù)性強，且與年齡及性別相關(guān)[28]，但是CT ECV量化尚處于臨床可行性及準確性的驗證階段，仍需要更多的臨床研究證據(jù)。

3.CT細胞外間質(zhì)容積應(yīng)用局限性及展望

心肌纖維化是心室重塑的關(guān)鍵因素，對 ECV 的定量評估提高了對心肌彌漫性纖維化疾病診斷的效能，ECV的變化體現(xiàn)了健康心肌到病變心肌的轉(zhuǎn)換過程，但ECV的測量結(jié)果僅能反映細胞外間隙的相對改變，而并非間隙中組成成分的改變，診斷需要排除心肌浸潤性病變、心肌水腫或心肌淀粉樣變等[29]。除此之外，基于CT的ECV準確性還會受到各種復(fù)合因素的影響，如對比劑生理特性、注射對比劑的劑量及延遲時間、心動周期內(nèi)圖像采集的時間點、心肌與血池分界欠清等都會影響ECV值的測量結(jié)果，而且輻射劑量也是CT檢查不容忽視的問題[12]。但不可否認的是CT ECV與心肌梗死、心肌病等引起的心肌纖維化嚴重程度的相關(guān)性已得到初步證實，并且在疾病診斷及預(yù)后評估中的作用也初步體現(xiàn)，相信隨著CT ECV研究的廣度和深度的增加，CT ECV有望成為評估心肌疾病的重要臨床指標。

4.結(jié)語

基于CT的ECV量化技術(shù)具有便捷、可靠、無創(chuàng)性的優(yōu)點，是定量評估心肌組織特性的新技術(shù)，能夠深化我們對心肌纖維化相關(guān)疾病的了解，在臨床心臟疾病評價中已得到初步試用，但其可靠地廣泛應(yīng)用尚需更大樣本量、更多病理學(xué)證據(jù)及更廣泛心臟疾病譜的研究。相信隨著研究的深入，CT ECV在心臟疾病的診斷與鑒別診斷、預(yù)后評估中將會發(fā)揮更大的價值。