中西醫(yī)調(diào)控炎癥因子治療代謝綜合征的研究進(jìn)展※

劉丞豪 袁莎莎 楊宏杰

（1上海中醫(yī)藥大學(xué)岳陽臨床醫(yī)學(xué)院，上海 201203；2上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬岳陽中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院內(nèi)分泌科，上海200437

代謝綜合征 （metabolic syndrome，MS）是由中心性肥胖、高血糖、高血壓和血脂異常構(gòu)成的一種代謝紊亂集合體，可顯著增加心腦血管事件、2型糖尿病和癌癥的發(fā)生率[1]。目前普遍認(rèn)為胰島素抵抗 （IR）是參與其發(fā)病的重要病理生理基礎(chǔ)[2]。胰島素抵抗是指機體對一定濃度胰島素的生物學(xué)效用低于正常水平的現(xiàn)象，即胰島素敏感組織或靶組織包括肝臟、肌肉、脂肪等中胰島素作用降低或喪失的一種病理生理狀態(tài)。胰島素抵抗與MS的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，同時也是糖尿病或心腦血管事件發(fā)生的獨立風(fēng)險因素。因此，改善胰島素抵抗已成為目前臨床治療或控制代謝綜合征的主要途徑。

胰島素抵抗的機制復(fù)雜，至今尚未完全闡明，可由多種因素引起。近年來炎癥病因?qū)W理論受到廣泛關(guān)注，炎癥因子與胰島素抵抗之間的關(guān)系尤其成為近年研究的熱點，大多數(shù)專家學(xué)者認(rèn)為胰島素抵抗是一個慢性亞臨床炎癥過程。相關(guān)研究表明，許多炎癥因子，如腫瘤壞死因子-α （TNF-α）、 白細(xì)胞介素-6 （IL-6）等，均可啟動炎癥細(xì)胞因子信號轉(zhuǎn)導(dǎo)，從而引發(fā)細(xì)胞內(nèi)炎癥反應(yīng)，最終導(dǎo)致胰島素敏感細(xì)胞內(nèi)胰島素信號傳導(dǎo)受阻，引發(fā)胰島素抵抗[3-15]。

中醫(yī)既往對MS無系統(tǒng)論述，也無MS直接對應(yīng)的中醫(yī)病名，但根據(jù)其臨床癥候，可歸屬于中醫(yī) “肥滿”“濕阻” “消渴” “眩暈”等范疇[16]。MS中醫(yī)病因病機復(fù)雜，總結(jié)起來主要為素體肥胖，嗜食肥甘厚味，或情志不暢，損傷肺、脾、腎之氣，釀生痰濕痰濁，使人體氣化運行受阻，久而郁熱傷陰、化瘀阻絡(luò)，導(dǎo)致以痰濁、血瘀、郁熱、毒邪為標(biāo)，脾虛、氣虛、陰虛為本的頑癥[17]。 正如《內(nèi)經(jīng)》云：“肥者令人內(nèi)熱，甘者令人中滿”。

西醫(yī)針對MS不同組分予以控制血壓、調(diào)節(jié)血脂紊亂、控制血糖等對癥治療和 （或）增加胰島素敏感性治療，在患者臨床癥狀改善上有所欠缺，缺乏對患者整體性和從根本病因上對患者的治療，且降壓藥、降脂藥、降糖藥均有一定不良反應(yīng)，臨床上MS患者往往臨床癥狀多、合并癥多，并發(fā)癥多，常合并有心腦血管疾病，然而Meta分析顯示胰島素增敏劑代表藥物吡格列酮、羅格列酮由于可顯著增加患者心衰及男性膀胱癌風(fēng)險，而在臨床應(yīng)用中受到很大限制[18]。中醫(yī)學(xué)以整體觀念為指導(dǎo)，針對患者不同體質(zhì)不同癥候及疾病特點辨證論治，又可發(fā)揮中醫(yī)學(xué)未病先治、既病防變的觀念，對于MS此類集多癥候群為一體的合并癥和并發(fā)癥較多的慢性疾病治療中有顯著優(yōu)勢，且在此類過程性疾病中，發(fā)揮了其多靶點、多途徑的有效性及相對于西藥來說較高的安全性?，F(xiàn)就中西醫(yī)調(diào)控炎癥因子治療MS的臨床研究進(jìn)行綜述。

1 西醫(yī)治療MS的臨床研究

施中平[19]將52例MS患者隨機分為對照組和治療組。對照組維持原降壓降糖方案不變，治療組在此基礎(chǔ)上給予阿托伐他汀20 mg口服，每天1次，共4周。4周后，兩組炎癥因子血清高敏c反應(yīng)蛋白、腫瘤壞死因子a、白介素6水平均明顯降低 (P＜0.01)，與對照組比較，治療組炎癥因子下降水平有統(tǒng)計學(xué)差異 (P＜0.05)。提示阿托伐他汀可降低代謝綜合征患者體內(nèi)部分炎癥因子水平。

肖斌等[20]選取合并MS的2型糖尿病患者90例，隨機等分為觀察組和對照組各45例。對照組維持原西藥治療方案不變，觀察組在對照組的基礎(chǔ)上加用胰島素增敏劑吡格列酮30 mg每次，每日1次進(jìn)行治療。治療3個月后，觀察組炎癥因子IL-6、TNF-α、PAI-1、hs-CRP水平與治療前比較明顯下降 （P＜0.05），且顯著低于對照組治療后 （P＜0.05）。觀察組治療后糖脂代謝水平及胰島素抵抗指數(shù)均較治療前明顯下降 （P＜0.05），且顯著低于對照組治療后 （P＜0.05）。提示吡格列酮可通過調(diào)節(jié)炎性因子改善胰島素抵抗。

于曉等[21]將86例MS患者分為替米沙坦組 （40 mg/d）和硝苯地平組 （30 mg/d），連續(xù)治療觀察6個月，治療后2組的血壓均明顯降低 （P＜0.05），但組間比較差異未見統(tǒng)計學(xué)意義 （P＞0.05）；替米沙坦組hs-CRP、TNF-α、 IL-6、 UA、 UAER 較治療前明顯降低 （P＜0.05），而硝苯地平組與治療前比較無明顯變化 （P＞0.05）。提示替米沙坦除有良好的降壓療效外，還能抑制MS患者的炎癥反應(yīng)。

嚴(yán)小宏等[22]按照隨機數(shù)表法將2型糖尿病合并MS患者60例，分為對照組、觀察組各30例。對照組患者接受單獨二甲雙胍 （每次0.5 g，1日3次，口服）治療，觀察組患者接受DPP-4抑制劑聯(lián)合二甲雙胍治療 （加用西格列汀100 mg/次，1次/d），連續(xù)治療12周，治療后，觀察組患者糖代謝指標(biāo)FPG、FPI、HOMA-IR及脂質(zhì)代謝指標(biāo)TG、TC的含量低于對照組患者，HDL-C的含量高于對照組患者；血清中炎癥因子IL-6、CRP、TNF-α的含量低于對照組患者 （P＜0.05）。提示2型糖尿病合并MS患者接受DPP-4抑制劑聯(lián)合二甲雙胍治療，能夠更為有效地控制機體糖脂代謝進(jìn)程，并抑制微炎癥狀態(tài)，改善胰島素抵抗。

西醫(yī)治療MS目前基本還是停留在對于MS各組分的治療上，以控制血壓、控制血糖、調(diào)節(jié)血脂為主，尚無突破性的進(jìn)展，治療藥物上也停留在降糖藥、降脂藥和降壓藥中，雖對于MS有一定療效，但缺乏對患者臨床癥狀的改善、病程進(jìn)展的延緩以及根本上的病因?qū)W治療，因此中醫(yī)或者中西醫(yī)結(jié)合治療MS或許會成為主流。

2 中醫(yī)藥治療MS的臨床研究

2.1 辨證論治 中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，MS病因離不開個體先天稟賦的因素，與個體后天的生活方式也密不可分，病位涉及肺、脾、肝、腎，屬本虛標(biāo)實，脾虛、氣虛、陰虛為本，郁熱、痰濁、血瘀、毒邪為標(biāo)貫徹始終。

仝小林等[23]將MS分為郁、熱、虛、損四個階段，根據(jù)因郁而熱，熱耗而虛，對由虛及損的不同階段辨證論治。MS的早期即郁熱階段，郁證階段治以六郁湯加減開郁泄熱；熱證階段又分為肝胃郁熱型和痰熱互結(jié)型，分別以大柴胡湯加減和加味三黃湯 （生大黃、黃芩、黃連、水蛭、赤芍）加減治療。中期虛實相兼，既有臟腑氣血功能不足的本虛，更有痰濁、瘀血的標(biāo)實，治療當(dāng)標(biāo)本兼顧；虛證階段分為氣陰兩虛型。肝腎不足型及陰陽兩虛型，分別治以參芪地黃湯加減益氣養(yǎng)陰，杞菊地黃丸加減培補肝腎及地黃飲子加減陰陽雙補。后期諸虛漸重，脈損絡(luò)瘀益顯，故在補虛的基礎(chǔ)上必須強調(diào)活血化瘀通絡(luò)，因此損的階段在前一階段治療基礎(chǔ)上加用抵當(dāng)丸等活血通絡(luò)藥物。

肖月星[24]將MS分為早、中、晚期，對應(yīng)病理特點，辨證為肝郁脾虛型、痰濁中阻型和痰瘀阻絡(luò)型，分別治以解郁健脾湯 （黃芪、山藥、香附、郁金、川芎、生蒲黃、蒼術(shù)、澤瀉、黃連、決明子、生山楂、生麥芽）健脾解郁、清熱化濕，溫膽湯、連樸飲健脾祛痰、清氣化濕，生脈飲、桃紅四物湯合二陳湯或平胃散益氣養(yǎng)陰、化痰逐瘀通絡(luò)。

王琦等[25]將MS辨證為4型：肝郁脾虛型選用柴胡疏肝散逍遙丸等培土扶正疏肝理脾；瘀血內(nèi)阻型方用桃紅四物湯丹參飲活血通脈，化瘀散結(jié)；痰濕內(nèi)蘊型治用蒼附導(dǎo)痰湯健脾化痰利濕；氣陰兩虛型以參芪地黃湯益氣養(yǎng)陰。

劉志龍等[26]按中醫(yī)辨證將MS分為6個證型治療：肝胃郁熱型，治宜清熱解郁，方選大柴胡湯加減；痰濕困阻型，治宜燥濕化痰、健脾理氣，方選香砂六君子湯加減；肝腎陰虛型，治宜滋補肝腎、養(yǎng)陰填精，方選左歸丸加減；氣陰兩虛型，治宜益氣養(yǎng)陰，方選參芪地黃湯加減；陰陽兩虛型，治宜滋陰溫陽、補腎固攝，方選二仙湯合腎氣丸加減；瘀血阻絡(luò)型，治宜活血化瘀通絡(luò)，方選血府逐瘀湯加減。

傳統(tǒng)的中醫(yī)辨證論治，對MS患者個體化治療的臨床癥候改善有著顯著優(yōu)勢，目前尚出于百家爭鳴階段，學(xué)術(shù)觀點眾多，尚缺乏統(tǒng)一的病因病機歸納、辨證標(biāo)準(zhǔn)、療效判定標(biāo)準(zhǔn)等，缺乏多中心、大樣本的隨機對照臨床研究，在客觀性上有所欠缺。

2.2 中成藥治療 任昶等[27]認(rèn)為MS早期病機以邪實為主，邪實主要是痰濕瘀血互結(jié)。荷丹片按照 “化痰降濁，活血化瘀”的治療原則，發(fā)揮其在改善胰島素抵抗、調(diào)節(jié)血脂、抑制慢性炎癥方面的協(xié)同作用。其將98例非糖尿病MS患者分為2組，分別給予荷丹片每次2片，每日3次和羅格列酮，每次4 mg，每日1次治療12周，觀察2組治療后腰圍 （WC）、BMI、FPG、FINS、HOMA-IR、 TG、 TC、 HDL-C、 LDL-C、 CRP、 TNF-a、纖維蛋白原 （FIB）的變化。2組治療后FINS、HOMAIR、CRP、FIB水平均降低。且組間比較無顯著性差異；荷丹片組治療后WC、BMI、TC、TG明顯下降，HDL-C明顯升高，且較羅格列酮組更顯著。

劉德恒等[28]認(rèn)為MS病因病機乃先天稟賦不足，加上多食少動導(dǎo)致后天臟腑受損，氣化障礙，邪熱、濕濁和瘀血乘虛留駐，使精微不得化生和正常布輸而發(fā)病。血脂清顆粒具有祛瘀化痰、益氣通脈、化積調(diào)脂之功，可安全有效地降低MS患者體內(nèi)炎性細(xì)胞因子水平，改善胰島素抵抗，與阿托伐他汀鈣片聯(lián)合使用療效更顯著。其將90例患者分為3組 (A組：阿托伐他汀鈣片組：B組：血脂清組；C組：阿托伐他汀鈣片加血脂清組)，每組各30例。A組：阿托伐他汀鈣片10 mg／次，qn；B組：血脂清顆粒1包／次，每日3次；C組：阿托伐他汀鈣片10 mg/次，qn，加血脂清顆粒1包/次，每日3次。療程8周，觀察患者治療前后血清hs-CRP、TNF-α、HOMA-IR水平及血脂水平變化。治療后3組HOMA-IR下降幅度與治療前相比差異均有顯著統(tǒng)計學(xué)意義 (均P＜0.01)；C組和A組治療后血清TNF-d明顯下降，差異均有顯著統(tǒng)計學(xué)意義 (均P＜0.01)：治療后HOMA-IR比較，A組與B、C組差異均有統(tǒng)計學(xué)意義 (P=0.004、0.000、 0.002)； TNF-α比較， A組與B組、 A組與C組比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義 (P=0.000、0.000)；C組與B組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義 (P=0.626）。

2.3 中藥專方治療 趙俊坡[29]認(rèn)為MS病因多為飲食不節(jié)，過食肥甘，多臥少動，傷及脾胃，加之先天稟賦不足，脾虛不運，水濕內(nèi)停，而聚濕成痰，痰濕久居體內(nèi)，阻于血脈，痰凝瘀阻而致病。為本虛標(biāo)實之證，予健脾利濕方治療。其將82倒MS患者隨機分為2組，對照組35例予常規(guī)西醫(yī)治療 （氟伐他汀鈉膠囊，每次40 mg，每日1次睡前口服），治療組44例在對照組治療基礎(chǔ)上加用健脾利濕方黃芪25 g，白術(shù)20 g，澤瀉、茯苓各15 g，丹參12 g，大黃6 g，荷葉15 g，甘草6 g。每日1劑，分早晚2次服）治療。2組均2個月為1個療程，1個療程后統(tǒng)計臨床療效，2組治療后TC、TG、LDL-c、收縮壓、舒張壓、BMI及腰圍較治療前均降低，HDL-c升高，差異有統(tǒng)計學(xué)意義 (P＜0.05)。2組治療后hs-CRP、TNF-α、IL-6及IL-18均降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義 (P＜0.05)；且治療組治療后均低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義 (P＜0.05)。2組治療后SOD、GSH水平均升高，MDA降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義 (P＜0.05)；且治療組治療后SOD、GSH高于對照組，MDA低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義 (P＜0.05)。結(jié)果治療組總有效率92.68%，對照組總有效率77.14%，2組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)，治療組療效優(yōu)于對照組。

周暉等[30]認(rèn)為MS早期以邪實為主，包括氣郁血瘀、濕濁熱結(jié)等，隨著病程的延長，由實致虛，而呈現(xiàn)出虛實錯雜之證。糖脂平具有化濕降濁，活血通絡(luò)的功效。方中丹參鬼箭羽活血化瘀，澤瀉化濕降濁，恢復(fù)一身氣機運化。其將70例MS患者分為治療組35例、對照組35例，治療組在原治療的基礎(chǔ)上給予中藥糖脂平湯藥 （主要由澤瀉、丹參、鬼箭羽等組成）口服，對照組在原治療的基礎(chǔ)上給予羅格列酮 （4 mg每次，1日1次）口服。療程12周，觀察2組治療前后胰島素作用指數(shù) (IAI)、胰島素抵抗指數(shù) (HOMA-IR)、hs-CRP和TNF-α的變化情況。結(jié)果完成臨床試驗的65例中，治療組33例，對照組32例。治療后2組的IAI水平均升高，與本組治療前比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義 (P＜0 01)；組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義 (P＞0.05)。治療后2組的HOMA-IR水平均下降，與本組治療前比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義 (P＜0.01)；組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義 (P＞0.05)。治療前2組的hs-CRP均有輕度升高，治療后2組的hs-CRP均較本組治療前明顯降低 (P＜0.01)；治療前后組間比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義 (P＞0.05)。治療后2組的TNF-α水平均明顯降低，與本組治療前比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義 (P＜0.01)；治療后組間比較差異無統(tǒng)計學(xué)差異 (P＞0.05)。

劉興郡[31]認(rèn)為MS以血瘀痰濕為標(biāo)，以脾虛為本，三黃丹參飲具有利濕化痰、活血行氣，兼以扶助正氣的功效，可降低MS患者降低炎癥反應(yīng)及內(nèi)皮損傷。其將61例痰濕瘀滯型MS的患者隨機分為中藥組 (三黃丹參飲組)31例及對照組 （維持原西藥治療方案）30例。治療12周后，觀察并比較治療前后2組炎癥因子：超敏C反應(yīng)蛋白 （Hs-CRP）、腫瘤壞死因子 （TNF-α）、白介素-6（IL-6），氧化應(yīng)激因子：丙二醇 （MAD)、超氧化物歧化酶 （SOD)以及內(nèi)皮損傷因子：血管性血友病因子 （vWF)、內(nèi)皮素-1（ET-1)水平的變化。治療后，2組組內(nèi)比較TNF-α、IL-6水平下降 （P＜0.05），組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義 （P＜0.05）； （2）治療后，中藥組Hs-CRP、 MDA、 vWF、 ET-1水平下降 （P＜0.05）， 與對照組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義；其中Hs-CRP、MDA、ET-1組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義 （P＜0.05），vWF組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義 （P＞0.05）； （3）治療后，2組組內(nèi)比較SOD水平均升高 （P＜0.05），組間差異有統(tǒng)計學(xué)意義 （P＜0.05）。

3 問題與展望

MS是以胰島素抵抗為中心的一組代謝紊亂集合體，胰島素抵抗是MS的重要病理基礎(chǔ)。近年來炎癥病因理論受到廣泛關(guān)注，認(rèn)為胰島素抵抗是固有免疫反應(yīng)及慢性亞臨床炎癥的過程。有研究表明，炎癥因子是將MS和胰島素抵抗聯(lián)系起來的紐帶，且隨著MS組分的增多，胰島素抵抗程度亦隨之加重。因此，改善MS患者炎癥狀態(tài)，提高胰島素的敏感性對MS患者尤為重要。目前胰島素增敏劑的代表藥物羅格列酮和吡格列酮，因有增加患者心血管疾病 (包括心肌梗死、卒中、心力衰竭死亡等)風(fēng)險及男性膀胱癌風(fēng)險，使其臨床使用受到嚴(yán)格限制。

由于MS具有發(fā)病多因素性和臨床表現(xiàn)復(fù)雜性等特點，中醫(yī)學(xué)的辨證論治和個體化治療有顯著優(yōu)勢，且具有整體性、多靶點、多途徑、安全性高的特點。隨著MS發(fā)病率的不斷上升，中醫(yī)藥在治療MS方面發(fā)揮著越來越重要的作用，其在改善患者臨床癥狀緩解病情方面具有一定療效，可調(diào)整人體糖脂代謝失衡，延緩?fù)Ｋ幒蟛∏閺?fù)發(fā)及進(jìn)展；在改善生存質(zhì)量方面也有良好療效，具有相對西藥安全性高的明顯優(yōu)勢。但中醫(yī)學(xué)對其病名病因病機和辨證分型尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，多是個人經(jīng)驗總結(jié)，還未形成系統(tǒng)的理論；在治療上大都局限于療效觀察，缺乏對機制的深入探討，而且辨證分型及療效標(biāo)準(zhǔn)不統(tǒng)一。報道中還是以醫(yī)家理論闡述總結(jié)為主，缺乏大樣本多中心隨機對照雙盲試驗研究報告。因此，應(yīng)大力推進(jìn)以上工作，更好發(fā)揮中醫(yī)藥在治療和預(yù)防MS的作用。

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