血栓閉塞性脈管炎的免疫相關(guān)性研究進展

呂開平 郭發(fā)才

1 四川省達州市中心醫(yī)院血管外科，四川 達州 635000 2 蘭州大學第二醫(yī)院血管外科，蘭州 730030

血栓閉塞性脈管炎（thromboangiitis obliterans，TAO）是一種非動脈粥樣硬化性、節(jié)段閉塞性、血管炎性病變，好發(fā)于吸煙的青壯年男性，主要累及四肢中小血管，特別是下肢動脈，可伴游走性淺靜脈炎[1-2]。1876年德國病理學家Carl Friedlander首次將TAO作為一種新的疾病進行報道。1879年奧地利醫(yī)生Felix von Winiwarter病檢發(fā)現(xiàn)TAO患者血管壁存在炎性改變。病理學家Leo Buerger在1908年發(fā)表的論文里首次對TAO進行了詳細的描述，后來進一步指出吸煙與TAO密切相關(guān)[3-4]。一百多年來，關(guān)于TAO的研究從未間斷?，F(xiàn)有的研究發(fā)現(xiàn)TAO與吸煙、感染、遺傳、性激素、炎癥免疫、環(huán)境等多種因素具有相關(guān)性，但是病因及發(fā)病機制仍不清楚[5-6]。隨著疾病研究的不斷深入，炎癥免疫被證實與TAO的發(fā)病密切相關(guān)，并在疾病的發(fā)生、發(fā)展過程中起著重要作用[7]。筆者將從局部和全身炎性反應回顧炎癥免疫與TAO的相關(guān)研究進展。

1 局部炎性反應

TAO主要累及四肢中小動、靜脈，受累血管表現(xiàn)為管壁炎性細胞浸潤伴管腔血栓形成，其中內(nèi)皮細胞損傷在TAO的發(fā)病中起著重要作用[8]。筆者早期的研究發(fā)現(xiàn)TAO患者病變血管管壁細胞表達髓樣分化因子88（MyD88）上調(diào)，且主要分布于內(nèi)皮層、平滑肌細胞層[9]。MyD88是Toll樣受體（TLRs）重要的銜接蛋白，TLRs-MyD88信號通路激活下游轉(zhuǎn)錄因子，白介素（調(diào)控IL）、腫瘤壞死因子-α（TNF-α）等炎性因子的產(chǎn)生和釋放[10-11]。BTamai H等[12]研究發(fā)現(xiàn)在TAO患者病變血管內(nèi)皮細胞及炎癥細胞中Notch1、Jagged-1、Hes-1呈高表達，Notch信號通路可能與疾病的發(fā)生相關(guān)。Notch信號通路可促進血管內(nèi)皮細胞功能失調(diào)，誘導內(nèi)皮細胞的衰老、凋亡，同時還參與調(diào)控固有免疫和適應性免疫反應[13-14]。Notch1的高表達可刺激巨噬細胞釋放炎性反應介質(zhì)，誘導炎癥反應的發(fā)生，同時可下調(diào)抑制炎癥反應的細胞因子，促進炎癥反應的進展[15-16]。另有文獻報道在TAO患者中免疫球蛋白G、A、M及補體因子3 d、4 c沿病變血管內(nèi)膜沉積，可進一步誘發(fā)、加重管壁局部炎性反應，而內(nèi)皮細胞及部分炎癥細胞表達的血管細胞黏附分子-1（VCAM-1）、細胞間黏附分子-1（ICAM-1）、E選擇素升高可誘導炎癥反應的持續(xù)發(fā)生[17-18]。

國內(nèi)外學者研究發(fā)現(xiàn)在TAO患者病變血管存在CD3/4/8（+）T細胞、CD20（+）B細胞、CD68(+)巨噬細胞、S-100(+)樹突狀細胞等多種炎癥細胞浸潤及內(nèi)皮細胞活化增殖現(xiàn)象。炎癥細胞主要浸潤內(nèi)膜、血栓，因此TAO腔內(nèi)血栓具有富含單核細胞浸潤的特點，而內(nèi)皮細胞損傷、內(nèi)膜增厚所致內(nèi)皮功能障礙、管腔狹窄有利于血栓形成[18-21]。

雖然研究發(fā)現(xiàn)TAO病變血管存在炎性反應，且內(nèi)皮細胞損傷、炎癥細胞、炎性因子相互誘導刺激血管壁重塑，導致管腔狹窄、閉塞。但何為始動因素、具體作用機制、涉及的信號通路等諸多謎題仍需繼續(xù)探索。

2 全身炎性反應

TAO不僅表現(xiàn)出病變血管局部的炎性反應，也存在全身性炎性反應。Slavov ES等[22]檢測發(fā)現(xiàn)TAO患者血液中IL-6、IL-12水平明顯升高，IL-10水平降低，同時在75%的患者血液中檢測出CIC（循環(huán)免疫復合物）。近年陸續(xù)有文獻報道在TAO患者血液中IL-1β、IL-4、IL-6、IL-17、IL-23、TNF-α水平較正常人明顯升高[23]。Klein-Weigel PF等[24]研究發(fā)現(xiàn)在TAO患者血清中G蛋白耦聯(lián)受體自身抗體的檢出率高達81%。抗中性粒細胞胞漿抗體（ANCA）、抗心磷脂抗體（ACA）在TAO患者血液中陽性率明顯高于正常人，且ANCA、ACA水平與疾病嚴重程度及預后相關(guān)[25-26]。Song F等[27]發(fā)現(xiàn)在TAO病變血管內(nèi)皮細胞高表達的ICAM-1、VCAM-1，在血漿中的水平同樣高于正常人群。Mohareri M等[28]報道在TAO患者急性期血液中TLR4水平明顯高于靜止期，而TLR4可經(jīng)TLR-MyD88、TLR-TRIF（β干擾素TIR結(jié)構(gòu)域銜接蛋白）信號通路激活下游信號因子，通過級聯(lián)放大效應，促進炎性因子的生成[10]。Aliee A等[29]在研究中發(fā)現(xiàn)TAO患者血液中一氧化氮（NO）水平明顯低于正常人，而NO代謝產(chǎn)物血紅素加氧酶1（HMOX1）水平明顯高于正常人。大量的研究結(jié)果表明在TAO患者血液中存在多種炎性因子，且某些炎性因子水平的高低與患者病情嚴重程度及預后相關(guān)，但目前尚無法確定血液中炎性因子水平的變化是否為病變血管局部炎性反應的繼發(fā)性改變。

TAO雖然主要累及四肢中小血管，但也可表現(xiàn)出全身其他器官病變。Edo N等[30]報道了一例全身性的TAO，病理檢查發(fā)現(xiàn)該患者全身多處血管均存在明顯的炎性細胞浸潤現(xiàn)象，除了四肢中小血管，還累及胸、腹主動脈等大血管。代遠斌等在對TAO患者腰交感神經(jīng)節(jié)的組織學研究中發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)錄因子激活蛋白-1（AP-1）、轉(zhuǎn)錄因子激活蛋白-2（AP-2）、TRIF異常高表達。而AP-1、AP-2、TRIF均為炎癥反應信號通路蛋白，參與調(diào)控炎性因子的轉(zhuǎn)錄表達[31-33]。同時國內(nèi)外有多宗文獻報道TAO累及腎臟、腦血管、腸系膜等，引起相應部位缺血性改變的病例[34-36]。此外還有文獻報道TAO合并眼部病變、結(jié)腸炎、布加綜合征等疾病，但這些病變是TAO累及相應部位所致還是合并存在，尚無法確定[37-39]。

綜上，TAO發(fā)病年齡輕、易復發(fā)、致殘率高，給患者家庭及社會帶來了沉重的負擔。常用的治療藥物有抗血小板藥物和擴血管藥物。經(jīng)皮血管腔內(nèi)成形術(shù)、動脈旁路移植術(shù)、腰交感神經(jīng)節(jié)切除術(shù)、血管腔內(nèi)射頻消融術(shù)、干細胞移植技術(shù)、骨搬運技術(shù)、血清免疫吸附療法等治療手段均對TAO有一定療效，但總體治療效果欠佳。目前尚無理想的治療方案降低遠期的發(fā)病，戒煙仍是治療的關(guān)鍵措施[40-42]。因此希望通過對疾病病因及發(fā)病機制的研究為治療提供新的思路或方案。

百余年來，雖然國內(nèi)外大量研究致力于揭示TAO的病因及發(fā)病機制，但至今未有公認的理論描述。Leo Buerger發(fā)現(xiàn)吸煙與TAO緊密相關(guān)，其后的觀察研究幾乎均發(fā)現(xiàn)這一密切關(guān)聯(lián)，因此吸煙被認為是TAO的獨立高位因素，在疾病的發(fā)病過程中可能起著關(guān)鍵性的作用[43]。近年來的研究發(fā)現(xiàn)炎癥免疫與TAO密切相關(guān)，炎癥免疫可能在疾病的發(fā)生、發(fā)展過程中發(fā)揮著重要作用。因此有學者認為TAO可能是一種自身免疫異常性疾病[21]。雖然炎癥免疫與TAO的發(fā)生密切相關(guān)，但炎癥免疫的始動因素、涉及的病理生理機制仍不清楚，仍需進一步深入、全面的研究。同時煙草和炎癥免疫作為TAO發(fā)病過程中的兩個重要、甚至關(guān)鍵的因素，它們之間的相互關(guān)聯(lián)、作用機制也需進一步的探索研究。