缺血性左心室收縮功能障礙-心血管病醫(yī)生的挑戰(zhàn)

韓智紅 吳學(xué)思

2016年中國心血管病報告提示，中國人群慢性心力衰竭患病率為0.9%，主要病因與發(fā)達國家一樣，同為缺血性病因(占49.4%)。與冠心病(coronary artery disease，CAD)相關(guān)的左心室收縮功能不全患者預(yù)后更差，關(guān)于缺血性左心室收縮功能障礙(HF-REF CAD)的治療對于心血管病醫(yī)生是具有挑戰(zhàn)性的，盡管關(guān)于此種情況的研究已經(jīng)超過30年，但從定義到治療都缺乏有力的研究證據(jù)。

1.缺血性心肌病的定義

缺血性心肌病尚缺乏準確的定義，診斷的必要條件是冠狀動脈阻塞和左心室收縮功能障礙。但對于左心室射血分數(shù)(LVEF)的界定值，不同研究是不同的，范圍從<35%到<50%不等。缺血性心肌病是一個很寬的疾病譜，包括與心肌梗死相關(guān)的心肌纖維化、冬眠心肌和反復(fù)發(fā)作的缺血等情況。冬眠心肌的概念常容易與存活心肌混淆，“存活心肌”是具有前瞻性，即冠狀動脈血運重建后有潛在的恢復(fù)的可能性；而“冬眠心肌”僅可用于回顧性，代表心肌血運重建后心肌收縮儲備的恢復(fù)[1]。由梗死(壞死/纖維化)導(dǎo)致的左心室功能喪失與潛在可逆性慢性缺血(冬眠心肌)導(dǎo)致的相關(guān)臨床預(yù)后是存在差異的，研究表明血運重建可改善CAD患者的左心室收縮功能，但臨床預(yù)后的改善程度與心肌存活性直接相關(guān)，有存活心肌的患者血運重建后可以降低死亡率，而無存活心肌者，血運重建和藥物治療效果相當(dāng)[2]。

2.存活心肌的診斷方法

診斷存活心肌的方法包括：①單光子發(fā)射計算機斷層成像術(shù)(SPECT)：這種方法的機理是存活的心肌細胞由于細胞與線粒體是完整的，所以可攝取放射性同位素锝-99或鉈-210。兩種方法對預(yù)測血管重建術(shù)后收縮功能恢復(fù)均有良好的敏感性，但特異性低于其他評價方法[4]。該方法的缺點是空間分辨率低和暴露于輻射，使這種方法的使用受到限制；②正電子發(fā)射型計算機斷層顯像(PET)：PET評估存活心肌的臨床應(yīng)用越來越普遍，包括示蹤劑評價血流量和18F-脫氧葡萄糖(18F-FDG)檢測細胞代謝，兩者結(jié)合能更好地做出評估。該方法可以提供四個結(jié)果模式，其中三種與缺血性心肌病相關(guān)，即低血流和正常代謝水平(兩者不匹配預(yù)示冬眠心肌)，低血流和低代謝水平(兩者匹配預(yù)示纖維化/壞死)，血流和代謝水平正常(正常組織)。PET對于存活心肌評估的敏感性良好，約92%，特異性居中為63%。PET有較好的空間分辨率和較少的輻射暴露，缺點是價格昂貴、不適用于糖尿病患者，尤其是1型糖尿病患者；③超聲心動圖：超聲心動圖在心肌存活率的評估中主要基于三個參數(shù)：室壁厚度、心肌細胞的對比增強和正性肌力刺激下的收縮儲備。心室壁厚度變薄(舒張末期壁厚<6mm)，提示心肌纖維化/壞死，陰性預(yù)測值高。近年來，對比超聲心動圖(MCE)的應(yīng)用增加，對比增強可以評估心肌灌注和細胞完整性。正性肌力刺激評價收縮儲備的原理是刺激后使靜息時減低的室壁運動收縮力恢復(fù)，常用藥物是多巴酚丁胺。低劑量多巴酚丁胺[5～10/(μg/kg)]可改善血流儲備，此時繼續(xù)給予高劑量[20/(μg/kg)]，則會使收縮力惡化，即所謂的“雙相反應(yīng)”，高度提示存活心肌[3]。該方法有良好的敏感性和特異性，缺點是聲窗較差和依賴于檢查者的技術(shù)；④心臟磁共振成像(cMRI): 與其他方法相比，cMRI具有良好的空間分辨率，無輻射暴露和無聲窗影響等優(yōu)點，在缺血性心肌病的應(yīng)用越來越受到重視[5]。cMRI在心肌存活率的評估中主要基于三個參數(shù)：舒張末期室壁厚度(EDWT)、小劑量多巴酚丁胺正性肌力刺激及釓增強延遲成像(LGE)。EDWT是測量靜息時心肌壁的最大厚度，厚度<5.5mm提示無存活心肌。低劑量多巴酚丁胺[≤10/(μg/kg)]負荷磁共振在臨床中廣泛應(yīng)用，正性肌力刺激有助于改善存活心肌的心肌收縮力，與血運重建術(shù)后收縮能力恢復(fù)直接相關(guān)[7]。cMRI評估存活心肌的金標準技術(shù)是LGE，機理是在細胞外間隙(即纖維化/壞死區(qū))有更多的釓分布，導(dǎo)致其清洗過程的延遲。透壁性瘢痕的面積與收縮力恢復(fù)存在很強的相關(guān)性，梗死區(qū)域<50%的患者血管重建術(shù)后功能改善的可能性較大，而梗死區(qū)域>50%的預(yù)后較差[8]。上述三種技術(shù)方法相比，多巴酚丁胺負荷的應(yīng)用具有較好的特異性和陽性預(yù)測值,LGE有較好的敏感性和陰性預(yù)測值[9]。因此對于評估血管重建術(shù)的患者最好選擇是兩種技術(shù)結(jié)合,有學(xué)者提出先行LGE檢查，然后再對梗死區(qū)域在50%～75%的患者行多巴酚丁胺負荷試驗，如收縮功能能夠改善，提示存在存活心肌。對于梗死區(qū)域<50%或者>75%者，分別提示收縮功能恢復(fù)的可能性大或者小，可不再行多巴酚丁胺負荷試驗[10]。盡管臨床上已廣泛應(yīng)用cMRI，但尚缺乏用于缺血性心肌病管理的硬終點隨機對照研究。

3.缺血性心肌病的治療

由于缺血性左室收縮功能障礙的患者病死率顯著高于非缺血性病因，所以這部分患者的治療尤為重要。治療包括藥物治療和手術(shù)治療，目標是緩解癥狀和改善預(yù)后。藥物治療是基石，可顯著改善患者的存活率和生活質(zhì)量。手術(shù)治療主要是冠狀動脈旁路移植術(shù)(coronary artery bypass graft,CABG)，及可能同時進行的心室重建術(shù)(surgical ventricular reconstruction,SVR)或二尖瓣修復(fù)術(shù)。其他還包括對于特定患者的置入式心臟復(fù)律除顫器(implantable cardioverter defibrillator，ICD)和心臟再同步化治療(cardiac resynchronization therapy,CRT)，終末期患者可行心臟移植和心室輔助裝置。經(jīng)皮冠狀動脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)的相關(guān)研究較少[11-12]。

(1)藥物治療 藥物治療是HF-REF CAD患者治療的重點，因為它是唯一針對疾病本身的治療，而不僅僅是針對病變，作用于病理生理通路從而改善患者臨床預(yù)后。主要的藥物種類包括阿司匹林、他汀類藥物、醛固酮抑制劑、β受體阻滯劑、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitor,ACEI)或血管緊張素受體阻滯劑(angiotensinII ecepto antagonists,ARB)。這些藥物的效用和對臨床預(yù)后的價值不同。β受體阻滯劑可緩解心絞痛，同時可改善左心室功能減低的預(yù)后。β-受體阻滯劑改善治療慢性心力衰竭患者長期預(yù)后的主要研究有CIBIS-II研究和MERIT- HF研究，在這兩個研究中，分別有65%和50%的患者是缺血性病因。ACEI同樣推薦用于 HF-REF CAD，SOLVD研究中70%的患者是缺血性病因。ARB也可以顯著降低心血管死亡和心力衰竭住院。醛固酮受體阻斷劑螺內(nèi)酯，在標準治療基礎(chǔ)上，還可以進一步降低嚴重心力衰竭患者發(fā)病率和病死率，依普利酮降低急性心肌梗死并發(fā)左心室功能障礙和心力衰竭患者的發(fā)病率和病死率。

(2)外科血運重建 選擇出血運重建術(shù)能夠獲益的患者是HF-REF CAD患者手術(shù)治療的關(guān)鍵。比較手術(shù)治療和內(nèi)科治療存活率的觀察性研究提示CABG改善HF-REF CAD患者的生存，病死率降低從10%～>50%不等。然而這些研究大多是在患者接受最佳的藥物治療(OMT)之前的時代進行的，不能準確評價藥物治療的價值。比如第一個隨機臨床試驗--CASS研究，是在1970年代進行的，結(jié)果顯示LVEF<50%的患者最初選擇外科手術(shù)可以有更好的生存率(79%vs. 61%，P=0.01)，但入選患者超50%沒有使用β-受體阻滯劑，且LVEF<35%和/或NYHA III-IV級的患者是被排除的。

STICH研究[13]是唯一的探討CABG用于LVEF<35%并已接受OMT患者的前瞻性隨機對照研究， 1 212例患者被隨機分配到僅藥物治療(602例)或CABG加藥物治療(610例)。5年隨訪顯示，兩組任何原因死亡的主要終點沒有差異。與單純藥物治療相比， CABG加藥物組心血管死亡或心血管住院發(fā)生率低。在事后分析中，三個預(yù)后相關(guān)因素是3支血管病變、LVEF值低于中位數(shù)(27%)和收縮末期容積指數(shù)(ESVI)高于中位數(shù)(79mL/m2),危險因素多者， CABG比單純OMT組的 2年凈獲益更大(HR=0.53,95%CI:0.37～0.75，P<0001)。近期，STICH研究公布了10年隨訪研究數(shù)據(jù)，CABG比單純OMT治療的任何原因死亡、心血管死亡或心血管住院均顯著降低[14]。這些結(jié)果雖尚未被寫入指南，但已開始影響缺血性心肌病的治療策略。

(3)經(jīng)皮冠狀動脈介入治療 PCI治療HF-REF CAD 的證據(jù)很少。兩項納入此類患者的PCI研究中，BARI研究有22%的患者LVEF<50%[15]，AWESOME研究有21%的患者LVEF<35%[16], 亞組分析顯示，PCI與CABG兩者臨床預(yù)后沒有差別。然而，這些分析涉及病例數(shù)不到500例，PCI包括球囊血管成形術(shù)和裸金屬支架。Bangalore等[17]最近發(fā)表的紐約注冊研究，包括了4 616例LVEF ≤35%的多支血管行CABG或依維莫司洗脫支架的患者，兩者長期生存率相當(dāng)，但PCI組心肌梗死的風(fēng)險增加、腦卒中風(fēng)險降低和再次血運重建的風(fēng)險增高。

總之，HF-REF CAD患者預(yù)后差，沒有存活心肌者預(yù)后更差。診斷手段可以幫助甄別血運重建術(shù)可能獲益的特定人群，預(yù)測血運重建術(shù)后預(yù)后的最佳預(yù)測指標尚存爭論。HF-REF CAD無疑是冠心病治療的熱點，值得慶幸的是，本期中來自北京安貞醫(yī)院醫(yī)生的文章開始探討這方面的問題，共觀察了1 247例LVEF≤40%的CAD患者，平均隨訪時間達41.8個月。本組患者中，行PCI者占41%，但本研究沒有比較各種治療方法預(yù)后方面的差異，而是探討了血液化驗指標-紅細胞分布寬度變異系數(shù)，為識別此類患者長期預(yù)后提供了一個簡單且易于推行的方法。