恩替卡韋聯(lián)合阿德福韋酯治療耐藥慢性乙型肝炎患者療效研究

孔洪彬

我國現(xiàn)有乙型肝炎病毒（HBV）慢性感染者約9 300萬人，其中慢性乙型肝炎患者（CHB）約有2 000萬例。我國肝硬化和肝癌患者中，由HBV感染引起的比例分別為60%和80%。HBV是CHB疾病進(jìn)展、發(fā)生肝硬化、肝癌的病原因素，抗病毒治療是CHB治療的根本[1]。核苷（酸）類似物藥物可以有效地抑制CHB患者體內(nèi)HBV復(fù)制，從而抑制疾病進(jìn)展[1]。長期用藥易發(fā)生病毒耐藥，尤以拉米夫定（LAM）突出。出現(xiàn)拉米夫定耐藥后，作為挽救治療，以往采取加用阿德福韋（ADV）或改用恩替卡韋（ETV）單藥治療等手段，均不盡人意。本研究選擇ETV聯(lián)合ADV治療LAM耐藥的CHB的療效進(jìn)行觀察，希望為LAM耐藥的CHB患者提供優(yōu)化的長期治療方案。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選擇我院2011年1月—2013年1月就診的LAM耐藥的CHB患者160例進(jìn)行治療、隨訪。其中，男性113例，女性47例，年齡21～56歲，平均年齡為（34.5±15.3）歲，入選標(biāo)準(zhǔn)：CHB患者應(yīng)用；AM治療1年以上，治療中HBVDNA＜500 IU/ml，ALT正常，規(guī)律用藥中出現(xiàn)血清HBVDNA＞1×104IU/ml；檢測HBVYMDD變異陽性；腎功能、血清磷正常；排除丙型肝炎病毒、丁型肝炎病毒或人類免疫缺陷病毒感染；無其他原發(fā)或繼發(fā)導(dǎo)致肝臟疾病的病因。診斷符合2010年我國《慢性乙型肝炎防治指南》標(biāo)準(zhǔn)[1]。

1.2 分組

將入選患者隨機(jī)分為兩組，ETV聯(lián)合ADV組（A組，80例），男性55例，女性25例，平均年齡為（35.2±16.8）歲，HBVDNA載量（5.02±2.11）gIU/ml，HBeAg陽性率60.00%，ALT（60±33）U/L。LAM聯(lián)合ADV組（B組，80例），男性58例，女性22例，平均年齡為（33.8±17.2）歲，HBVDNA載量（4.95±2.51）gIU/ml，HBeAg陽性率56.25%，ALT（63±36）U/L。兩組患者性別、年齡、肝功能、HBeAg陽性率及HBVDNA載量等各項(xiàng)指標(biāo)對比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。A組給予ETV 0.5 mg/d聯(lián)合ADV 10 mg/d；B組給予LAM 100 mg/d聯(lián)合ADV 10 mg/d。

1.3 方法

檢 測 12周、24周、48周 時(shí) HBVDNA、ALT、HBeAg、HBsAg、血常規(guī)及腎功能。

血清HBV DNA定量檢測采用熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）法，試劑購自上海科華生物技術(shù)有限公司；HBsAg和HBeAg采用放射免疫法檢測，試劑購自北方生物制品研究所；HBV DNA YMDD變異測序采用實(shí)時(shí)熒光PCR法，試劑為購自上海之江生物科技股份有限公司；肝功能和腎功能檢測用日本奧林巴斯AU640全自動(dòng)分析儀及配套試劑。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 11.0軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行分析處理，計(jì)量資料以（均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差）表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以（n，%）表示，采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

病毒學(xué)應(yīng)答：治療第12、24、48周時(shí)，HBVDNA＜500 IU/ml患者比率，A組分別為：55.00%、75.00%、80.00%，B組分別為：26.25%、42.50%、45.00%，A組均優(yōu)于B組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。

生化學(xué)應(yīng)答：治療第12、24、48周時(shí)，ALT復(fù)常率，A組分別為：65.00%、85.00%、90.00%，B組 分 別 為：37.50%、57.50%、62.50%，A組均優(yōu)于B組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。

血清HBeAg轉(zhuǎn)陰率：治療第12、24、48周時(shí)，血清HBeAg轉(zhuǎn)陰率，A組分別為：12.50%、20.83%、35.40%，B組分別為：11.90%、17.40%、30.40%，A組與B組對比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

血清HBeAg血清轉(zhuǎn)換率：治療第12、24、48周時(shí)，血清HBeAg血清轉(zhuǎn)換率，A組分別為：10.40%、16.67%、20.80%，B組分別為：10.80%、15.20%、17.40%，A組與B組對比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

血清HBsAg轉(zhuǎn)陰率：A組與B組均無HBsAg轉(zhuǎn)陰。兩組患者均無嚴(yán)重不良反應(yīng)。

3 討論

《中國慢性乙型肝炎防治指南》指出防止肝硬化、失代償肝病及原發(fā)性肝癌的發(fā)生是CHB治療的目標(biāo)，可通過最大限度地抑制HBV來實(shí)現(xiàn)[1]。核苷（酸）類藥物在抗HBV治療過程中最大的困擾就是出現(xiàn)HBV臨床耐藥。一旦耐藥發(fā)生，會出現(xiàn)病毒學(xué)和或生化學(xué)突破，影響和改變臨床結(jié)局。因此，預(yù)防耐藥和耐藥后挽救治療成為CHB治療的熱點(diǎn)和難點(diǎn)。LAM是最早治療CHB的核苷類藥物，有大量初始應(yīng)用患者，且有較高耐藥發(fā)生率[2]。ETV抑制HBV復(fù)制作用強(qiáng)，初治患者5年耐藥率在3%左右，對LAM耐藥的HBV仍有抑制作用。ADV抗病毒強(qiáng)度相對較弱，耐藥率相對較低，與LAM、ETV無交叉耐藥，對YMDD變異株有抑制作用，可用于初始及LAM耐藥變異后的挽救治療[3]。對于LAM耐藥的慢性乙型肝炎患者，可以采用聯(lián)合ADV進(jìn)行治療，雖然臨床療效肯定，但仍有部分患者應(yīng)答不佳，且常再出現(xiàn)ADV耐藥[4]。

本研究采用了ETV聯(lián)合ADV進(jìn)行優(yōu)化治療。研究證實(shí)，LAM耐藥患者，通過ETV聯(lián)合ADV治療12、24、48周時(shí)，HBVDNA＜500 IU/ml的患者比例分別為55.00%、75.00%、80.00%，均優(yōu)于B組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），且HBVDNA下降速度更快。ALT復(fù)常率，治療組亦優(yōu)于對照組，有顯著性差異。這可能與ETV抑制乙肝病毒作用較強(qiáng)、耐藥屏障高、耐藥位點(diǎn)多有關(guān)。這與楊峻山、鮑軍、陸建國等報(bào)道相近[5-8]。兩組血清HBeAg轉(zhuǎn)陰率和轉(zhuǎn)換率相似，且均無HBsAg轉(zhuǎn)陰。這與朱建榮、劉秀榮等報(bào)道相近[9-10]。觀察2年時(shí)間，兩組均無腎臟損傷表現(xiàn)和低血磷、低磷性骨病等不良反應(yīng)，亦可能與觀察時(shí)間尚短有關(guān)。因此，對于LAM耐藥時(shí)，ETV聯(lián)合ADV優(yōu)于LAM聯(lián)合ADV，是一種可選擇的優(yōu)化治療方案，可以達(dá)到盡快控制HBV復(fù)制，減少遠(yuǎn)期多重耐藥發(fā)生的治療目標(biāo)[11-12]。這兩組治療方案的遠(yuǎn)期耐藥率是否相同，從理論上講，ETV抗病毒作用更強(qiáng)，且有更高的耐藥屏障，ETV聯(lián)合ADV治療組可能優(yōu)于LAM聯(lián)合ADV組，需要較長療程觀察。