劉向哲治療抗NMDA受體腦炎的臨床經(jīng)驗(yàn)

劉偉麗 劉向哲

（河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院腦病一區(qū)，河南 鄭州 450000）

抗N-甲基-D天冬氨酸受體腦炎即抗NMDA受體腦炎，是自身免疫性腦炎的一種，是一種有著可逆性病程的自身免疫性腦炎，其病程分為5期，包括前驅(qū)期、精神癥狀期、無反應(yīng)期、運(yùn)動功能亢進(jìn)期及逐漸恢復(fù)期。典型的癥狀是意識障礙、中樞性通氣不足、不自主運(yùn)動及自主神經(jīng)紊亂。本病預(yù)后一般較好，與早期診斷、早期治療密切相關(guān)。大部分患者可以完全康復(fù)或僅遺留輕微殘障，其余病情仍重或死亡。早期臨床表現(xiàn)多樣，難以明確診斷，易誤診、漏診。所以對本病的早期診斷、及時(shí)治療能夠延緩疾病的進(jìn)程，改善患者生活質(zhì)量。

1 病因病機(jī)

抗NMDA受體腦炎多屬于中醫(yī)“癇證”范疇?！端貑枴て娌≌摗分赋觯骸叭松胁“d疾者……病名為胎病……另子發(fā)為癲疾也”；陳無擇《三因極一病證方論》指出：“癲癇者，皆由驚動，使臟氣不平，郁而生涎，閉塞諸經(jīng)，厥而乃成?；蛟谀柑ブ惺荏@，或少小感風(fēng)寒暑濕，或飲食不節(jié)，逆于臟氣”?？梢娖洳∫驓w納起來不外乎外先天不足和后天失養(yǎng)兩個(gè)方面，癇病之始于幼年者多見，與先天因素有密切關(guān)系，再加上七情失調(diào)、腦部外傷、飲食不節(jié)等，造成臟腑失調(diào)，痰濁阻滯，氣機(jī)逆亂。其發(fā)病以心腦神機(jī)失用為本，風(fēng)、火、痰、瘀為標(biāo)。劉教授認(rèn)為其多由痰濁、瘀血阻于腦竅所致。顱腦外傷、產(chǎn)傷、顱內(nèi)感染性疾病后，瘀血阻竅，腦絡(luò)閉塞，腦神失養(yǎng)而風(fēng)動，使神志逆亂，則發(fā)為意識障礙；血液瘀滯脈絡(luò)，或痰瘀互結(jié)，影響氣血正常的運(yùn)行，阻于脈道，可見肢體僵硬，肢體震顫等。故治療上應(yīng)以活血化瘀、通絡(luò)開竅為主，使瘀血得消，腦竅通暢而改善癥狀。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為，抗NMDA受體腦炎是一種免疫介導(dǎo)的疾病。目前病因病機(jī)尚不完全明確，其發(fā)病原因推測NMDA受體的異位表達(dá)破壞了機(jī)體的免疫耐受，使神經(jīng)突觸功能喪失，引起抗NMDA受體腦炎。Iizuka等[1]認(rèn)為其病程分為5期，包括前驅(qū)期、精神癥狀期、無反應(yīng)期、運(yùn)動功能亢進(jìn)期及逐漸恢復(fù)期，包括①前驅(qū)期：癥狀多不典型，多呈類似感冒癥狀，有發(fā)熱、頭痛等非特異性表現(xiàn)，持續(xù)5～14 d。②精神癥狀期：多表現(xiàn)為焦慮、恐懼、偏執(zhí)、淡漠、抑郁、幻覺及妄想，短期記憶力減退及順行性遺忘常見。此期患者會出現(xiàn)抽搐。③無反應(yīng)期：發(fā)病10～20 d患者向無反應(yīng)期過渡，患者處于緘默和無動的狀態(tài)，會有凝視、無意義的微笑或四肢的刻板樣動作。此期患者會出現(xiàn)本病特征性的中樞性通氣不足。④運(yùn)動功能亢進(jìn)期：最具典型的是口面部的不自主運(yùn)動。大部分患者出現(xiàn)肌強(qiáng)直和肌張力增高，四肢手足徐動樣動作，腹部和骨盆的舞蹈樣復(fù)雜運(yùn)動均多見。此期患者常伴有心律失常、血壓不穩(wěn)，呼吸急促、瞳孔散大等自主神經(jīng)功能紊亂的癥狀。此期患者時(shí)間最長且最關(guān)鍵，病情最重，可能導(dǎo)致患者死亡。⑤恢復(fù)期：患者恢復(fù)的過程與癥狀發(fā)生的順序正好相反，從自主神經(jīng)功能-呼吸功能-肌張力-高級神經(jīng)功能逐漸恢復(fù)。任何年齡都可發(fā)病，男女均可患此病，并且在年輕的成人和兒童患病率最高。

2 方藥分析

通竅活血湯出自王清任的《醫(yī)林改錯(cuò)》，本方在補(bǔ)陽還五湯的基礎(chǔ)上加減，用來治療瘀血阻滯頭面，頭痛昏暈。全方組成：赤芍3 g，川芎3 g，桃仁9 g(研泥)，紅棗7個(gè) (去核)，紅花9 g，老蔥3根 (切碎)，鮮姜9 g(切碎)，麝香0.15 g(絹包)。用法：黃酒250 mL，將前七味煎至150 mL，去滓，將麝香入酒內(nèi)，再煎2沸，臨臥服。本方中麝香為君，芳香走竄，通行十二經(jīng)，開通諸竅，和血通絡(luò)；桃仁、紅花、赤芍、川芎為臣，活血消瘀，推陳致新；姜、棗為佐，調(diào)和營衛(wèi)，通利血脈；老蔥為使，通陽入絡(luò)。諸藥合用，共奏活血通竅之功。該方在臨床各科病癥中均有應(yīng)用，與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療相聯(lián)合，療效明顯優(yōu)于單純西藥治療。

2.1 方藥組成及方解 劉教授認(rèn)為本病多由痰濁、瘀血阻于腦竅所致。所以治療應(yīng)以活血化瘀，通絡(luò)開竅為主。臨床上常以通竅活血湯加減治療抗NMDA受體腦炎。用藥如下：麝香0.15 g（沖服），赤芍12 g，川芎15 g，丹參15 g，桃仁12 g，紅花12 g，白芷15 g，遠(yuǎn)志12 g，九節(jié)菖蒲12 g，僵蠶12 g，全蝎6 g，蜈蚣2條，天麻12 g，鉤藤15 g（后下），大黃9 g，炙甘草3 g。

其中麝香味辛性溫，功專開竅通閉，解毒活血（現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為其中含麝香酮等成分，能興奮中樞神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸中樞及心血管系統(tǒng)，具有一定抗菌和促進(jìn)腺體分泌及興奮子宮等作用），因而用為主要藥；當(dāng)歸、赤芍、桃仁、紅花活血補(bǔ)血，川芎、丹參行氣活血，氣能帥血，血能化氣，共奏行氣活血化瘀之功效；白芷有“植物麝香”美稱，芳香透腦開竅；天麻、鉤藤共奏平肝熄風(fēng)、清熱醒腦、行氣通絡(luò)的功效；九節(jié)菖蒲、遠(yuǎn)志化痰醒腦開竅；地龍、蜈蚣、僵蠶通經(jīng)活絡(luò)，通暢血脈，僵蠶也有息風(fēng)化痰之功效；大黃泄熱通腑；甘草調(diào)和諸藥為使藥。

2.2 現(xiàn)代藥理研究 癲癇是一種由多種病因引起的慢性腦部疾病，以腦神經(jīng)元過度放電導(dǎo)致反復(fù)性、發(fā)作性和短暫性的中樞神經(jīng)系統(tǒng)功能失常為特征?，F(xiàn)代研究報(bào)道本方：（1）可有效改善血液循環(huán)，營養(yǎng)腦部，修復(fù)損傷的大腦細(xì)胞，逆轉(zhuǎn)變性的大腦細(xì)胞功能，抑制大腦異常電波的擴(kuò)散，使機(jī)體生物物質(zhì)代謝得到平衡和下丘腦功能得到調(diào)節(jié)[2]；（2）通竅活血湯聯(lián)合常規(guī)西藥治療可以更好地改善患者血液流變學(xué)指標(biāo)，促進(jìn)患者神經(jīng)功能恢復(fù)，提升患者生活質(zhì)量[3]；（3）現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為麝香一藥中含麝香酮等成分，能興奮中樞神經(jīng)系統(tǒng)、呼吸中樞及心血管系統(tǒng)，具有一定抗菌和促進(jìn)腺體分泌及興奮子宮等作用[4]。

3 典型醫(yī)案

患者，男，57歲，已婚，漢族。主因“發(fā)作性意識不清、四肢抽搐2月余，發(fā)熱伴小便失禁1周”為主訴于2016年10月31日入院?；颊哂?月27日突然出現(xiàn)陣發(fā)性四肢抽搐，發(fā)作時(shí)意識喪失，呼之不應(yīng)，四肢僵硬，雙目向上凝視，牙關(guān)緊閉，口吐白沫，大約持續(xù)1 min之后緩解，急至當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診；入住重癥監(jiān)護(hù)室，給予鎮(zhèn)靜藥物病情未見好轉(zhuǎn)，遂轉(zhuǎn)院就診，腰椎穿刺結(jié)果提示病毒性腦膜炎，給予更昔洛韋抗病毒及對癥處理，癥狀無好轉(zhuǎn)；入我院前再次出現(xiàn)四肢抽搐，意識喪失，呼之能睜眼，不能識人識物，遂來我院就診。

刻下癥：意識模糊，發(fā)作性四肢抽搐，刻板樣言語，不能識人識物，消瘦，納差，大便干。舌暗紅，苔白膩，脈弦。

查體：聽診雙肺呼吸音粗，雙肺叩診濁音，可聞及濕性啰音。神經(jīng)系統(tǒng)查體：神志不清，意識模糊，計(jì)算力、記憶力、理解力、定向力差，刻板性言語，余顱神經(jīng)（-），左側(cè)肢體肌力Ⅳ級，右側(cè)肢體肌力Ⅲ級，四肢肌張力亢進(jìn)，腱反射活躍，深淺感覺及共濟(jì)運(yùn)動檢查不配合，左側(cè)巴氏征（-），右側(cè)巴氏征（-），余 （-）。

腦電圖示彌漫性δ節(jié)律為主的異常腦電圖。頭顱MRI：（1）左側(cè)額顳葉、扣帶回、右側(cè)顳葉異常信號，炎癥可能；（2）右側(cè)顳枕頂葉軟化灶伴周圍角質(zhì)增生；腦脊液常規(guī)：無色，透明，潘氏實(shí)驗(yàn)陰性，墨汁染色無明顯異常，腦脊液病毒檢測：巨細(xì)胞病毒抗體陽性，單純皰疹病毒Ⅰ型抗體陽性，提示既往巨細(xì)胞病毒、單純皰疹病毒Ⅰ型感染；腦脊液生化：腦脊液蛋白輕度升高，提示腦炎，薄膜實(shí)驗(yàn)陰性，腦脊液自身免疫性腦炎檢測：抗谷氨酸受體（NMDA）抗體IgG（+），腦脊液培養(yǎng)：未見細(xì)菌、真菌。腦脊液結(jié)果提示抗NMDA受體腦炎，診斷明確。

西醫(yī)診斷：（1）抗NMDA受體腦炎；（2）癥狀性癲癇；（3）肺部感染。中醫(yī)診斷：癇證（瘀血阻竅證）。

住院治療后，導(dǎo)師予以通竅活血湯加減治療本病，用藥如下：麝香0.15 g（沖服），赤芍12 g，川芎15 g，丹參15 g，桃仁12 g，紅花12 g，白芷15 g，遠(yuǎn)志12 g，九節(jié)菖蒲12 g，僵蠶12 g，全蝎6 g，蜈蚣2條，天麻12 g，鉤藤15 g，大黃9 g，炙甘草3 g。同時(shí)予免疫一線治療：甲潑尼龍1000 mg/d、丙種球蛋白0.4g/（Kg·d） 連續(xù)5 d靜脈沖擊治療，并予抗感染及抗癲癇治療，10 d后神志轉(zhuǎn)清，癲癇發(fā)作減少，呃逆較頻，中藥中加入旋覆花12 g，代赭石30 g，繼續(xù)治療1月病情穩(wěn)定后出院。出院時(shí)復(fù)查頭部MRI示左側(cè)額顳葉、扣帶回、右側(cè)顳葉大片狀異常信號，范圍較前片縮小。1年后隨訪，該患者生活能夠完全自理，僅記憶力稍有下降。

4 總結(jié)

抗NMDA受體腦炎是一種較少見的疾病，隨著研究的深入，國外學(xué)者在該病的臨床特點(diǎn)、診斷方法、治療方案及流行病學(xué)等各方面做了大量的研究，但國內(nèi)對該病的研究仍很少，僅見少量的病例報(bào)道?？筃MDA受體腦炎的治療目前也無統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)，目前推薦的治療方案包括腫瘤切除、一線免疫治療和二線免疫治療。劉向哲教授認(rèn)為本病屬瘀血阻竅者，應(yīng)予通竅活血湯加減，同時(shí)對本病應(yīng)早期診斷及治療，正確辨證施治，對其良好的預(yù)后有重要作用。

[1]Iizuka T，Sakai F，Ide T，et al.Anti-NMDA receptor encephalitis in Japan:long termoutcome without tumor removal[J].Neurology，2008，70(7):504-511.

[2]樸鮮瓊.通竅活血湯治療神經(jīng)系統(tǒng)疾病臨床研究進(jìn)展[J].實(shí)用中醫(yī)內(nèi)科志，2008，22(2):77-79.

[3]劉海鳳.通竅活血湯聯(lián)合常規(guī)西藥對急性腦梗死患者血液流變學(xué)、生活能力及神經(jīng)功能影響[J].內(nèi)蒙古中醫(yī)藥，2016，35(13):75-76.

[4]趙立明.中藥藥理學(xué)[M].北京:人民衛(wèi)生出版社，2006:256-267.